达英35与雄激素敏感相关的皮肤疾病的治疗2014课件

达英-35 与雄激素敏感相关的皮肤疾病的治疗 Dr. Kerstin Gude，Bayer Pharma，柏林（德国） 全球医学事务部女性健康领域 上海，2014年07月26日 L.CN.WH.07.2014.0342 达英-35 （醋酸环丙孕酮 （CPA）2 mg / 炔雌醇（EE）0.035 mg） l 首个上市许可：德国（1985年10月） n 在全球126个国家获得许可 l 中国的上市许可：1996年 l 自上市以来的估计暴露量： n 全球：7.8千万妇女年 n 欧洲：4千万妇女年 大纲 作用机制 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况 大纲 作用机制 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况 什么是抗雄激素物质，它们是如何发挥功效的？ 抗雄激素物质可阻止雄激素（如睾酮、双氢睾酮）对敏感组织发挥其 生物学效应 适用于治疗痤疮、皮脂溢性皮炎、 多毛症和雄激素性脱发 适用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢进和变性治疗 抗雄激素物质包括： 一些孕激素，如醋酸环丙孕酮（ CPA ）、屈螺酮 螺内酯、非那雄胺和氟他米特 孕激素活性雄激素活性抗雄激素活性 抗醛甾酮活性糖皮质激素 活性 孕酮+（+）+ 屈螺酮+ CPA +（+） 去氧孕烯+（+） 地诺孕素+ 孕二烯酮 +（+）（+） 左炔诺孕酮 +（+） MPA+（+）（+） 炔诺酮 +（） 诺孕酯 +（+） 替勃龙 + + 有临床意义的活性；（+）有活性但无临床意义； 无活性 CPA： 醋酸环丙孕酮；MPA： 醋酸甲羟孕酮 Fuhrmann U，et al. Contraception 1996；54： 24351. Rubig A. Climacteric 2003；6 Suppl 3： 4954. Muhn P，et al. Ann N Y Acad Sci 1995；761： 31135. Krattenmacher R. Contraception 2000；62： 2938. Philibert D，et al. Gynecol Endocrinol 1999；13： 31626. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie fr Frauenrzte. Berlin，Heidelberg： Springer Verlag，1997 复方口服避孕药（COCs）中使用的某些孕激素具有 抗雄激素作用 具有抗雄激素作用的孕激素与EE的联合使用-与 CPA相比的相对效能 相对效能 （%） 0 20 40 60 80 100 CMADRSPDNGCPA Hershberger实验：精囊/肛提肌重量=合成代谢效应 CPA： 醋酸环丙孕酮 DNG： 地诺孕素 DRSP： 屈螺酮 CMA： 醋酸氯地孕酮 Muhn Contraception 1995；Stoelzner Contraception 1983 具有抗雄激素作用的孕激素的治疗获益归功于中 枢和局部效应 中枢效应 降低卵巢雄激素的产生以及循环中的游离睾酮量 局部效应 拮抗雄激素对皮肤的作用 大脑 下丘脑 中枢生理学效应：促性腺激素可调节睾酮的生成 FSH/LH 卵巢 垂体 GnRH在下丘脑内合成并分泌 GnRH可刺激垂体分泌促黄体激素 （LH）和卵泡雌激素（FSH） LH可刺激卵巢中的卵泡膜细胞分 泌睾酮 Gharib SD. Endocrine Reviews February 1990；11（1）： 177-99 中枢效应：抗雄激素物质和GnRH类似物可抑制对 睾酮合成的效应 下丘脑 FSH/LH 卵巢 垂体 GnRH类似物和EE/孕激素复方制剂 可与垂体中的GnRH 受体发生相互 作用，从而阻断LH和FSH的释放 大脑 FSH和LH的抑制会导致卵巢雄 激素产量下降及游离睾酮减少 Barbieri RL. Trends Endocrinol Metab 1992；3（1）： 30-4 睾酮 5-还原酶 DH T 雄激素受体 蛋白质合成 浆膜 细胞核 5-还原酶可将雄激素敏感组织中的循环睾 酮转化为5-二氢睾酮（DHT） DHT可与雄激素受体结合，从而导致了可 产生雄激素效应的蛋白质的合成 可使外周睾酮进入细胞内 局部生理学效应：由雄激素调节的毛发生长和油脂 分泌过程 可刺激皮脂分泌和毛发生长-在雄激素过多 症中，这会导致痤疮、多毛症和脱发 痤疮 多毛症 脱发 Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582. 毛发生长（头皮上的毛发除外） 以及皮脂腺的分泌大多具有雄激 素依赖性 CPA +（+） 非那雄胺 + 螺内酯 + 屈螺酮 +（+） 睾酮 5-还原酶 DH T 雄激素受体 蛋白质合成 浆膜 细胞核抗雄激素物质对5-还原酶的 抑制作用可降低DHT水平，从 而阻断雄激素作用的下游启动 抗雄激素物质可通过与其竞争 核雄激素受体来拮抗雄激素的 作用 EE/孕激素复方制剂（和GnRH 类似物）可降低循环中的游离 孕酮水平 CPA +（+） 螺内酯 + 氟他米特 + 屈螺酮 +（+） CPA +（+） 屈螺酮 +（+） 局部效应：抗雄激素物质可拮抗雄激素在外周（皮 肤）层面上的作用 抗雄激素物质可有效治疗高雄激素性疾病 X X X Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582. 痤疮 多毛症 脱发 X 大纲 作用方式 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况 达英-35： 公司资助的试验中确定的治疗雄激素敏感 性皮肤疾病的疗效 PRAC oral explanatiion - CPA + EE 13 May 报告编号目的治疗 治疗组 女性数量 （全分析集） 6669 Aydinlik等人，1986 -对高雄血症的影响：轻度至中度痤疮，和/或皮脂溢，某些情 况下同样伴有多毛症（主观评估） -相对于对照的副作用 -避孕疗效 6-9个周期 达英-35： 达英 50： 218 207 8186 Aydinlik，等人1990 -对高雄血症的影响：轻度至中度，大量重度病例（主管评估 ） -周期控制 -耐受性 -避孕疗效 高达 36个周期 达英-35： 1161 13546 -根据Luderschmidt和Plewig描述的方法评估治疗1-3级痤疮的抗 雄激素作用 （主观评估，皮肤活检） -周期控制 -耐受性 6个周期 达英-35： Valette （0.03 mg EE/2 mg DNG）： 20 20 AM80 Van Vloten 2002 -评估对伴有或不伴有皮脂溢和/或多毛症的轻度至中度面部痤 疮（皮损计数）的影响 -皮脂生成 -周期控制 -安全性 9 个周期 达英-35： 优思明（0.03 mg EE/3 mg DRSP）： 43 82 AI58 -评估对寻常痤疮的影响（病损计数） -避孕可靠性 -周期控制 9个周期 达英-35： 达英-35的发展型低剂量版本： （第1-21天： 0.02 mg EE/ 2 mg CPA； 第22-28天： 0.02 mg EE） 51 98 A18566 -评估治疗中度至重度丘疹性痤疮的疗效（病损计数和主观评 估） -安全性 6个周期 达英-35： 达英-35+10 mg CPA=安德卡： Pramino （三相EE / NGM）： 337 340 334 A28501 / 307760 Palombo-Kinne等人， 2009 -评估治疗轻度至中度面部丘疹性痤疮的疗效（病损计数和主 观评估，光学皮脂测定） -安全性 6个周期 达英-35： Valette （0.03 mg EE/2 mg DNG）： 安慰剂： 537 525 246 达英 35 治疗痤疮的疗效 醋酸环丙孕酮可防止粉刺的进展 痤疮是一种多因素疾病 皮脂溢，皮脂潴留和炎症紧密相关 醋酸环丙孕酮可阻断雄激素受体，从而减少皮脂的产生1 1 Harborne JCEM 2003 遗传倾向 雄性激素 毛囊角化过度 皮脂过剩 微小粉刺 细菌 炎症 丘疹、脓包、结 节或囊肿 痤疮皮损由皮脂产生过剩所导致，并从粉刺开始 发展。 粉刺由角蛋白和脂质构成，并阻断了皮脂从毛囊 中的排出。 如果丙酸菌属等细菌在粉刺定植，则皮肤会变 得红肿，并可能导致丘疹、脓包、结节或囊肿 达英 35用于治疗不同严重程度的痤疮及皮脂溢（ 油性皮肤） 临床研究报告 6669，1985； 提交材料档案中使用的数据 %患者 基线： N轻微 = 232；N重度= 163 所考察的其他部位： 颈肩部 背部 面部痤疮的完全消退 油性皮肤的完全消退 %患者 轻度 重度 轻度 重度 月数 月数 达英 35比EE/LNG更能有效地减少面部痤疮 在一项对照药试验中，与 EE/LNG治疗女性相比，有显著 更多的达英 35治疗女性在第4 个周期时出现面部痤疮正常化 （p0.05） 在第6个周期时，差异更加显著 （p0.0001）1 1 Carlborg Acta Obstet Gynecol Scand 1986 * 与基线相比，p 0.05 * 与基线相比，p0.0001 * * 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 面部痤疮正常化 （% 女性） 第4个周期第6个周期 EE/LNG （n=37） 达英 35 （n=45） 达英 35主要针对PCOS的高雄激素性临床表现 达英 35被证明治疗PCOS女性的痤疮和皮脂溢是非常有效的1 1 Falsetti in： Polycystic ovary syndrome. A new approach to treatment. Chester： Adis International 1993 接受达英 35治疗的多囊卵巢综合症患 者的痤疮变化 接受达英 35治疗的多囊卵巢综合症患 者的皮脂溢变化 患者（%） 100 80 60 40 20 0 基线第18个周期 第36个周期 重度 中度 消退 Falsetti 等人 （39） 患者（%） 100 80 60 40 20 0 基线 第18个周期 第36个周期 重度 中度 消退 Falsetti 等人 （39） 达英 35 治疗多毛症的疗效 女性多毛症会导致相当程度的焦虑和情感创伤1 多毛症是指终毛的过快生长和男性化 分布（更长、更粗糙的有色毛发）2 多毛症在女性中的发生率大约为5 8%，其中4080%有高雄血症3 大多数多毛症病例是雄激素导致的 高达80%的多毛病例是雄激素导 致的，其中PCOS是最常见的原因 4 1 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；2 Pucci Gynecol Endocrinol 1997；Wagner J Cosmet Sci 2007；3 Knochenhauer Obstet Gynecol 1995； 4 Blume-Peytavi Eur J Dermatol 2009；5 Ferriman 21（11）： 1440-1447. 达英-35用于治疗不同严重程度的多毛症 1 临床研究报告 6669，1985 N=218 达英-35治疗时多毛症的完全消退 轻度 重度 月数 %患者 含去氧孕烯、醋酸环丙孕酮和屈螺酮的口服避孕 药治疗多囊卵巢综合征患者的疗效比较研究 -1.69 -5.29 -2.12 * 改良Ferriman-Gallwey评分 设计：双盲、随机、对照试 验。 N=171 研究持续时间：12个月 * 在第12个月存在 显著差异 Sudhindra Mohan Bhattacharya，M.D.，and Ayan Jha，D.P.H. Fertility and Sterility Vol. 98，No. 4，October 2012 6个月 12个月 Falsetti L. et al. . Human Reproduction 2001；16 （1）： 36-42. 采用CPA 2 mg/ EE 35g进行治疗时，多毛症的康 复需要长时间的治疗（PCOS患者） CPA 2 mg/ EE 35 mcg治疗时的Ferriman-Gallway 评分 （n=63） 图2. 中度和重度多毛的多囊卵巢综合症女性患者在治疗期间和治疗 结束后6个月的平均Ferriman-Gallway评分变化 基线24个周期60个周期6个月后 6（15.8%）名患者 33（100%）名患者 治疗结束 Ferriman-Gallway评分 中度 38名患者 重度 33名患者 达英 35 避孕疗效和周期控制 避孕有效性 III期试验：避孕疗效评估符合当前EMA精确度要求（Aydinlik 1990； n = 1161；21,196个周期）： 总Pearl指数为0.12 （95%-CI： 0.01 - 0.44） 上市后日常使用数据：欧洲主动监测研究（EURAS）证实了达英具 有避孕作用 EMA的上市后安全性研究主要考察了炔雌醇/屈螺酮的VTE风险 开放的前瞻性队列研究，对58,674名女性进行了长达5年的考察 达英-35（及其仿制药）在日常临床实践中具有高避孕疗效： o 56,134个周期中有15例妊娠，Pearl指数为0.35 （0.19-0.57） 没有从自发性报告中获得任何避孕失败的信号 达英35中的炔雌醇（EE）对醋酸环丙孕酮起补 充作用 达英 35 中EE 35 g与CPA 2 mg的联合使用可得到良好的周期控制1 1 Ref Aydinlik et al. Forstschr Med 1986;104：547-550；Aydinlik et al. Clin Trials J 1990;27：392-402；Fugere et al. Contraception 1990;42：225-234； 2 Aydinlik et al. Clin Trials J 1990 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0 女性（%）（N=1,161） 第1个周期第2个周期第3个周期第12个周期第24个周期第36个周期 各周期内的经间期出血2 任何经间期出血 点滴出血 突破性出血 点滴出血和突破性出血 达英 35 心血管安全性 VTE风险的增加是雌激素/孕激素复方制剂的共 同效果 使用不同的复方炔雌醇/孕激素制剂时不良心血管事件和其他严重事件的 风险相似1 1 Dinger Contraception 2007 将VTE风险置于一定的背景下-每10,000女性年的VTE事件28 不使用OC的非妊娠女性（4.4例VTE每10,000女性年） 使用低剂量OC与EE的女性（8.9例VTE每10,000女性年） 妊娠女性（29.1例每10,000女性年） 心血管安全性 根据达英-35的标示适应证，与使用口服避孕药的健康人群相比，它更 常被用于治疗本身即存在更高心血管疾病风险的女性，如 PCOS （ Seaman等人，2004，Bird 等人，2013） Page 31 心血管安全性 根据其用于治疗痤疮和多毛症的标示使用，达英-35通常是在间歇模式 下使用的（症状缓解后停止使用，此后数周/月症状复发后重新开始使 用）。众所周知，在使用雌激素/孕激素联合制剂时，VTE的风险在第 一个月使用期内最高。间歇模式可能会导致这些患者出现VTE的风险 升高。 针对欧洲产品信息变化的EMA建议：主治医师应当定期评估继续治疗 的必要性。 Page 32 心血管安全性 产品信息中的使用时长 使用时长取决于雄激素化症状的严重程度及它们对治疗的反应。一 般来说 ，治疗应当持续数个月。达到症状缓解的时间至少要3个月。 痤疮和皮脂溢对治疗的反应通常要早于多毛出现。主治医师应当定 期评估继续治疗的必要性。 要是在服药停止后数周或数月出现了症状复发，则可以重新开始达 英 35治疗。在重新开始达英-35 治疗的情况下（4周或更长的停药间 期后），应当考虑增加的VTE风险（参见“特殊警告和使用注意事项 ”小节）。 Page 33 心血管安全性 比较达英-35与含LNG的COCs和其他COCs（低雌激素含量0.05mg ） 使用时的VTE风险的观察性研究得到了不同的结果 一些研究报告了更高的VTE风险，与所谓的第三代COCs相近（ Vasilakis-Scaramozza等人，2001；Seaman等人，2003；Lidegaard等 人，2009） 其他研究表明VTE风险没有差异 （Lidegaard等人，2003，Seaman等 人，2004，EURAS 2007） 考虑到混杂因素或使用时长的研究（Seaman 等人，2004，EURAS 2007）得出的结论为，VTE风险并没有显著增加 Page 34 大纲 作用方式 临床数据 2013年欧洲获益/风险评估情况 2013年欧洲获益/风险评估情况 2013年，PRAC*对 达英-35的风险-获益比进行了一项全面审核评估。 该审查得出的结论为，在遵守议定的限制条件、警告、产品信息的其他变 更、额外的药物警戒活动和额外的风险最小化措施的情况下，达英-35治 疗育龄女性的与雄激素敏感性相关的中度至重度痤疮（伴有或不伴有皮脂 溢）及/或多毛症的风险-获益比仍然是有利的 *PRAC EMA（欧洲药品管理局）药物警戒风险评估委员会 法国卫生当局于2013年01月宣布了暂停达英-35市场销售的意向 为什么?： 对痤疮疗效存在质疑 避孕的疗效和作为避孕药的标签外使用 血栓栓塞的风险 2013年欧洲获益/风险评估情况-起点 2013年01月：法国卫生当局宣布了暂停达英-35市场销售的意向 法国在欧盟启动第107