《阿瑞匹坦在消化系统肿瘤化疗所致恶心呕吐cinv 防治中的作用》医学培训课件

阿瑞匹坦在消化系统肿瘤化疗所致 恶心呕吐(CINV) 防治中的作用 化疗所致恶心呕吐概况 新一代止吐药物阿瑞匹坦 阿瑞匹坦用于消化系统肿瘤化疗的研究 大 纲 消化系统肿瘤是全球的发病率和死亡率居前十位的常见恶性肿瘤 新发病例数 死亡病例数 Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65(1):5-29. 化疗是消化系肿瘤治疗的主要手段之一 含铂方案是消化系肿瘤化疗的主要方案 能手术的患者：术前新辅助化疗、术后辅助化疗 不能手术的晚期患者：全身化疗 NCCN clinical practice guidelines in Oncology: colon cancer（ 2015.V3）; Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers （2015.V3）;gastric cancer （ 2015.V3） NCCN 2015 V3 食管和胃食管连接部癌 胃癌胃癌 结肠癌 恶心呕吐是化疗主要的不良反应 恶心和呕吐是化疗过程中恶心和呕吐是化疗过程中 两项最令人恐惧的毒性反应两项最令人恐惧的毒性反应 Coates A, et al. Eur J Cancer Clin Oncol. 1983 Feb;19(2):203-8. Griffin AM, et al. Ann Oncol. 1996; 7(2): 189-95. Jordan K, et al. Oncologist. 2007 Sep;12(9):1143-50. China Antiemetic Guideline(2014). Chinese Clin Oncol 2014;19(3):261273 1980年代至今 预防恶心呕吐是根本目标 恶心呕吐对患者的情感、社会和体力 功能都会产生明显的负面影响 降低患者的生活质量和对于治疗的依 从性 并可能造成患者代谢紊乱、营养失 调、体重减轻 增加患者对治疗的恐惧感，严重时不 得不终止抗肿瘤治疗 2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志 .2014;19(3):263-272 化疗引发的恶心呕吐（CINV）是影响治疗完成的主因 化疗致吐风险分为4个等级 致吐风险等级患者呕吐发生风险 HIGH（高度致吐风险）90% MODERATE（中度致吐风险）30-90% LOW（轻度致吐风险）10-30% MINIMAL（轻微致吐风险）10% 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 后被MASCC、NCCN、ASCO采用 常见的高中致吐风险化疗药物 HIGHMODERATE AC方案*（蒽环类+环磷酰胺 ） 卡莫司汀250mg/m2 顺铂 环磷酰胺1500mg/m2 氮烯咪胺 阿霉素60mg/m2 表柔比星 90mg/m2 异环磷酰胺2 g/m2（每次) 氮芥 链脲菌素 白介素12-15万U/m2 氨磷汀300mg/m2 三氧化二砷 阿扎胞苷 苯达莫司汀 白消安 卡铂* 卡莫司汀*250mg/m2 氯法拉滨 环磷酰胺1500mg/m2 阿糖胞苷200mg/m2 放线霉素* 正定霉素* 阿霉素*60mg/m2 表阿霉素*90mg/m2 去甲氧基柔红霉素 异环磷酰胺*2 g/m2（每次) 干扰素1000万IU/m2 伊立替康* 马法兰 美法仑50mg/m2 甲氨蝶呤*250mg/m2 奥沙利铂 替莫唑胺（口服） *在特定患者中可能为高致吐 NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Antiemesis（2015.V1） 9 预期性急性 延迟性 开始化疗24小时之后 化疗引发的恶心呕吐（CINV）包括多种类型 u 爆发性 u 难治性 天数 治疗间隔 顺铂 卡铂 环磷酰胺 China Antiemetic Guideline(2014). Chinese Clin Oncol 2014;19(3):261273. CINV: 化疗相关恶心呕吐 P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用 化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢： 中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心 呕吐均相关。 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。 1.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. 2.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648. 3.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as antiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546. 阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂 1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080. 2.Bergstrm M,et al.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12. 3.张力.癌症进展.2011;9(6):610-612 4.王孟军.上海医药.2014;35(17):75-79 阿瑞匹坦是首个全球上市的NK-1受体拮抗剂 可穿过血脑屏障 对NK-1受体/P物质具有选择性、高亲和力 抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐 能够维持长时间的中枢活性，抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性 呕吐，增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性 阿瑞匹坦三联方案较二联方案 显著提高完全有效率21% 随机平行多对中心双盲安慰剂对照实验（052研究）：521例接受含顺铂70 mg/m2的化疗方案(顺铂 平均剂量 80mg/m2)的癌症患者，随机分组 对照组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4） 阿瑞匹坦组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地 塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）； 主要终点为完全缓解率（无呕吐且未予以挽救性治疗） Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. =21% 意美（阿瑞匹坦）使用方法 阿瑞匹坦是国际指南推荐的CINV防治方案中 必须具备（must-have）的组分 化疗类型化疗类型含阿瑞匹坦的止吐方案含阿瑞匹坦的止吐方案 ASCOASCONCCNNCCN MASCC/ESMASCC/ES MOMO 中国指南中国指南 顺铂为基础顺铂为基础 ACAC为基础为基础 接受其他中致吐风接受其他中致吐风 险方案的特殊患者险方案的特殊患者 HEC试验：052 顺铂-based；054 顺铂-based；801 顺铂-based；017 顺铂-based； 071 AC/FEC；130 AC/Non AC MEC试验：031 Non AC;208 MEC/HEC/VHEC 15 J Gastroenterol DOI 10.1007/s00535-012-0746-1 阿瑞匹坦联合格拉司琼/地塞米松预防 S-1/顺铂方案化疗胃癌患者的CINV 研究1 日本多中心前瞻性观察性研究 53例胃癌患者接受S-1/顺铂化疗（顺铂 60 mg/m2，S-1 80 mg/m2） 止吐方案： D1： 阿瑞匹坦 125mg +地塞米松 9.9mg（顺铂前1小时）+格拉 司琼 3mg 顺铂前半小时； D2-3 ：阿瑞匹坦 80mg +地塞米松 8mg bid（晨起顿服）； D4 ：地塞米松 8mg bid 观察期：急性期（0-24小时）；延迟期（24-120小时）及全部 终点： 主要终点为CR：全部研究期间无呕吐，无需补救治疗 次要终点为CP：CR+无明显恶心 研究设计 阿瑞匹坦方案提供超过88%的CINV完全缓解率 全部研究期间急性期延迟期 完全缓解（CR ） 88.7%98.1%88.7% 完全保护（CP ） 67.9%96.2%67.9% 无需补救治疗96.2%100%96.2% 无呕吐92.5%98.1%92.5% 无恶心64.1%92.4%66.0% 无明显恶心69.8%98.1%69.8% 近80%的患者报告日常生活受到CINV很轻或无影响（ minimal or no impact of CINV on daily life） 阿瑞匹坦方案使极少患者生活质量受到CINV影响 FLIE项目全部研究期间急性期延迟期 患者数患者数患者数 总体NIDL%总体NIDL%总体NIDL% FLIE总得分493979.5504998493979.5 恶心总得分493775.5504896493775.5 呕吐总得分494489.85050100494489.8 采用生活功能指数问卷Functional Living Index-Emesis (FLIE) questionnaire呕吐评估生活质量 NIDL： 对日常生活无或轻微影响 定义为单一症状评分高于54分或总FLIE评分高于108分 总体耐受性良好 研究者认为可能、或许或一定与药物相关的不良事件包括 厌食：7例（13.2%） 腹泻：4例（7.5%） 打嗝：3例（5.7%） 便秘：1例（1.9%） 无药物相关的严重不良事件 阿瑞匹坦用于胃癌患者时安全性良好 Eur J Cancer. 2015 Jul;51(10):1274-82 研究2 阿瑞匹坦/福沙吡坦止吐方案用于接受奥沙利铂为基础的 方案的结肠癌患者（SERRI研究）： 多中心随机对照3期试验 研究设计 多中心随机对照3期试验：来自25家医院的413例患者，随机分组： 阿瑞匹坦组（207例，最终进入PPS 187例，其中184例应用阿瑞匹坦）： D1：阿瑞匹坦 125mg +5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松 6.6mg D2-3：阿瑞匹坦 80mg +5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松 2mg bid 对照组（对照组（ 206206例）例） 阿瑞匹坦组阿瑞匹坦组 （207207例）例） 化疗方案化疗方案 FOLFOXFOLFOX54545454 XELOX, XELOX, SOXSOX 152152153153 第一周期进入第一周期进入 PPSPPS例数例数 183183187187 第二周期进入第二周期进入 PPSPPS例数例数 167167171171 PPS：符合方案集 对照组（206例）： D1：5-HT3 受体拮抗剂+地塞 米松 9.9mg D2-3：5-HT3 受体拮抗剂+地 塞米松 4mg bid 阿瑞匹坦组患者无呕吐比例超过95% 阿瑞匹坦组与对照组相比，全程、急性期、延迟期无呕吐比例显著增 高 (95.7% vs 83.6%，p 0.0001；100% vus 96.7，p = 0.013； 95.7% vs 84.7%，p = 0.0003) 。 *P 0.0001, *P = 0.013, *P = 0.0003 阿瑞匹坦组在多个次要终点均呈明显优势 对照组阿瑞匹坦组P值 例数%例数% 全程 无恶心10959.612265.20.26 无明显恶心14880.916688.80.034 完全缓解13674.315985.00.01 完全保护12568.314979.70.012 急性期 无恶心16590.217593.60.23 无明显恶心17696.218598,90.09 完全缓解16992.417794.70.37 完全保护16590.217694.10.16 延迟期