药理学课件23 抗高血压药

chapter 23 抗高血压药 antihypertensive drugs 学时：2 要求：掌握可乐定、普奈洛尔、哌唑嗪、利血 平、肼屈嗪、硝普钠、硝苯地平、吡那 地尔、卡托普利、洛沙坦及氢氯噻嗪等 的作用、临床应用与不良反应。 了解抗高血压药的分类及应用原则。 chapter 23 antihypertensive drugs 一、概述 收缩压：140mmHg（18.6Kpa） 原发：90% 高血压 舒张压：90mmHg（12.0Kpa） 继发：10% 1.3亿国人患高血压。 病因：未明。遗传、环境、行为方式均有关。 分期：一期:无心、脑、肾并发症； 二期:有心、脑、肾并发症之一； 三期:多种并发症。 治疗：限盐、烟、酒；运动；合理应用抗高血压药。 二、药物分类及常用抗高血压药 1.分类： 按药物作用部位分： 1）.肾素-血管紧张素系统抑制药；卡托普利 2）.钙通道阻滞药；硝苯地平 3）.利尿剂；氢氯噻嗪 4）.交感神经阻滞药；可乐定、普奈洛尔、 哌唑嗪 5）.血管舒张药；肼屈嗪、硝普钠 2.常用药：前4类。 一、肾素-血管紧张素系统抑制药（ACEI) （一）转化酶抑制剂(p179) 1977:卡托普利开始,10余种, 依那普利,贝那普利,喹那普利,西拉普利，福辛普利等. 1.高选择性抑制ACE Ang 血压，且不 引起植物神经对血管的反射性调节； 2.减少缓激肽水解；进而刺激PG合成扩血管血 压； 3.舒张脑，肾，冠脉肾及冠脉流量 。 用于各期高血压，CHF，预防心肌缺血，逆转左室肥厚。 不良反应多：低血压，咳嗽（520%），高血K+，胎 儿发育不全死胎，皮疹，蛋白尿，急性肾功衰，血管神 经水肿，味觉障碍，白细胞下降，肝毒性等。 卡托普利（captopril）甲巯丙脯酸 强效，p.o.快，1小时达峰，不伴心率加快，心输 出量不变或稍增，肾阻力下降。 用于原发性，肾性高血压（尤肾素高型）。 伍用于中重度、顽固心衰。 依那普利（enalapril）恩纳普利 肝内水解为依那普利拉起作用。t1/2：11h。用于高血 压、心衰。 贝那普利（benazepril） 用于各期高血压。 （二）Ang受体阻断药 AT1 血管平滑肌、心肌、脑、肾。 AT2 肾上腺髓质，CNS对心血管无调节 氯沙坦（losartan）洛沙坦 强效，选择性AT1受体的可逆性、竞争性阻断药。 阻断Ang与AT1受体结合血管舒张，醛固酮分泌 外周阻力。还有促尿酸排泄功能。 p.o.生物利用度33% 、1h达峰，t1/2=2h 、14%体内 转化为活性更强的代谢产物EXP-3174。 用于高血压，每次25mg，2次/日 作用维持24h。 肾素高者可引起低血压，伴肾病者可致高血K+，胃 肠，头痛，头晕等。 缬沙坦（Valsartan） 对AT1受体亲和力比AT2强2.4万倍。可单用或与其他降 压药合用于高血压。不良反应明显低于同类药。 二、钙通道阻滞药 阻断Ca2+通道细胞内Ca2+ 小动脉扩张外 周阻力、血压。 降压同时反射性兴奋交感神经心率加快。 硝苯地平（Hifedipine）p172 p.o.3060分钟起效，输出量升高，肾素活性升高。 用于轻，中度，常合用利尿剂，阻断药。 不良反应：眩晕，心悸，头痛，踝部水肿等。短效者加 重心肌缺血；长期大量用心性猝死升高。 尼群地平（nitrendipine） 扩血管强，用于各型 高血压，可伍用。 三、利尿剂 氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazede HCT）p236 最常用的基础降压药，除利尿作用外，有良好、温和的 降压作用。 机制：利尿 血容量血压；血管壁Na+ Na+- Ca2+交换 ，细胞内Ca2+ 对缩血管物反应。 单用治疗轻度高血压，与其他降压药合用于中、重度高 血压。但能提高肾素活性，使Ang和醛固酮升高，不利 降压（可合用阻断药）。 不良反应有电解质紊乱、高尿酸血症、过敏、高血糖、 高脂血症等。 四、交感神经阻滞药 p185 （一）中枢性抗高血压药： 可乐定：clonidine 氯压定 体内过程：p.o.快、完全，生物利用度75%，肝代谢30 50%； 肾排泄； t1/2约9小时。 药理作用：中枢性降压。特点：中等偏强 激活延脑孤束核次一级神经元（抑制性）突触后膜的2受体 激活延髓腹外侧核吻侧端的1-咪唑啉受体 外周阻力，心收缩力，心输出量， 肾血流、肾小球滤过率不变。 激动阿片受体治疗戒断症状。 临床应用：中度高血压（它药物无效时）， v点：治疗高血压危象。试用于吗啡成瘾者戒毒。 不良反应:多，50%口干，继续用数周可消失。还有镇 静，眩晕，恶心，阳萎，头痛，腮腺肿痛，睡眠障碍， 停药可消失。久用：水钠潴留（合用利尿）；久用突停： 交感亢进，血压骤升，心悸，出汗（用2阻断剂）。 甲基多巴（methyldopa） 似可乐定，特点：降外周阻力尤其肾血管阻力最明显。 血压下降同时伴心率减慢，心输出量减少。 用于中度高血压，尤伴肾功能不良者。 莫索尼定（moxonidine） 第2代中枢降压药。 主要激活延髓腹外侧核吻侧端的1咪唑啉受体发 挥降压作用。p.o.易吸收，t1/22小时。 适用于轻轻、中度高血压。 （二）、去甲肾上腺素能神经末梢阻断药 利血平(reserping) 抑制囊泡对NA的再摄取递质耗竭交感传导受阻 扩血管，血压。特点：缓缓慢、温和、持久。 胍乙啶（guanethidine） 影响递质释放递质耗竭血压。 二者不良反应多，均已少用。 （三）、受体阻断药 哌唑嗪（prazosin） 体内过程p.o.易吸收，有显著“首关效应”，生物利用度 70%，血浆蛋白结合率90%以上，大部分肝代谢，胆汁 排，小部分肾排泄。 t1/22-3小时。 药理作用 高度选择性阻断突触后膜1受体小动脉，小静脉扩 张 外周阻力、回心血量血压。 特点：1）.不引起心率加快； 2）.对肾血流和滤过率无影响； 3）.对糖耐量无影响； 4）.可显著降低血中三酰甘油、LDL、VLDL含量， 提高 HDL含量，有利于减少心血管疾病的危险因素。 临床应用轻至重度高血压及伴肾功能不良者，小量始。 也可用于强心甙、利尿药无效的心衰。 不良反应 常见：口干，鼻塞，嗜睡，头痛等，首剂效 应：体位性低血压晕厥，意识丧失。应小量、睡前服。 特拉唑嗪（terazosin） 选择性1受体阻断药。 p.o.吸收完全，生物利用度90%， t1/2：12h，肝代 谢。 单用或合用于各型高血压，也用于前列腺肥大。 多沙唑嗪（doxazosin) 似特拉唑嗪。 有降压、调血脂作用。用于高血压治疗， t1/2：11h， 每天服用一次即可，但价高。 乌拉地尔（urapidil）新型1阻断药 阻断外周血管突触后1受体，还可激动中枢5-HT1A受 体外周交感张力血压 。还有轻度阻断效应 用于各期高血压。 四、受体阻断药 普萘洛尔（propranolol） 非选择选择 性受体阻断药 机制： i. 阻断1心收缩力，输出量； ii. 阻断1肾素分泌，Ang； iii. 阻断突触前抑制正反馈，NA； iv. 作用于CNS，影响交感神经； v. 改变压力感受器敏感性； vi. 增加前列环素合成扩血管。 普萘洛尔（propranolol） p.o.收缩压、 舒张压均 ，合用利尿剂更好，生物 利用度低，个体差异大，肝代谢，肾排，可进入脑，胎 盘，乳汁。久用不可突然停药，以免发生停药综合征。 单用于轻、中度高血压，尤高心输出量，高肾素，伴 心绞痛者。 美托洛尔，阿替洛尔 选择性1阻断药 用于高血压，心绞痛。 拉贝洛尔（labetalol）柳胺苄心定 阻断1和，后者强48倍心率，输出量。 作用温和，由于各型高血压。不良反应有头痛，乏力 等。较易发生直立性低血压。禁用于支气管哮喘患者。 五、扩血管药 （一）直接扩血管药 硝普钠（Sodium nitroprusside） p.o.不吸收，i.v.12分钟，降舒张压、收缩压，停药 5分钟血压回升。 直接扩血管（小动脉，小静脉）特点：快 、强、短。 机制：与血管平滑肌内皮细胞接触分解出NO激活 鸟苷酸环化酶cGMP增高平滑肌松弛。 主要用于高血压危象 、高血压脑病，伴急性心梗或心 衰的高血压患者。 i.v. 3g/Kg/分钟 过度降压恶心，呕吐，头痛，心悸。大量，久用：氰 化物蓄积中毒急性精神病，甲减。肾功不全者慎用。 （二）、钾通道开放剂新型扩血管药 促K+通道开放细胞膜超极化VDC不能开放Ca2+ 内流血管平滑肌松弛血压。 吡那地尔（pinacidil）钾通道开放药、强扩血管药。 p.o.易吸收，1h达峰，生物利用度60% 代谢物有 活性， t1/234h 肾排。 用于轻，中度高血压，与利尿药、受体阻断药药合用 可 提高疗效并减轻副作用。 老年人，肝肾不良者应减量。 主要不良反应：水肿（2550%），还有头痛，心悸， 体位性低血压，多毛症，鼻粘膜充血等。 米诺地尔（minoxidil）长压定 强大的小动脉扩张药，降压同时反射性兴奋交感神经。 直接开放ATP敏感性K+通道小动脉扩张（静脉无明显 作用）血压下降，各脏器血流量增多，反射性心率加 快，收缩力增强，输出量增加34倍。 主要用于严重原发性或肾性高血压及它药无效时，与 利尿药，阻断药合用提高疗效。 不良反应为水钠潴留，心悸，多毛症等 二氮嗪