科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗课件

乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗 乳腺癌内分泌治疗的范畴乳腺癌内分泌治疗的范畴 乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗 或者药物，降低体内雌激素水平或者阻 断雌激素和激素受体的结合，从而阻断 雌激素对激素依赖性乳腺癌细胞增殖的 促进作用，达到抑制肿瘤生长的目的。 卵巢切除术 卵巢放疗法 人工合成己烯雌酚 三苯氧胺 孕激素 LHRH类似物 糖皮质激素 分离雌激素受体 3 AIs 氟维司群 托瑞米芬 乳腺癌内分泌治疗的百年历史 1896 1922 1944 1977 1951 1990 1958 1966 1990s 2002 1989 Lancet. 1996, 348(9036): 1189-1196. 1896年，Beatson博士切除患者双侧 卵巢治疗2例绝经前晚期乳腺癌，其中 一例在术后8个月肿瘤全部消退。此结 果在1896年Lancet杂志上报道 ，引起业界广泛关注，自此悄然拉开 乳腺癌内分泌治疗帷幕。 100年后证实： 经典卵巢切除术 可提高晚期乳腺 癌生存获益 Pre/Pre/PoPostmenopausal oestrogen productionstmenopausal oestrogen production LHRHLHRH (hypothalamus)(hypothalamus) ACTHACTH AdrenalAdrenal glandsglands Pituitary Pituitary glandgland Androgens OestrogensAndrogens Oestrogens Peripheral Peripheral conversion conversion (aromatase enzyme)(aromatase enzyme) AIs ACTH, adrenocorticotrophicACTH, adrenocorticotrophic hormonehormone; LHRH, luteinising hormone-releasing hormone 促性腺激素促性腺激素 (FSH + LH)(FSH + LH) TAM LHRH-A 主要内容主要内容 复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分 泌治疗 早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗 乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗 乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题 转移性乳腺癌的流行病学转移性乳腺癌的流行病学 M1 = distant metastasis (including metastases, cervical, or contralateral internal mammary lymph nodes) 20-40%20-40%的可手术乳的可手术乳 腺癌最终会出现复腺癌最终会出现复 发和转移发和转移 5%5%左右的乳腺癌患左右的乳腺癌患 者初诊时已有远处者初诊时已有远处 转移转移 复发转移乳腺癌的分型治疗选择复发转移乳腺癌的分型治疗选择 激素受体（ER和/或PR）阳性、疾病发展缓慢、无内脏 转移或无症状的内脏转移的患者，首选内分泌治疗 HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选抗HER2联合化疗 激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但 对内分泌治疗治疗无效的患者应考虑化疗 7 内分泌治疗优先原则内分泌治疗优先原则 尽量早期开始应用内分泌治疗 化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下,应优先使 用内分泌治疗 内分泌治疗进展的情况下,还可考虑内分泌治疗 一线内分泌治疗与化疗疗效类似一线内分泌治疗与化疗疗效类似 9 SDSD的病人仍可获得较长的的病人仍可获得较长的OSOS 10 内分泌内分泌治疗优先的原因治疗优先的原因 一线内分泌治疗与化疗疗效类似 内分泌治疗SD的病人仍可获得较长的OS 内分泌治疗毒副作用小 无多药耐药现象 简便经济 绝经前晚期乳癌的内分泌治疗绝经前晚期乳癌的内分泌治疗 TAM OA/OS OA/OS+TAM OA/OS+AI 12 TAMOA/OSTAMOA/OS（绝经前绝经前） Authors nRegimensRR, %TTP, days Ingle54OS/TAM37 vs 27476 vs 453 Buchanan122OS/TAM21 vs 24410 vs 600 Sawka39OS/TAM15 vs 25184 vs 126 Oncology 2008;75(3-4):192-202 三个小样本随机研究一致显示：一线治疗HR+或不明的MBC ，OS与TAM疗效无差异 TAMOA/OSTAMOA/OS（绝经前绝经前） 1997年一项Meta分析：一线治疗ER+或不明 的MBC，采用卵巢去势（手术或放疗）或口 服TAM，疗效相似（按RR和TTP） Breast Cancer Res Treat 1997; 44: 201210 Klijn JGM, et al. JNCI, 2000; 92: 903-11. 中位随访7.3年 LHRH* (n=54) LHRH+ Tam (n=53) OR (CR+PR)34%42% PFS (months)6.39.7 OS (years)2.53.7 LHRHLHRH + TAM only One+ TAM only One（绝经前）（绝经前） * Buserelin Tam (n=54) 28% 5.6 2.9 p LHTHLHRH + TAM LHTH LHRHa + tamoxifen (n=250) LHRHa (n=256) 100 80 60 40 20 0 024681012 Years OS (%) 100 80 60 40 20 0 0246810 12 Years PFS (%) Median follow-up of 6.8 years Median PFS LHRH5.4 months LHRH + tam 8.7 months HR =0.70; P 诺雷得诺雷得+ +他莫昔芬他莫昔芬 Milla-Santos A et al, S32. OR= 0.28 P = 0.0023 PD 缓解率 % 53% 80% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 他莫昔芬 阿那曲唑 OS (月) 14.3 18.9 0 5 10 15 20 他莫昔芬阿那曲唑 HR=0.41 P=0.0001 AIs + OS也是绝经前MBC一种合理选择。 绝经后晚期乳癌的内分泌治疗绝经后晚期乳癌的内分泌治疗 TAM AI FASLODEX 18 AIs vs TAM in MBCAIs vs TAM in MBC 19 绝经后晚期乳癌的内分泌治疗绝经后晚期乳癌的内分泌治疗 Adjuvant1st-line2nd-line AI 1. TAM 2. Fulvestrant 1. Fulvestrant 2. TAM 3. AI TAM AI or Fulvestrant Fulvestrant or AI* TAMAIFulvestrantAI* 20 如何进一步提高如何进一步提高HRHR阳性晚期乳腺癌一线阳性晚期乳腺癌一线 内分泌治疗的效果内分泌治疗的效果 21 AIs + capecitabine as first- or AIs + capecitabine as first- or second-line treatment in MBCsecond-line treatment in MBC ASCO 2012, Abs. e11016 临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生 HR+ MBC n = 93 AIs, n = 29 卡培他滨, n = 27 AIs + 卡培他滨, n = 37 PFS，月 一线二线 13.013.0 3.06.0 not-reached 2年 既往TAM治疗 vs 未接受过TAM治疗 随 机 来曲唑 2.5mg PO QD + 达沙替尼 100mg PO QD 来曲唑 2.5mg PO QD 如果出现疾病进展交叉 至达沙替尼+来曲唑 S3-07S3-07 主要研究终点：临床获益率主要研究终点：临床获益率 最佳总体缓解来曲唑+达沙替尼（n=56）来曲唑（n=61） N（%）95%CIN（%）95%CI CR1(2)0-10 PR12(21)12-3415(25)15-37 SD32(57)43-7030(49)36-62 PD7(13)5-2416(26)16-39 NE4(7)2-1700 CBR*40(71)58-8340(66)52-77 *CBR=CR+PR+(SD6月) 方案规定的可评价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（3例患者不符合入组标准 ） 35例PD的患者自L组交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI: 10%-40% S3-07S3-07 无进展生存期（无进展生存期（ITTITT人群）人群） S3-07S3-07 研究结论研究结论 一线AI治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑+达沙替尼的CBR达到71%； 与来曲唑单药的CBR（66%）没有差异 在这个II期非对照、平行研究中，来曲唑+达沙替尼治疗的患者的中 位PFS达到20.1月，来曲唑治疗组的中位PFS为9.9月 这些发现提示达沙替尼可能抑制AI治疗的获得性耐药的产生 S3-07S3-07 主要内容主要内容 复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分 泌治疗 早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗 乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗 乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题 辅助内分泌治疗的目的辅助内分泌治疗的目的 Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11. 减少 死亡 避免因复发 而导致的 生活质量恶化 治疗目的 避免 复发 他莫昔芬：既往辅助他莫昔芬：既往辅助ETET的标准药物的标准药物 对照组 45.0% 38.3 26.5 5年三苯氧胺组 33.2% 24.7 15.1 60 50 40 30 20 10 0 051015 随访时间(年) 复 发 率 (%) 15年的收益为11.8% (SE 1.3) Logrank 2pANA+戈舍瑞林 Lancet Oncol. 2011, 12: 631-41 DFSDFSOSOS 戈舍瑞林联合TAM vs. 联合AI P0.05 戈舍瑞林联合TAM明显优于联合阿那曲唑 P2cm (%)1915534736 HER2阳性 (%)53171912 中位手术至随机时间 (月)1.51.81.28.01.6 Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1. TEXT p=0.591 TEXT p=0.02 ) AIAI在绝经后的研究在绝经后的研究设计设计 他莫昔芬 (N=2459) 来曲唑 (N=2463) 来曲唑 BIG 1-98 依西美坦 TEAM 他莫昔芬 (N=4868) 依西美坦 (N=4898) 12345 阿那曲唑 ATAC 他莫昔芬 (N=3116) 阿那曲唑 (N=3125) 绝 经 后 早 期 乳 腺 癌 IES研究阳性结果 依西美坦 年 ATACATAC研究结果（研究结果（100100月中位随访时间）月中位随访时间） ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 365:60-62. The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. ER+人群 (占所有人群83%) 0.76 (0.67-0.87) P=0.0001 0.84 (0.72-0.97) P=0.022 阿那曲唑更有利他莫昔芬更有利 HR (95%CI) 100个月 0.85 (0.76-0.94) P=0.003 DFS TTR TTDR 68个月 HR 0.83 P=0.005 HR 0.74 P=0.0002 HR 0.84 P=0.06 BIG 1-98 Monotherapy Update Median Follow-up 76 months *Let:Tam: breast cancer events, 321:363 second (non breast) malignancy, 101:115 deaths without prior cancer event, 87:87 AI vs. AI vs. 他莫昔芬：直接比较他莫昔芬：直接比较 (n=9856)(n=9856) 他莫昔芬 AI 治疗5年 R Ingel J et al, presented at 8th San Antonio Breast Cancer Symposium Trials l ATAC l BIG 1-98 5 年 AI vs. TAM ER+ 荟萃荟萃分析结果：序贯对照分析结果：序贯对照 相关研究 l GABG/ARNO l BIG 2-97/IES l ABSCG 8 Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 他莫昔芬 AI 治疗2-3年 R 他莫昔芬 治疗2-3年 MA27研究方法： 绝经后ER阳性早期乳腺癌患者开放随机对照研究 阿那曲唑起始治疗5年对比依西美坦起始治疗5年 Percentage # At Risk Anastrozole Exemestane AnastrozoleExemestane 0 60 40 20 MA.27 临床预后 (EFS) 80 时间 (年) # At Risk(Anastrozole) # At Risk(Exemestane) 0 3787 3789 1 3674 3655 2 3487 3461 3 3182 3190 4 2190 2230 5 723 734 6 56 52 中位随访 4.1 年 分层HR: 1.02 (0.87-1.18) p = 0.85 Exemestane n (%) Anastrozole n (%)P- value 3761 (100)3759 (100) 2051 (55) 253 (7) 649 (17) 40 (1) 53 (1) 47 (1) 59 ( 2) 12 (0) 36 (1) 38 (1) 32 (1) 72 (2) 80 (2) 577 (15) 1171 (31) 358 (10) 136 ( 4) 2101 (56) 231 ( 6) 606 (16) 61 (2) 23 (1) 19 (1) 24 (1) 3 (0) 11 (0) 32 (1) 38 (1) 46 (1) 124 (3) 665 (18) 1304 (35) 354 ( 9) 136 (4) 0.24 0.32 0.19 0.04 0.001 0.001 0.0001 0.04 0.0001 0.55 0.47 0.02 0.002 0.01 0.001 0.91 0.98 潮热 关节炎/关节痛 肌肉痛 阴道出血 ALT AST 胆红素 痤疮 雄性化 心梗 中风/一过性脑缺血/TIA 房颤 高甘油三酯a 高胆固醇 骨质疏松 任何临床骨折* 脆性骨折* * CTCAE V3.0.* At anytime MA.27: 不良反应*- 各级别 (70% 1/2级) 较好 绝经绝经后乳腺癌后乳腺癌患者患者辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗总结总结 现有临床数据已经充分证实AI可以取代 他莫昔芬成为起始辅助治疗的标准治疗 TAM后序贯或转换AI优于单用TAM 主要内容主要内容 复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分 泌治疗 早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗 乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗 乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题 NSABP-P1 NSABP-P1 研究研究 13388例志愿者入组,安慰剂组6707名 ,TAM组6881名,口服TAM 20mg,持续5年 结果:浸润性乳癌TAM组2.2%,安慰剂组 4.34%,p=0.001;非浸润性乳癌TAM组35例 ,安慰剂组69例,p0.02 结论:TAM可降低高危妇女浸润性乳癌和 非浸润性乳癌的发生率 乳癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳癌高风险人群的预防性内分泌治疗 1998年10月,美国FDA批准TAM用于乳癌高危人群 的预防治疗 主要内容主要内容 复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分 泌治疗 早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗 乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗 乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题 内分泌治疗的相关问题内分泌治疗的相关问题 辅助内分泌治疗的使用时间 内分泌治疗药物的最佳剂量 内分泌治疗的联合用药 83 EBCTCGEBCTCGTAM MetaTAM Meta分析分析 口服口服TAM 1TAM 1年、年、2 2年和年和5 5年对复发和死亡的作用年对复发和死亡的作用 TAM 1年 2年 5年 P Value 减少复发（%） 21 29 47 2P 0.00001 减少死亡（%） 12 17 26 2P0.003 减少对侧乳癌（%） 13 26 47 Lancet 1998 55项随机对照研究，TAM vs No TAM 辅助治疗数据分析。 37000例患者10年生存结果。 NSABP B-14NSABP B-14：延长他莫昔芬治疗无益延长他莫昔芬治疗无益 DFS 100 90 80 70 60 50 患者百分比（%） 05 安慰剂 他莫昔芬 年 7 OS 05 年 100 90 80 70 60 50 7 患者百分比（%） 安慰剂 他莫昔芬 服用他莫昔芬的患者发生子宫内膜癌、缺血性心脏病、脑血管疾病 的风险较高 82% 78% 94% 91% P=0.03 P=0.07 1 246313246 DFS = 无疾病生存；OS = 总生存 Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684. 复发 乳腺癌死亡 大多数乳腺癌复发事件与死亡事件发生在大多数乳腺癌复发事件与死亡事件发生在 他莫昔芬治疗后他莫昔芬治疗后 Adapted with permission. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Meeting, 2000. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005;365:1687. 年 84.9 73.5 0 20 40 60 80 100 051015 他莫昔芬 对照 15%18% 0 20 40 60 80 100 051015 88.1 年 他莫昔芬 对照 8%17% 91.7 患者百分比（%） 患者百分比（%） 55.0 66.8 74.4 65.2 0 0.1 0.2 0.3 0123456789101112 复发风险比 年 ER (n=1305) ER+ (n=2257) 雌激素受体阳性（雌激素受体阳性（ER+ER+）患者的乳腺癌复发的长期风）患者的乳腺癌复发的长期风 险依然较高险依然较高 ER = 雌激素受体 Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. 显然5年TAM内分泌治疗不能很好 的控制乳腺癌患者的远期复发， 既然如此，乳腺癌后续强化内分 泌治疗是否有价值? MA.17MA.17试验：试验设计试验：试验设计 主要终点：DFS 次要终点：OS/安全性/生活质量 亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱 随机分组a 他莫昔芬 安慰剂 qdb 来曲唑 2.5 mg qda 近5年的辅助治疗 5年后续辅助治疗 0-3 个月 n=2575 n=2582 an=2575 (疗效), 2154 (安全性); bn=2582 (疗效), 2145 (安全性) Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262. 确诊乳腺癌 (N=5157) 绝经后 ER+和/或PgR+ 任何淋巴结状态 ECOG PS：0-2 在随机分组时无复发 MA.17MA.17试验：早期和最终分析试验：早期和最终分析 早期分析1 中位随访：27.5个月 DFS： HR:0.61; P0.001 OS：HR:0.76; P=0.25 试验揭盲，安慰剂组可以接受 来曲唑治疗 最终分析2 中位随访：30个月 DFS：HR=0.58；P0.001 DDFS：HR=0.60；P0.002 OS:HR=0.82；P=0.3 1.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793. 2.Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262. ABCSG 6aABCSG 6a研究研究 55年年TAM TAM 3 3年年 阿那曲唑阿那曲唑 vs. vs. 安慰剂安慰剂 Jakez R, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1845-1853. 中位随访 62.3个月 安慰剂 (n=466) 阿那曲唑 (n=386) HR (95%CI)P 全组，%12.27.80.62 (0.40-0.96)0.031 局部区域，%3.22.60.79 (0.36-1.76)0.564 远处转移，%7.54.10.53 (0.29-0.96)0.034 对侧乳腺癌 ，% 2.41.60.67 (0.25-1.80)0.422 25 20 15 10 5 0 0122436486072 25 20 15 10 5 0 0122436486072 阿那曲唑3年组 (n=387) 安慰剂组 (n=456) HR=0.62 (95% CI 0.40-0.96) P=0.031 阿那曲唑3年组 (n=387) 安慰剂组 (n=456) HR=0.53 (95% CI 0.29-0.96) P=0.034 复发概率 (%) 远处转移概率 (%) 时间 (月)时间 (月) Exemestane 25 mg/day (n = 799) Placebo (n = 799) Postmenopausal women with T1-3 N0-1 M0 breast cancer, disease free after 5 years of tamoxifen (N = 1598; target accrual, N = 3000) Year 5 *NCIC MA.17 trial results released in October 2003, showing benefit for aromatase inhibitor made it unethical to continue patients on placebo alone. After unblinding, 560 of 783 patients receiving exemestane continued on exemestane and 344 of 779 patients initially receiving placebo switched to exemestane. Study unblinded and accrual stopped in October 2003* Median follow-up: 30 months Mamounas E, et al. SABCS 2006. Abstract 48. NSABP B-33: Exemestane Treatment NSABP B-33: Exemestane Treatment Following 5 Years of TamoxifenFollowing 5 Years of Tamoxifen Mamounas E, et al. SABCS 2006. Abstract 48. NSABP B-33: Exemestane Significantly Prolongs NSABP B-33: Exemestane Significantly Prolongs Relapse-Free SurvivalRelapse-Free Survival Patients* (%) Years After Randomization 012345 0 20 40 60 80 100 Group n Events Placebo 779 37 Exemestane 783 17 96% 94% RR: 0.44 P = .004 * Eligible pts with follow-up Group n Events Placebo 779 13 Exemestane 783 16 98% 95% RR: 120 P = .63 Patients* (%) Years After Randomization 012345 0 20 40 60 80 100 NSABP B-33: Small Effects of Exemestane NSABP B-33: Small Effects of Exemestane on Overall Survivalon Overall Survival Mamounas E, et al. SABCS 2006. Abstract 48. * Eligible pts with follow-up 95 他莫昔芬他莫昔芬1010年年 vs. 5vs. 5年：乳腺癌复发年：乳腺癌复发2013 ASCO2013 ASCO 03691215 0 10 20 30 50 40 2p=0.003 复发人数 580 vs. 672 RR=0.85 (95% CI 0.76-0.95) P=0.003 自2008年起复发人数 143 vs. 216 复发率 (%) 入组时间 (年) 10年 (n=3468) 5年 (n=3484) Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 他莫昔芬他莫昔芬1010年年 vs. 5vs. 5年：乳腺癌死亡年：乳腺癌死亡 03691215 0 10 20 30 50 40 乳腺癌死亡人数 404 vs. 452 RR=0.88 (95% CI 0.77-1.01；p=0.05) 2P=0.06 24% 21% 乳腺癌死亡率 (%) 入组时间 (年) 10年 (n=3468) 5年 (n=3485) Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5. 内分泌治疗的相关问题内分泌治疗的相关问题 辅助内分泌治疗的使用时间 内分泌治疗药物的最佳剂量 内分泌治疗的联合用药 99 常用内分泌药物的注册剂量常用内分泌药物的注册剂量 TAM 20 mg Daily ANASTOZOL 1mg Daily LETROZOL 2.5mg Daily Exemestane 25mg Daily Fulvestrant 250mg monthly 100 CONFIRMCONFIRM研究：研究：芙仕得芙仕得500500 vs vs 25250 0 0369121518212427303336394245 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 PFS 时间时间 (月) 500mg 250mg HR=0.80 95% CI：0.68-0.94 P=0.006 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600. 500mg 250mg 中位PFS (月)6.55.5 生存及无进展率 (%) 12个月3425 24个月1611 102 内分泌治疗的相关问题内分泌治疗的相关问题 辅助内分泌治疗的使用时间 内分泌治疗药物的最佳剂量 内分泌治疗的联合用药 103 内分泌治疗的联合用药内分泌治疗的联合用药 不同的内分泌治疗药物之间的联合 内分泌药物与细胞毒药物的联合 内分泌治疗与靶向治疗药物的联合 内分泌治疗与抗骨质疏松治疗的联合 104 不同内分泌治疗药物之间的联合不同内分泌治疗药物之间的联合 绝经前 去势联合SER