皮肤淋巴瘤诊断和治疗进展课件

皮肤淋巴瘤（cutaneous lymphomas） 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 独特之处 T免疫表型为主：T细胞亚型占75%，B细胞亚型占25% 皮肤T细胞淋巴瘤的病程表现多为多阶段过程 皮肤内含的细胞因子和免疫细胞是唯一能影响皮肤淋巴 瘤细胞生物学行为的微环境 同一组织学类型的原发性皮肤和淋巴结性淋巴瘤，在癌 基因、表面抗原表达和临床预后上往往不同。 除少数亚型外，原发皮肤淋巴瘤大多进展缓慢，有自发 消退倾向，预后良好。 治疗策略与系统性淋巴瘤明显不同 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 WHO/EORTC 分类 Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785. CTCL, NK-cell 淋巴瘤 蕈样霉菌病(MF)及其变异型 嗜毛囊样MF Paget样网织细胞增生症（局限性疾病） 肉芽肿性皮肤松弛症 Szary 综合症 成人T细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤 原发皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 淋巴瘤样丘疹病 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 原发性皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤（暂定） 皮肤T细胞淋巴瘤（暂定） 原发性皮肤小中CD4+T细胞淋巴瘤（暂定） 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 WHO/EORTC 分类 Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785. 皮肤B细胞淋巴瘤 原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型 原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，其他类型 血管内大B细胞淋巴瘤 前驱淋巴母细胞白血病淋巴瘤 CD4+CD56+血液系统恶性疾病 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 表皮 真皮 表皮、真皮乳头层 、真皮下组织、附 件周围是典型T淋 巴细胞浸润区域 ， 相当于淋巴结的副 皮质区和滤泡间区 。 真皮中、下层及其 血管周围是B淋巴 细胞区域。 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 皮肤免疫系统 皮肤免疫系统的细胞成分 角质形成细胞：分泌许多细 胞因子；辅助朗格汉斯细胞 摄取和递呈抗原 淋巴细胞：主要为CD4+T淋 巴细胞，其次为CD8+T细胞 ；主要分布为真皮乳头内的 毛细血管后小静脉丛周围； 亲表皮特性 朗格汉斯细胞：递呈抗原， 分泌许多T淋巴细胞反应过 程中所需细胞因子，并能控 制T淋巴细胞迁移。 皮肤免疫系统的分子 细胞因子：主要由角质形 成细胞产生，其次为朗格 汉斯细胞、T淋巴细胞等 IL-1促进角质形成细胞、 成纤维细胞增殖 IL-6刺激表皮增殖 IL-8中性粒细胞趋化，促 进T淋巴细胞亲表皮 第五版 皮肤性病学 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 MF恶性T淋巴细胞表面标记 CD3 and T-cell receptor CD4 (TH 2 subtype) CD45RO (Memory T Cell) CLA (Cutaneous Lymphoid Antigen) LFA-1 CD26 (-)/(+) CD25 (+)/(-)CD7 (-)/(+) CCR4 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 蕈样霉菌病的分子病理机制 Girardi M et al. N Eng J Med. 2004;350:1978-1988. 亲表皮现象 血管 从血管中迁移出 表皮 Pautriers 微脓肿 真皮 CLA CCL17 内皮细胞 CCR4 E-selectin T 细胞 T 细胞 朗格汉斯细胞 TCR E7 CCR4 MHC-II CCL22 CD4 E-cadherin 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 历史回顾 Patient Lucas (Monographie des Dermatoses, Alibert, 1832). 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 原发皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL) 蕈样霉菌病(MF) 最常见的皮肤CTCL 斑片、斑块和/或肿瘤 典型病理组织学特点 恶性淋巴细胞表皮浸润 脑回核恶性淋巴细胞 来源自成熟T辅助细胞，因此表达CD4是其标志。 亲表皮 (Pautriers 微脓肿) 早期皮损可见反应性良性T淋巴细胞 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 CTCL 分期: T1, T2 大约有50%-70%的MF/SS表现为局限性皮肤斑片或斑块 T1T2 Kim, Y. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 CTCL 分期: T3 肿瘤期 从斑片或斑块缓慢进展所致 肿瘤期患者预后较差 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 CTCL 分期: T4 (续) 预后不良因素 PAS染色阳性 免疫表型：CD4 阳性，CD7阴性 循环中大量 Szary 细胞 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 IV 期/Szary综合症 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 CTCL 分期: T4 MF/Szary 综合症：广泛红皮病 累及外周血 顽固瘙痒 Sausville EA, et al. Ann Intern Med. 1988;109:372-382. Schester GP, et al. Blood. 1987;69:1-9. 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 MF的病理组织学表现 真皮内小淋巴细胞浸润，在表皮内可见Pautriers微脓肿 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 MF 组织病理 免疫表型 典型免疫表型: CD4+, CD8-, CD26-, CD45RO+ 经常丢失全T细胞表面标志CD5和/或CD7 早期病变 反应性CD8+T淋巴细胞浸润 皮肤树突细胞 T细胞受体克隆重排有助诊断 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 肿瘤期 Pautrier微脓肿 CD3- CD7- 肿瘤期丧失亲表皮性；泛T细胞标志缺失 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 MF: 推荐检查 常规检查包括: 详细的病史和仔细的体格检查，尤其应注意皮肤、淋巴结、 肝和脾情况 全血细胞计数、手工白细胞分类 外周血涂片计数Szary 细胞数量 生化检查 乳酸脱氢酶(LDH) 如有肿大淋巴结，应进行活检 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 MF:其他检查 外周血流式细胞术检测CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、 CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR检测TCR重排。 可溶性白细胞介素2受体 影像学检查 (CT scans) AB的患者前后及侧位胸部X线检查，可行全身淋 巴结超声检查。 A的患者应进行胸腹盆腔的CT检查，有条件可做 正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 鉴别诊断 CD30+ 皮肤T细胞淋巴瘤 CD30- 皮肤T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，非特指型 淋巴瘤样丘疹病 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 临床特征 基本条件： 持久性和（或）进行性加重的斑片或薄斑块 附加条件： 1)非日光暴露区 2)大小及形状可变异 3)皮肤颜色异常 满足基本条件后 ，具备一个附加 特征得1分，两个 及三个附加特征 得2分 组织病理学 基本条件： 表浅的淋巴样浸润。 附加条件： 1)不伴海绵水肿的淋巴样细胞嗜表皮性， 2)淋巴样细胞的非典型性。 满足基本条件后 ，具备一个附加 特征得1分，两个 附加特征得2分 分子生物学 克隆性TCR基因重排 重排阳性得1分 免疫病理 1)浸润T 细胞中CD2,CD3和（或）CD5阳性率低于50% 2)浸润T 细胞中CD7阳性率低于10% 3)相对于真皮而言，表皮内T细胞的CD2,CD3，CD5，CD7缺失 只要符合任何一 项或同时符合几 项，就得1分 早期MF的诊断积分系统 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 Szary 综合症 弥漫性的红斑，广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的 Szary肿瘤细胞称为SS的三联征。 其他表现：严重瘙痒、睑外翻、脱发、手-脚掌皮肤过度角化 。 ISCL建议SS的诊断至少应该符合下列一条：Szary细胞计 数绝对值1109L；流式细胞术检测CD3或CD4淋巴 细胞比例增高，并且CD4CD810；T细胞表面标志 （CD2、CD3、CD4、CD5）表达异常，CD7表达缺失或 者CD4CD7淋巴细胞比例40%有助于诊断；Southern 杂交或PCR发现T细胞克隆增殖；存在染色体异常的T细胞 克隆。. 预后比较差:中位生存期 80%): 通常需要降脂药物干预治疗 如果甘油三酯水平超过350mg/dL应该及时予阿伐他汀或非诺 贝特等降脂药治疗 避免使用吉非洛齐，因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度，反而加重高脂 血症 应用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食 对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量 白细胞降低（11%左右） 中枢性甲状腺功能减退（30%-70%） Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330. Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419. 口服贝沙罗汀治疗CTCL 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 体外光分离疗法 全 血 红细胞白细胞WBC 8-甲氧补骨脂素 紫外光 A 光激活 回输给患者 回输给患者 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 治疗方案: 每次3小时，连续2天；每四周一次 病程短（2年）、外周血异形淋巴细胞数不多，且CD8+ T淋巴细胞和NK细胞计数正常的Szary综合征患者最适宜 接受ECP治疗。 可能的机制： 诱导淋巴细胞凋亡 导了单核细胞到树突状细胞的分化 DC细胞吞噬凋亡的淋巴细胞，并向细胞毒T细胞递呈肿瘤抗 原 Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:337-346. 体外光分离疗法 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 分期病例数OR, %CR, % IB256428 IIA255624 IIB195326 III283618 IVA865120 IVB11279 Skin stage T175743 Skin stage T2686228 Skin stage T3443216 Skin stage T42245815 Szary syndrome1054310 Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:337-346. 体外光分离疗法 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 化疗化疗 很高的反应率，但是并不能延长生存期，反应期6个月 只能用于姑息治疗、减轻症状 肿瘤破坏了皮肤的完整性，在化疗后骨髓抑制可能会发生威 胁生命的严重感染 口服制剂或一些新药: Deoxycoformycin（喷司他丁） Gemcitabine（吉西他滨）: II 期临床试验 (N = 32)，未经治疗CTCL ， 7 (22%) CR, 17 (53%) PR 聚乙二醇脂质体多柔比星: 34例 CTCL患者,15 CR (DFS 13.3 个月), 15 PR Kuzel TM. Dermatol Ther. 2003;16:355-361. Pichardo DA, et al. Leuk Lymphoma. 2004;45:1755-1765. Marchi E, et al. Cancer. 2005;104:2437-2441. Wollina U, et al. Cancer. 2003;98:993-1001. 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中国医学科学院血液病医院淋巴瘤 骨髓瘤中心骨髓瘤中心 自体移植可取得较高完全缓解率，但是几乎所有患者均在1年 内复发。异基因造血干细胞移植对于年轻的进展或难治患者可 能能够延长生存期，资料相当有限。 病例数/年龄龄 预处预处 理GVHD 预预防Outcome Soligo 2003 N = 3 (51-60)Fludarabine, TBICSA, MMF3 CR: 18 and 24 mo, 1 dead d+73 Molina 2003, 2005 N = 8 (21-59)Fludar/Melph n = 4 Cyclophos/TBI n = 3 Cyclophos/B