《侵袭性肺真菌病》课件

侵袭性肺真菌病 Invasion Pulmonary Mycosis Slide 1 内容提要 临床常见的侵袭性真菌病 流行病学的趋势 高危因素和高危人群 身体分布与定植抑或感染 实验室检查与影像学检查 抗真菌药物选择 2 临床常见的侵袭性肺真菌病 侵袭性肺真菌病( invasion pulmonary mycosis) : 是指真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气 管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病。 多由条件致病性真菌如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉 属、青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉属和肺孢子菌等 临床常见的侵袭性肺真菌病90%以上是由念珠菌属、曲霉属 引起。 3 Non-albicans spp. C. albicans Other non-albicans spp. C. Krusel C. Glabrate C. Parapsilosis C. tropicalis C. albicans 实体肿瘤 血液系统恶性疾病 Patients (%) 100 80 60 40 20 0 EORTC, 1996 中性粒细胞减少患者基础疾病 对念珠菌血症的影响 肺念珠菌病是按念珠菌属分类 4 Oropharyngeal Candidiasis C. albicans Catheter-related Candidiasis C. parapsilopsis C. albicans C. krusei C. glabrata C. tropicalis Dissemination from GI tract Systemic Candidiasis C. albicans C. tropicalis C. krusei C. glabrata Hepatosplenic Candidiasis Via the portal circulation C. albicans 常见念珠菌病的分布 5 肺曲霉病分类 Aspergilloma - CCPA - CNPA/subacute IPA - acute IPA Immune function Hyphal load in tissue Normal Massive Vascular invasion, necrosis, dissemination Granulomas, acute inflammation, central necrosis Chronic inflammation and fibrosis 6 Aspergilloma Monod sign 7 Semi-invasive aspergillosis 8 Invasive aspergillosis 9 内容提要 临床常见的侵袭性真菌病 流行病学的趋势 高危因素和高危人群 身体分布与定植抑或感染 实验室检查与影像学检查 抗真菌药物选择 10 侵袭性真菌发病率呈显著增加趋势 150000150000 19791979 1981198119831983 19851985 19871987 19891989 19911991 19931993 1995199519971997 1999199920012001 50005000 1000010000 1500015000 2500025000 7500075000 225000225000 革兰阴性菌革兰阴性菌 革兰阳性菌革兰阳性菌 0 0 ( (年年) ) 脓毒血症患者数脓毒血症患者数( (例例) ) 真真 菌菌 20032003年发表的一项多中心的研究，目的在于分析年发表的一项多中心的研究，目的在于分析19791979年至年至200200年美国医院中脓毒血症的流行病学年美国医院中脓毒血症的流行病学 。 5.Martin5.Martin GS GS et al. NEJM. 2003 ;348 :1546-1554.et al. NEJM. 2003 ;348 :1546-1554. 在过去的在过去的10-1510-15年中，真菌感染的比例增加了近年中，真菌感染的比例增加了近200%200% 11 非白念珠菌在念珠菌血症中所占比例逐年增加 6.Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.6.Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27. ( (年年) ) 非白念珠菌在念珠菌血症中所占比例可达非白念珠菌在念珠菌血症中所占比例可达76%76% 一项回顾性研究，分析意大利一项回顾性研究，分析意大利San Martino Genera San Martino Genera 医院医院ICUICU中自中自19991999年至年至20032003年年182182例念珠菌血症患者的流行病学。例念珠菌血症患者的流行病学。 在念珠菌血症中所占比例在念珠菌血症中所占比例(%)(%) 62% 79% 24% 38% 21% 76% 27% 33% 73% 67% 0% 20% 40% 60% 80% 19992000200120022003 白念珠菌非白念珠菌 12 曲霉感染发病率呈逐年上升趋势 出院诊断为曲霉病出院诊断为曲霉病 患者比例患者比例( (例例/ /百万百万) ) ( (年年) ) 7. 7.Warnock DW et al. Jpn. J. Med. Mycol. 2007;48:1-12. Warnock DW et al. Jpn. J. Med. Mycol. 2007;48:1-12. 一项回顾性研究，分析一项回顾性研究，分析19761976年至年至20022002年间美国年间美国18751875家医院出院诊断为曲霉病的患者比例。家医院出院诊断为曲霉病的患者比例。 13 念珠菌血症的发病率和病死率 院内血流感染前院内血流感染前4 4位病原体的发病率和病死率位病原体的发病率和病死率 2 2 百分率(%) 凝固酶阴性 葡萄球菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌念珠菌 2. Wisplinghoff H et al. CID 2003;36:1103-10 14 侵袭性念珠菌感染死亡的危险因素 死亡的危险因素OR 年龄657.2 严重胃肠功能障碍10.6 急性肾功能衰竭7.7 恶性血液病3.5 抗真菌和移除中央静脉导 管 0.2 15 侵袭性曲霉病发生率 31% 4% 1% 8% 24% 7% 12% Variation due to: 定义不同 采用的诊断工具 诊断介入时机 入侵性检查 尸检率 16 Invasive aspergillosis - mortality Lin et al, Clin Infect Dis 2001; 32:358-366 17 侵袭性曲霉感染的死亡率很高 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 白血病白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤 造血干细胞移植造血干细胞移植 肾脏移植肾脏移植 肺肺/ /心移植心移植 肝脏移植肝脏移植 AIDS AIDS Lin, Schranz, Teutsch Clin Infect Dis 2001;32:358 18 内容提要 临床常见的侵袭性真菌病 流行病学的趋势 高危因素和高危人群 身体分布与定植抑或感染 实验室检查与影像学检查 抗真菌药物选择 19 IFM高危人群在增多 长期重度中性粒细胞减少(血液病/肿瘤) 造血干细胞移植 实体脏器移植 艾滋病和其他免疫缺陷 长期广谱抗生素和/或皮质激素的应用 长期留置插管 高危环境（医院工程建设） 糖尿病、慢性肾衰和其他严重疾病 20 深部念珠菌感染的危险因素 长期大量的糖皮质激素 插管 有慢性基础疾病或外伤 手术后长期住ICU 长期使用机械通气 全胃肠外营养 静脉插管 尿道插管 21 ICU患者念珠菌血症的高危因素 一项10年(1990-2000)回顾性荟萃分析结果显示(N=51)7 全部患者高危因素比例(%) 患者比例(%) 7. Charles PE et al. Intensive Care Med. 2003;29:2162-2169. 22 非中性粒细胞减少肿瘤患者的念珠菌血症: 临床特征* * * 一元分析一元分析. . 摘自摘自 AnaissieAnaissie EJ et al EJ et al Am J MedAm J Med 1998;104:238-245. 1998;104:238-245. 2 2周内曾接受广谱抗生素治疗周内曾接受广谱抗生素治疗 2 2周内曾接受皮质激素治疗周内曾接受皮质激素治疗 3030天内接受化疗天内接受化疗 2 2个月内曾进行腹部手术个月内曾进行腹部手术 3030天内曾进行静脉高营养天内曾进行静脉高营养 1 1周内曾有伴随感染周内曾有伴随感染 血培养阳性时放置血培养阳性时放置 中心静脉导管 中心静脉导管(CVC)(CVC) 临床特征比例临床特征比例% 非中性粒细胞减少患者(n=257) 0 0 1001005050 23%23% 29%29% 52%52% 61%61% 49%49% 80%80% 88%88% 23 0 20 40 60 80 100 % 5% 10% N=42/4276 Henry M. Blumberg, William R. Jarvis, J Michael Henry M. Blumberg, William R. Jarvis, J Michael SoucieSoucie et al. Risk et al. Risk FactirsFactirs for for CandidalCandidal Bloodstream Infections Bloodstream Infections in Surgical Intensive Care Unit in Surgical Intensive Care Unit Patients:ThePatients:The NEMIS Prospective Multicenter Study. NEMIS Prospective Multicenter Study. Clinical Infection Diseases 2001;33:177-186Clinical Infection Diseases 2001;33:177-186 胸外科 心血管 其他外科手术与念珠菌血症的关系 5% 骨科手术 52% 腹部手术 5% 神经外科 0% 妇产科手术 24 侵袭性真菌病 血液系统恶性肿瘤 异基因造血干细胞移植 ICU 慢性肉 芽肿病 烧伤 肝 心 移植移植 肾 肺肺 具有发展成侵袭性真菌病（IFM）危险因素的患者群 HIV 25 尸检发现曲霉病-危险组 曲霉病 1187尸检1993 - 1996 48 (4%) aspergillosis Hematologic Hematologic malignancymalignancy Hematopoietic Hematopoietic stem cell stem cell transplanttransplant Solid organ Solid organ transplanttransplant Solid tumor SteroidsSteroids unknown Vogeser et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18; 42-45 26 器官移植与曲霉病 Type TP% Disseminated% Mortality Liver50-6087 Lung15-2068 Heart20-3578 Kidney9-3677 PancreasNA100 N. Singh CID 2000;31:545 27 内容提要 临床常见的侵袭性真菌病 流行病学的趋势 高危因素和高危人群 分布：定植抑或感染 实验室检查与影像学检查 抗真菌药物选择 28 EYE SKIN UROGENITAL TRACT ANUS MOUTH RESPIRATORY TRACT 定植 COLONIZATION 尽管有微生物 繁殖，但对宿 主无损害 29 EYE SKIN UROGENITAL TRACT ANUS MOUTH RESPIRATORY TRACT 感染 INFECTION 微生物在人体 组织中侵袭和 繁殖并导致局 部细胞的损害 30 曲霉在呼吸系统中的存在形式 吸入 定植 致敏 感染 鼻 咽 喉 气管 支气管 肺 31 念珠菌最常见分离于 32 下气道分离念珠菌属的比例 下气道分离率12.2 真正感染0.23%-4.5% 33 ICU机械通气死亡患者活检分离和确诊 分离 确诊 AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL. 156 1997 % 34 气道分泌物中分离出念珠菌的意义 人类口腔正常定植菌，正常人20%-55%痰中可以分 离出念珠菌属 念珠菌肺炎少见 发病率约0.23-4.5% 25例ICU患者的尸解： 10例（40%）念珠菌培养阳性，仅2例（8%） 是真的念珠菌肺炎 EI-Ebiary M. AM J Respir Crit Care Med 1997,156: 583-590 35 定量培养对念珠菌肺炎的诊断价值 28例非粒细胞缺乏患者 纤支镜保护性毛刷（PSB） 以103cfu/ml作为阳性判定标准 24例（85.7%)PSB念珠菌 103cfu/ml 无1例是真正的念珠菌肺炎 Rello J. Chest 1998,114: 146-149 36 支气管念珠菌定植 不增加死亡率 住ICU时间延长 住院时间延长 治疗成本增加 多个部位定植是系统性candidiasis危险因素 增加Pseudomonas感染 37 白念珠菌口腔定植与感染的关系示意图 38 定植能增加感染的风险 定植 感染 Journal of Medical Microbiology (2006), 55, 223228 39 口腔定植 0 4 8 12 住院天数 Journal of Medical Microbiology (2006), 55, 223228 40 院内定植和院内感染 day 0 4 8 12 16 Journal of Medical Microbiology (2006), 55, 223228 院内定植 院内感染 57%口腔念珠菌病 41 口腔定植的念珠菌属 0 4 8 12 住院天数 白念 光滑 热带 其他 Journal of Medical Microbiology (2006), 55, 223228 42 口腔定植和肺部感染的危险因素 定植的危险因素 牙套或假牙 口腔卫生差 抗生素应用 感染的危险因素 定植的危险因素 内分泌疾病 营养不良 住院时间过长 高定植计数 Journal of Medical Microbiology (2006), 55, 223228 43 内容提要 临床常见的侵袭性真菌病 流行病学的趋势 高危因素和高危人群 身体分布与定植抑或感染 实验室检查与影像学检查 抗真菌药物选择 44 Time Axis of Methods for Detection of Pulmonary Aspergillosis CT positive CT positive 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 chest X-ray antigen -glucan-glucan cultureculture histologyhistology PCR Kami M et al, Clin Infect Dis 2001;33:1504-12 45 真菌诊断非培养方法 Cell wall components Cytoplasmic antigens Metabolites Genomic DNA sequences 念珠菌 曲霉菌 检查 Mannans 1,3-D-glucans chitin Enolase HSP-90 Arabinitol C-14 lanosterol demethylase Chitin synthase Actin Aspartate proteinase Ribosomal RNA genes Galactomannan 1,3-D-glucans chitin D-mannitol C-14-lanosterol demethylase Alkaline protease Mitochondrial DNA HSP-90 Ribosomal RNA genes LA ELISA RIA Amebocyte lysate assay Spectrophotometr y PCR GLC Mass spectroscopy ELISA Immunoblot 46 敏感性 特异性 BMT 88.6% 97.5% Paediatric 100% 89.9% Overall 90.5% 94% Sulahian, Cancer 2001;91:311-8 47 结 论 GM 试验早于: 影像学 31/48 (64.6%) - 平均 8.4天 临床 18/48 (39.6%) -平均 6.9天 Good diagnostic value when increasing titre on 2 consecutive samples 反复阴性 = 强烈不支持 IA 假阳性! Sulahian, Cancer 2001;91:311-8 48 Aspergillus GMI (+) Aspergillus GMI (-) P0.001 Survival of 56 pts with Hem. Ca and IA according to GMI Aspergillus GM Predicts Survival Miceli M Cancer 2007 49 肺念珠菌病诊断面临的问题 感染 定植 组织学证实 肺组织有酵母菌生长 炎症改变 困难 过度诊断 过度治疗 50 影像学 IA 胸片放射影像无特征性且出现太迟 表现为段or亚段实变 结节(single or multiple), 结节浸润 空洞对早期诊断价值有限 51 52 Halo sign D 0-5 53 Air-space consolidation D 5-10 54 55 Air-crescent sign D 10 -20 56 57 Improved diagnosis of IA using early thoracic CT scans 37 例血液患者: 23 例组织学确诊IA 早期CT扫描: Halo sign 13% 92% 诊断时间（天） 7 1.9 Caillot (1997) J Clin Oncol;15:139-147 BAL + 69% 相关病死率: 50% 17% Pre 1991Post 1991 58 Patients with Satisfactory Treatment Response Categorized by Baseline CT Findings 42% 52% 41% 29% 16% 62% *Note: Required positive mycology Greene RE et al. Clin Infect Dis 2007;44:373-9 59 Chest computed tomography (CT) 能发现感染的早期阶段 典型的halo sign 和巨结节 发展为实变(常伴有胸膜受累), 梗死和空洞 根据CT早期发现给予抗真菌治疗可改善生存 60 halo sign的鉴别诊断 TB Candidiasis 军团菌 CMV HSV Wegener肉芽肿 BAC 转移性血管肉瘤 Kaposis肉瘤 淋巴瘤 61 Radiographic Abnormalities Vary 62 63 肺念珠菌感染 64 内容提要 临床常见的侵袭性真菌病 流行病学的趋势 高危因素和高危人群 身体分布与定植抑或感染 实验室检查与影像学检查 抗真菌药物选择 65 预防用氟康唑降低侵袭性念珠菌感染的发生率 预防组 对照组 侵袭性念珠菌感染 66 氟康唑组念珠菌感染发病率显著低于安慰剂组6 一项氟康唑预防ICU患者真菌感染前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究 6.Garbino J et al. Intensive Care Med. 2002;28(12):1708-1717. 念珠菌感染发病率() n=103n=103n=101 （P0.001P0.001） 预防和经验治疗侵袭性念珠菌病的疗效 67 高剂量氟康唑治疗白念珠菌感染患者的疗效 一项使用氟康唑对60例患者采取不同剂量的对照研究结果10 百分比(%) (n=30) (n=30) 10. Wolfgang G et al. J Infect 1993;26:133-146 2020 68 THE SANFORD GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2007-2008 Slide 69 IFD 念珠菌血路感染 替代首选 两性霉素B 脂质体两性霉素 B 伏立康唑 联合 氟康唑800mg+ 两B0.7mg/kg/d, 初治开始5