抗感染药物（上）临床药理学精品课件

抗 感 染 药 物 第一节 抗感染药物发展概况 n一、抗菌药物的发现与发展 n青霉素是人类发现的第一个抗生素， 青霉素的问世是感染性疾病化学治疗 的新纪元。几十年来,抗感染药物迅速 发展，已经成为临床最常用的药物（ 表13-1）。 表13-1 抗菌类药物的发现及发展 n 年 代 发 现 及 发 展 1928年 1935年 1940年 1940 1950年 1959年 1960 1970年 Fleming发现 青霉菌抑制培养基中葡萄球菌生长。 德国学者Domagk发现红 色染料百浪多息(prontosil)对链 球菌等感 染的小鼠有保护作用，随后法国人Trfoul等证明其在体内分解产 物氨苯磺胺具有抗菌作用，后者成为第一个抗细菌感染的药物应用 于临床。 Florey与Chain重新开始了对青霉素研究，成功地分离提纯青霉素， 并用于临床。 链霉素（1944），氯霉素（1947），多粘菌素（1947），金霉素 （1948），土霉素（1950），红霉素（1952），卡那霉素（1957 ），利福霉素（1957）问世。 从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸（6-APA） 。 庆大霉素、紫苏霉素、妥布霉素、核糖霉素、竹桃霉素、螺旋霉素 、等氨基糖苷类与大环内酯类 抗生素及林可霉素等问世。 n 1970 1980年 1980 1990年 1980 2000年 半合成青霉素问世，推出酰脲类 青霉素 ，头孢菌素迅速发展。 第三代头孢菌素，新型-内酰胺类，喹 诺酮类 抗菌药物迅速发展。 新-内酰胺类抗生素包括头孢烯类 ，碳 青霉烯类，b-内酰胺酶抑制剂，口服高 效头孢菌素等问世。氟喹诺酮类 新品种 的开发，侧重扩大抗菌谱，改变药代动 力学特点与降低不良反应。第四代头孢 菌素出现。 n二、抗菌药物现状 n近年来，新的抗菌药物的研制与开发最为 活跃的领域为：-内酰胺类、氨基糖苷类 、大环内酯类抗生素以及氟喹诺酮类等。 n1 -内酰胺类抗生素现已发展为青霉素 类、头孢菌素类和新型-内酰胺类三大类 。 n2氨基糖苷类抗生素中丁胺卡那霉素、 乙基西梭霉素成为治疗G(-)杆菌感染的重 要药物。 n3大环内酯类中的新品种（罗红霉素、 阿齐红霉素、地红霉素、6-氧甲红霉素等 ）具有在组织及吞噬细胞内分布浓度高、 生物半衰期长、对某些病原体活性强、消 化道不良反应少等优点。 n4氟喹诺酮类是二十世纪90年代飞速发 展的合成药物，属于杀菌性抗菌药，与- 内酰胺类、氨基糖苷类作用机制不同，可 作为对-内酰胺类或其它抗菌药耐药菌感 染的治疗药物。氟喹诺酮类药抗菌谱广、 吸收良好、组织和细胞内浓度高、不良反 应少而轻 n不良反应少而轻微。但自该类药物普遍应用 之后，耐药菌株迅速产生，应引起重视。动 物试验证明本类药物可致幼龄动物软骨及关 节损害。目前国内已用于临床的有诺氟沙星 、环丙沙星、氧氟沙星、伊诺沙星、培氟沙 星、洛美沙星等。 n5 其它抗菌药物，如对甲氧西林耐药金黄 色葡萄球菌极有效的去甲万古霉素与万古霉 素，抗厌氧菌的甲硝唑，治疗深部真菌感染 的酮康唑、氟康唑等。 n第二节 抗菌药物的体内过程与临床用药 n药物的体内过程是药物发挥药理作用，产生 治疗效果的基础。临床制订用药方案时，应 当根据抗菌药物的体内过程的规律进行。 n一、选择药物 n许多抗菌药物吸收后主要分布在在血液、浆 膜腔和血液供应丰富的组织和体液中，而在 脑组织，脑脊液、骨组织、前列腺、痰液中 难以达到有效浓度。因而在治疗感染性疾病 选择药物时，不但要考虑致病菌的差异性， 还要考虑感染器官的差异性。所选择的抗微 生物药不仅是 n感染细菌的敏感药物，而且能够分布到靶 部位，在感染的器官能达到有效浓度。流 行性脑脊髓膜炎致病菌为脑膜炎双球菌， 多种药物对脑膜炎双球菌有抗菌活性，选 药时除考虑药效学作用外，还要考虑药物 能否通过血-脑脊液屏障。磺胺嘧啶容易 透过血-脑脊液屏障，多数脑膜炎双球菌 菌株对该药仍敏感，是治疗该病的首选药 ；机体在正常情况下青霉素不易透过血- 脑脊液屏障，在脑膜有炎症情况下，一般 剂量时脑脊液的浓度可达血浆浓度的10% ，大剂量时可达 n有效水平，因此青霉素是治疗流行性脑脊髓 膜炎的常用药物；头孢三嗪和氯霉素均较易 进入脑脊液，故也是治疗该病的常用药物。 多数抗菌药物在尿液中可达较高浓度，治疗 单纯性尿路感染时可选用毒性小、价格低廉 的口服抗菌药物。一般情况下，抗菌药物可 在体腔内达有效治疗浓度, 除非有厚壁脓腔 形成时，勿需直接向腔内局部注入药物。 n选药时亦应根据药动学特点考虑用药后可能 出现的不良反应，例如氨基糖苷类、四环素 类和喹诺酮类抗菌药易透过血胎盘屏障， 可能对胎儿造成损害，故妊娠期均不宜应用 这些药物。 n抗菌药物的体内过程也是选择给药途径的 依据。生物利用度高的的药物，可口服给 药用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染。 治疗重度感染时，为避免各种因素对药物 转运与转化的干扰，常采取静脉途径给药 以保证疗效。 n二、估算抗菌药物在体内的有效浓度 n 抗菌药物的疗效取决于其在感染部位 的组织和体液中能否达到杀灭或抑制细菌 生长的浓度。血液中的药物浓度与组织或 体液中的药物浓度虽然有区别，但又是密 切相关的 n在制订抗菌药物给药方案时通常以抗菌药 物对致病菌的最低抑菌浓度（MIC和血 药浓度的关系作为主要依据，MIC值低表 明细菌对该药敏感，MIC值高则提示细菌 对药物敏感性差或耐药。一般而言，抗菌 药物的组织或体液浓度常为血药浓度的 1/2 11O。因此，若使感染灶内药物 浓度达有效杀菌或抑菌水平,血药浓度应 为MIC的210倍。药物对细菌的MIC各 不相同，因此需根据药敏试验结果(即抗 菌药物的MIC选择抗菌药物，确定给药 剂量、间隔时间以及疗程等。 n三、抗菌药物的监测 n 治疗药物监测通过测定治疗药物在 病人血中或其他体液中的浓度，根据 药动学原理和计算方法制订个体化给 药方案，包括药物剂量、给药间期和 给药途径，以提高疗效和降低不良反 应，达到有效和安全治疗的目的。应 用抗菌药物时，需要进行药物监测的 有如下几种情况： n1. 药物毒性大 其治疗浓度与中毒浓度接 近者，例如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡 星、奈替米星、万古霉素、氯霉素等。 n肾功减退时易发生毒性反应者 如氟胞嘧 啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄胺嘧啶等在肾功 减退时易引起中毒。 n青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类药物 毒性低，安全范围广，通常不做常规药物 监测，一般在治疗剂量范围内根据病情调 整剂量，使药物达有效浓度，而不发生毒 性反应 n但在特殊情况下大剂量应用时，需进行血药 浓度监测。例如，需确定感染部位（例如脑 脊液中）是否已达有效药物浓度；浓度过高 时有导致毒性反应发生可能时，可测定青霉 素在脑脊液中的浓度；肾功减退患者伴发严 重感染需用大剂量青霉素时，为防止脑脊液 内药物浓度过高而发生中枢神经系统毒性反 应，进行脑脊液及血药浓度监测并根据监测 结果调整给药剂量。 第三节 抗菌药物的不良反应 n 抗菌药物是临床治疗感染性疾病最重 要手段。这类药物的应用使许多严重 感染（如感染性心内膜炎、结核性脑 膜炎等）的预后大有改观，使感染性 疾病的病死率显著下降。但抗菌药物 的应用也引起许多不良反应，甚至引 起严重后果。临床应对抗菌类药物的 不良反应予以充分重视。 n一 变态反应 n几乎所有的抗菌药物都能引起变态反应， 其临床表现包括皮疹、过敏性休克、血清 病样反应、药物热、血管神经性水肿、溶 血性贫血、嗜酸性粒细胞增多症、再生障 碍性贫血、剥脱性皮炎等。 n 过敏性休克 青霉素引起过敏性 休克最常见，其发生率为410万15 10万，病死率约为510。链霉素、 磺胺类、四环素类、大环内酯类、氯霉素 、林可霉素、利福平等偶可引起过敏性休 克。变态 n反应可发生在任何给药途径甚至在皮试时。 有变态反应病史或家族史者容易发生过敏性 休克，多数患者可于注射后分钟内 发生。主要临床表现为呼吸道阻塞、循环衰 竭、中枢神经系统症状及皮肤过敏反应等。 重症患者可在短时间内死亡，故须分秒必争 就地抢救，立即皮下注射0.5 %肾上腺素0.5 .0ml，必要时可重复应用。还可选用血 管活性药物、扩容剂、肾上腺皮质激素类药 物，并辅以吸氧等急救措施。 n药热 多数药热发生在用药后712天 ，热型为弛张热或稽留热，可同时伴有皮疹 。应用-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素 及两性霉素B后均可发生。药热的主要诊断 依据为： n(1) 用药后感染得到控制，但体温反而上升 ，退热药常无作用； n(2) 体温虽高，但一般情况良好； n(3) 伴有皮疹或嗜酸粒性细胞增多； n(4) 停用抗菌药物后体温可于12日内迅速 下降。 n 皮疹 几乎所有抗菌药物都可引起 皮疹，但以青霉素、链霉素、磺胺类、氨 苄西林等引起者多见。皮疹可为荨麻疹、 斑丘疹、猩红热样或湿疹样皮疹，严重者 可表现为出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱 表皮松解萎缩性皮炎等。初次用药者可在 用药后710天出现，再次接触者则可于 数小时至天内发生，停药后多于1 3天内消退。青霉素或链霉素生产车间 的工人可发生接触性皮炎。静脉快速滴注 万古霉素可引起组胺释放，产生“红人综 合征”。四环素类可引起光过敏性皮炎。 n 其他 血清病样反应及血管神经性水 肿多见于应用青霉素后，一般并不严重，但 血管神经性水肿如发生在脑部或呼吸道，则 可能危及生命。 n二、肾毒性 n 肾脏是多数抗菌药物的主要排泄器官。药 物通过肾小球滤过或经过肾小管分泌，有些 药物在肾小管再吸收或在肾小管中浓缩，容 易损伤肾脏或因在肾脏蓄积而产生肾毒性。 磺胺类、氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉 素B、万古霉素、-内酰胺类、四环素类等 均能引起肾功 n损害，引起蛋白尿、管型尿，血尿、 尿量改变（增多或减少）、尿液pH改 变（大多自酸性转为碱性），并可引 起肾功减退、氮质血症、尿钾排出增 多等。肾功损害程度与剂量及疗程密 切相关（间质性肾炎除外）。肾损害 一般于用药后36日发生，大多具可 逆性，停药后可逐渐恢复。但少数病 人可出现急性肾功衰竭或尿毒症。 n三、神经精神系统不良反应 n 中枢神经系统毒性 青霉素在全身 用药剂量过大或静脉注射速度过快时，对 大脑皮质产生直接刺激作用，可引起肌阵 挛、惊厥、癫痫、昏迷，称为“青霉素脑 病”，一般在用药2472 小时内出现。当 脑脊液中青霉素浓度超过8 u/ml时，即可 因大脑皮质兴奋性增高而诱发癫痫，停药 后大多可恢复。异烟肼、环丝氨酸等剂量 过大时，亦可造成脑内谷氨酸脱羧酶活性 下降,引起维生素B6 n缺乏和脑内-氨基丁酸（GABA）水平降 低而诱发癫痫。鞘内或脑室内注射青霉 素类、氨基糖苷类、多粘菌素B、两性霉 素B时,治疗剂量即可引起起头痛、颈项强 直、呕吐、感觉过敏、背及下肢疼痛等 ；若注入较大剂量，则可引起高热、惊 厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭,甚 至可引起死亡。 n 耳毒性 耳毒性是氨基糖苷类的 重要毒性反应之一，造成第八对脑神经 损害(影响耳蜗或前庭功能或二者兼有之) 。表现为耳鸣、耳饱满感、听力减退、 耳聋或眩晕、 n平衡失调等。剂量过大、疗程过长、 合用其他耳毒性药物或患者处于某些 生理病理情况（老年、婴幼儿、失水 、缺氧、肾功减退等）时,氨基糖苷类 的耳毒性更易出现。应用氨基糖苷类 时应注意掌握剂量，疗程不宜超过2周 ，有条件时可进行血药浓度监测。孕 妇不宜采用此类药物，以防引起胎儿 第八对脑神经损害。 n神经肌肉接头阻滞作用 氨基糖苷类 、多粘菌素类、林可霉素及四环素偶可引 起神经肌肉接头阻滞作用，大剂量快速静 注或胸、腹腔内局部应用可引起四肢软弱 、呼吸抑制、严重者可危及生命。 n其他 长期应用氯霉素、乙胺丁醇有 引起视神经炎的可能。氨基糖苷类、多粘 菌素类、异烟肼、呋喃类及磺胺类药可引 起周围神经炎，普鲁卡因青霉素、氯霉素 、环丝氨酸、异烟肼等可引起精神症状。 n四、血液系统不良反应 n 氯霉素对血液系统的毒性最为常见，表 现为贫血、白细胞减少，严重者可引起再 生障碍性贫血。-内酰胺类、两性霉素B 可引起溶血性贫血。氯霉素、磺胺类、- 内酰胺类、氟胞嘧啶、四环素类、氨基糖 苷类、两性霉素B、灰黄霉素等偶可引起 粒细胞缺乏或血小板减少，停药后可恢复 。头孢孟多、头孢哌酮、拉他头孢、头孢 噻吩、头孢唑啉以及青霉素、羧苄西林等 可引起出血，大多与用量过大有关。 n五、消化系统不良反应 n消化道不良反应 抗菌药物通过直接 刺激作用或诱发肠道菌群失调，引起二重 感染，产生恶心、呕吐、食欲减退、舌炎 、腹泻等症状。 n 肝脏损害 许多抗菌药物及其代谢 产物的直接毒性作用或因过敏反应而并发 肝脏损害。红霉素酯化物（红霉素月桂酸 盐）、四环素类、抗结核药物（异烟肼、 利福平）、两性霉素B、 磺胺药等均可引 起肝脏损害。红霉素月桂酸盐还可引起胆 汁淤积性黄疸。四环素可引起急性或亚急 性肝细胞脂 n急性肝细胞脂肪变性，临床表现酷似病毒 性肝炎。青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺 酮类、林可霉素类、大环内酯类、灰黄霉 素等均偶可引起短暂血清转氨酶升高。 n六、其他不良反应 n二重感染 应用抗菌药物，尤其是广谱抗 菌药后，体内敏感菌被抑制，而未被抑制 的耐药菌则可乘机大量繁殖，出现菌群失 调，造成二重感染。老年人、婴幼儿、原 有恶性病变、大手术、器官移植、长期应 用糖皮质激 n素或免疫功能低下者较易发生。病原菌多为 耐药程度较高的金葡菌、某些G(-)杆菌、真 菌等。 n 新生儿应用大剂量氯霉素可引起“灰 婴综合征”。 四环素类可在牙齿及骨骼沉积 。 n 局部刺激作用 肌内注射青霉素钾 盐引起局部激烈疼痛，许多抗菌药物静脉注 射或静滴后可引起血栓性静脉炎。 n为预防抗菌药物不良反应的发生，选 药时应考虑药物不良反应，采用适宜 的剂量和疗程，用药过程中严密观察 可能发生的一切反应，并进行必要的 实验室检查。毒性较强的抗菌药物如 氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素等 应慎用，在老年人、婴幼儿、孕妇等 尤需特别注意。 第四节 病源菌的耐药性问题 n一、病源菌耐药性的现状 n 由于抗感染药物的反复应用以及普遍存在 的不合理应用问题，造成了细菌耐药性的发 生和发展。许多细菌的耐药性不断增加，有 些已经十分严重,造成药物效价下降甚至药 效消失。众所周知，在年代应用治疗败 血症青霉素的剂量为每日万单位，而到了 年代，治疗敏感菌株引起的严重感染时 所 n用青霉素的剂量达到每日数百万甚至上千 万单位，剂量增加了数百倍。又如，1995 年在美国金黄色葡萄球菌中已有约有90 菌株对-内酰胺类抗生素耐药，万古霉素 成了唯一治疗多重耐药金黄色葡萄球菌感 染的抗生素。据世界卫生组织（WHO） 统计：全世界约有5千万人携带耐药菌， 其中对人类生命构成威胁的至少有3种细 菌，即粪肠球菌（Enterococcus facealis） 、结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和铜绿假单胞杆菌（ Pseudomonasaeruginosa）。 n这三种细菌对临床常用的100种抗生素 均具有耐药性。耐药性的问题给淋病 、痢疾和结核病等疾病的治疗造成困 难。奈瑟氏淋病球菌对青霉素和四环 素均产生耐药性，在临床即使治疗不 复杂的淋病亦不得不使用广谱头孢菌 素和新喹诺酮类药物。因此，医生应 充分认识细菌耐药机制，增强合理使 用抗菌药物的意识，减少细菌耐药性 的发生与发展。 n二、细菌耐药性的机制 n 细菌耐药性可分为固有耐药性（intrinsc resistance)与获得耐药性（aquired resistance) 二类。固有耐药性是细菌的基因所决定的， 亦称天然耐药性。肠道阴性杆菌对青霉素、 铜绿假单胞杆菌对氨苄西林以及链球菌属对 庆大霉素均属天然耐药。获得耐药是指细菌 在接触抗生素后，通过某种机制，产生不被 药物杀灭的抵抗力。获得耐药性大多由质粒 介导，但也可由染色体介导。获得耐药性随 着许多新抗生素的不断开发和应用变得愈来 愈复杂。这种耐药 n菌的传代、扩散以及不断变异形成高 度和多重耐药。病源菌耐药性的日益 增长必然导致对人类健康威胁日趋严 重。 n 细菌对抗生素的获得耐药性机制 包括：产生降解抗生素的酶或钝化酶 改变抗生素的结构；改变抗生素发挥 作用的靶位蛋白的构型，使之不能识 别；细胞膜屏障与主动流出（active eff1ux）机制。 n（一）产生降解抗生素的酶或钝化酶 改变抗生素的结构 n 细菌通过合成及释放酶灭活酶或钝 化酶机制产生耐药性（表13-）。其 中尤以-内酰胺酶引起的耐药性最为 重要。近年来，-内酰胺类抗生素， 特别是超广谱新品种的广泛应用，- 内酰胺酶的类型，底物的广度以及耐 药程度的发展亦非常迅速。 表13- 酶介导的耐药性 n 灭 活 酶 被灭活的抗生素 -内酰胺酶 (-lactamase) 氨基糖苷灭活酶 (aminoglycoside modifying enzymes) 乙酰化酶(acetylase) 腺苷化酶(adenylase) 核苷化酶 (nucleotidase) 磷酸化酶 (phosphorylase) 氯霉素乙酰转移酶 (chloramphenicol acetyltransferase) -内酰胺类抗生素 (-lactams) 氨基糖苷类抗生素 (aminoglycosides) 氯霉素 (chloramphenicol) n 酯酶I, 酯酶II (esterase I, esterase II) 核苷酸转移酶（金黄色葡萄 球菌） (nucleotidyltransferase) 水解酶 (hydrolase) 大环内酯类 (macrolides) 林可霉素类 (lincosamide) 链克碱-B (streptogramin-B) n1. -内酰胺酶 多数致病菌对-内酰胺类抗生 素产生耐药性的主要机制是产生-内酰胺酶 。该酶破坏-内酰胺环，使抗生素失活。 G(+)菌中的金黄色葡萄球菌的耐药菌株能产 生-内酰胺酶（以青霉素酶最主）。G(-)菌 所产生的-内酰胺酶在G(-)杆菌耐药性的产 生中占重要地位。-内酰胺酶可分为有染色 体介导酶和质粒介导酶两种。前者如头孢菌 素酶、头孢呋辛酶和广谱酶等，近年来陆续 分离的质粒介导酶已近30种，其中以TEM-1 最为常见。随着-内酰胺酶类抗生素新品种 的临床应用，新的-内酰 n酶也不断产生。这些酶常在G(-)杆菌中由 ampc基因编码。阴沟肠杆菌、弗氏柠檬 酸杆菌、粘质沙雷氏菌和铜绿假单胞杆菌 等细菌均能很容易地在ampc基因调节下 突变形成变异株，产生多种大量的-内酰 胺酶。近年报道的超广谱-内酰胺酶（ extended spectrum -lactamase，ESBL）系 主要由肠杆菌（大肠埃希氏菌和克雷伯氏 菌为代表）的-内酰胺酶基因经过点突变 而编码的新的-内酰胺酶。ESBL至少有 40余种，以TEM和SHV最常见，它们由质 粒介导，易于 n传播，可水解所有青霉素类、头孢菌素类 及单酰胺类，甚至氨基糖苷类抗生素，产 生耐药性。但这些细菌对碳青霉烯类抗生 素和头霉素类抗生素仍敏感。有报道临床 大量使用第三代头孢菌素容易诱发ESBL 菌株的爆发流行，因此应严格限制第三代 头孢菌素的使用。近年发现的能过量产 TEM和SHV型-内酰胺酶的细菌，例如嗜 麦芽黄单胞菌以及某些其它细菌能产生含 锌的-内酰胺酶，该酶又称为金属酶。金 属酶能破坏多种青霉素，甚至能破坏碳青 霉烯类。目前，除了金属螫 n合剂外，未发现对金属酶有抑制作用的药物 ，因此产金属酶菌株的感染在治疗上尚属空 白。针对病源菌产生-内酰胺酶的耐药机制 ，目前在药物治疗与临床应用方面有如下进 展： n(1) 与-内酰胺酶抑制剂联合应用: 特异性- 内酰胺酶抑制剂能抑制耐药菌株产生的-内 酰胺酶。由棒状链霉菌产生的克拉维酸 (clavulanic acid)，只有微弱的抗微生物活性 ，但对细菌产生的许多-内酰胺酶有强大的 抑制作用。克拉维酸能抑制金葡菌产生的质 粒介导的TEM n和SHV型-内酰胺酶、脆弱拟杆菌染色体介 导的IV型-内酰胺酶等，但对G(-)杆菌染色 体介导的I型-内酰胺酶没有特异性抑制作用 。近年来，又有新的-酰胺酶抑制剂问世， 例如舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）、三唑 巴坦（tazobactam）。它们是-内酰胺酶自 杀性抑制剂。常用的-内酰胺酶抑制剂与- 内酰胺类抗生素的联合制剂有阿莫西林/克拉 维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴 坦、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他佐巴坦 。 n(2) 与脱氢肽酶抑制剂联合应用：哺乳动 物细胞产生的肾脱氢肽酶（DHP-I）有水 解亚胺培南的作用，西司他丁钠盐可阻断 DHP-I的水解作用。亚胺培南与西司他丁 钠盐的联合制剂，可避免亚胺培南在肾脏 的代谢。 n（3）耐-内酰胺酶的抗生素: 改变青霉素 的侧链，从化合物分子结构上加以改进， 以增强其抗-内酰胺酶水解的能力。如甲 氧西林、苯唑西林、双氯西林等均能对抗 n金葡菌产生的青霉素酶；又如羧苄西 林具有抗I型染色体介导的产-内酰胺 酶的铜绿假单胞杆菌活性。头孢菌素 类抗生素如头孢西丁、头孢替坦、拉 他头孢及碳青霉烯类抗生素如亚胺培 南等对许多-内酰胺酶稳定。但这种 稳定是相对的，嗜麦芽黄单胞菌、气 单胞菌和脆弱拟杆菌产生的-内酰胺 酶均能破坏碳青霉烯类抗生素。 n 2钝化酶的作用 n 现已发现针对氨基糖苷类抗生素的 钝化酶有20余种。常见的氨基糖苷类 钝化酶，如乙酰化酶（AAC）、磷酸 化酶、腺苷化酶（AAD），能将氨基 糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化，将 游离羟基磷酸化、核苷化。药物不易 进入菌体内，也不易与细菌内靶位（ 核糖体30S亚基）结合，从而失去抑制 蛋白质合成的能力。 n氯霉素耐药性主要是由于质粒编码的乙酰基 转移酶作用所致。某些金葡菌、表皮葡萄球 菌、D组链球菌和肺炎链球菌以及G(-)菌如 流感嗜血菌均可产生此酶。该酶可使氯霉素 转化为无抗菌活性的代谢物。 n红霉素耐药基因ermAM位于转座子Tnl 1545 上，与葡萄球菌、链球菌编码RNA甲基酶的 基因密切相关，能使23S核糖体RNA改变， 对红霉素的亲和力降低。这是大环内酯类、 林可霉素类抗生素的共同耐药机制。 n四环素耐药基因tetM编码6.8及7.5kD的可 溶性蛋白质，该蛋白质与核糖体结合，保 护核糖体，从而阻止四环素对蛋白质合成 的抑制作用。该基因亦与多西环素、米诺 环素耐药性有关。tetM含核糖体依赖鸟嘌 呤核苷5-三磷酸酯合成酶，它与延伸因 子G具显著同源性，并以相似方式发挥作 用。细菌对四环素的耐药性通常系质粒介 导，含tetB基因的流感嗜血菌和肠球菌菌 株含能量依赖射流系统，可在四环素到达 靶位核糖体前将其泵出。 n（二）改变抗生素发挥作用的靶位蛋白的构 型 n细菌改变抗生素靶位蛋白的构型的方式有三 种： 改变靶位蛋白与抗生素的亲和力，使抗 生素难于与之结合； 增加靶蛋白数量，使未 结合的靶蛋白仍能维持细菌的正常形态与功 能； 产生出敏感菌所没有的新的靶位蛋白对 抗生素产生耐药性。-内酰胺类抗生素杀菌 作用的靶位是青霉素结合蛋白（penicillin binding protein, PBP）。PBP与细菌的形态和 功能有关，为维持细菌生命所必须，在细菌 生长繁殖过程中起重要作用。-内酰胺类抗 生素与细菌 n内膜PBP结合，可改变细菌的形态与功能， 引起细菌死亡，是其抗菌作用的重要机制之 一。耐药菌株的PBP与-内酰胺类抗生素的 亲和力下降，因而出现耐药。由PBP介导的 耐药性在G(+)菌中比G(-)菌中更常见，其中 最常见的是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA） 。耐药性一旦出现，同源的PBP染色体基因 可部分转移到相关的菌株，在细菌中快速扩 散（克隆扩散）而造成严重耐药问题。 n消除PBP介导耐药性的途径包括：寻找 MRSA的PBP快速扩散抑制剂；改造现有抗 生素结构以及应用-内酰胺酶类抗生素的混 合物攻击不同的PBP以达到杀伤细菌的目的 。 n（三）细胞膜屏障与主动流出机制 n 1细胞膜屏障机制 细胞膜和细胞壁构成 细菌的防御屏障。细菌可通过改变细菌外膜 porin蛋白的组成或数量而改变其通透性，从 而增强外膜的屏障机制。 G(-)菌细胞通过改 变细 n菌细胞膜蛋白，降低其通透性，提高细胞 膜屏障功能，阻碍抗生素进入菌体细胞内 ，减少抗生素吸收。多数G(-)菌通过外膜 屏障对抗菌药物产生不同程度的耐药性的 同时，也产生-内酰胺酶。研究表明，耐 药菌的细胞膜屏障机制与其产生的-内酰 胺酶具有明显的协同作用，进一步增强耐 药性。近年来因细胞膜通透性降低而出现 的耐药性的情况已越来越多，如铜绿假单 胞杆菌对-内酰胺类抗生素耐药一般认为 是由于细胞膜通透性下 n降以及-内酰胺酶活性增强的协同作用所致 。另外，铜绿假单胞杆菌对多种抗生素的耐 药性还包括细胞膜屏障机制与多重主动流出 机制共同存在的结果。 n 2主动流出（active eff1ux）机制 细菌体 内存在多种主动排出系统（efflux system） 。该系统由细菌细胞膜上的蛋白质构成，通 过主动转运机制将不同结构的抗生素排出菌 体细胞。具有主动流出机制的致病菌有大肠 杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜 绿假单胞 n杆菌、空肠弯曲杆菌等。能被细菌流出机制 泵出菌体外的抗菌药物有四环素类、氟喹诺 酮类、大环内酯类、氯霉素以及-内酰胺类 等。多数学者认为细菌的主动流出机制与与 其他耐药机制，例如产生灭活酶的机制同时 存在，从而形成对与药物的多重耐性。在临 床分离的耐药株中，已发现旋转酶突变与主 动流出耐药机制共同存在，多重耐药机制在 同一菌株中的同时存在，容易产生对药物的 高度耐药。 n 利血平和维拉帕米可阻断细菌膜蛋白 NorA介导的对喹诺酮类药物的主动排出 机制，可降低病原菌通过主动流出机制 对喹诺酮类药物的耐药性。 n三、防治细菌耐药性应注意的问题 n 抗菌药物广泛应用，特别是不合理应 用导致细菌耐药性的发生和发展。无论 是质粒或染色体介导的耐药性，一般只 发生在少数细菌内，但当本来占优势的 敏感菌因抗菌药 n物的应用被大量消灭后，耐药菌株便有机 会迅速繁殖，引起感染。因此，细菌耐药 性的问题在应用抗菌药物中，应予以充分 注意。应当严格掌握抗菌药物的适应证， 合理用药。加强抗菌药物的质量监督，进 行细菌耐药性的监测，控制或限制使用耐 药性严重的药物。严格执行消毒隔离制度 ，尤其是在耐药菌严重的重症监护病房等 单位，防止耐药菌的交叉感染。进一步深 入研究细菌耐药机制,不断寻找和开发新 的抗菌药物以及对抗耐药菌措施，并有效 地治疗和控制耐药菌感染。 第五节 抗菌药物的合理应用 n 抗菌药物的合理应用包括正确地选用抗菌 药物的品种、优化给药途径、剂量和疗程， 严格控制抗菌药物的预防应用和联合应用， 建立抗菌药物的合理用药机制，加强宣传教 育,纠正不合理使用抗菌药物，不断提高广 大医务人员合理应用抗菌药物的水平。同时 加强医院管理，对用药情况、院内感染、细 菌耐药性动态等进行调查和监督，制订有效 措施，处理不合理使用药物引起的医源性疾 病。 n一、临床选用抗菌药物的的基本原则 n(一)正确诊断是合理选用抗菌药的基础 n 对感染性疾病的诊断应根据临床医生的临 床经验以及必要的病原学检查和细菌敏感性 试验结果。一份完整的诊断应包括感染的部 位或器官、可能引起感染的细菌以及病源微 生物对药物的敏感性。病原学的检查结果和 细菌药敏试验都是选择药物的重要依据，这 对败血症、感染性心内膜炎以及免疫缺陷患 者合并感染时的选药用药尤为重要。不同抗 菌药物有不同的抗 n菌谱、作用特点和适应证，临床应避 免无指征或在指征不明确的情况下应 用抗菌药。在作用基本一致的抗菌药 中，应尽量选用毒副作用小的药物。 对一般感染，宜单一用药。一般而言 ，不同器官感染的致病菌不同，诊断 时应予以注意。例如： n1. 肺部感染 早期通常由肺炎球菌和流感杆 菌引起，继发感染则常为大肠杆菌和铜绿假 单胞杆菌所致，有肺脓肿时，应考虑厌氧菌 感染。 n2. 泌尿系统感染的致病菌约80为大肠杆菌 。 n3. 女性生殖系统感染常由链球菌或厌氧菌引 起。 n4. 肠道感染的致病菌以大肠杆菌、沙门氏菌 属和厌氧菌最为常见。 n5. 软组织损伤后的感染、疖、痈，及其扩 散到骨、关节的感染以金黄色葡萄球菌为 主。 n6. 乳腺炎或乳腺脓肿，需考虑是否为金黄 色葡萄球菌感染。 n 诊断时还应要考虑是否为院内感染。院 内感染通常具备以下特点：G(-)菌感染率 高（可达5060）；耐药金黄色葡萄 球菌、铜绿假单胞杆菌、克雷伯杆菌、沙 雷菌等多见；某些细菌对常用抗菌药已产 生耐药性；患者抵抗力低下。 n(二) 根据致病菌的特点选药 n 由于抗菌药物的反复应用造成耐药性问题 以及人们对药物的作用和不良反应的认识是 一个逐渐深入的过程，抗菌药物的抗菌谱以 及病源微生物对抗菌类药物的耐药性甚至适 应证和不良反应始终处于动态变化之中。加 之，抗菌类药物发展迅速，新的抗菌类药物 不断的涌现。因此，临床医生应当不断学习 ，及时掌握抗菌类药物的动态。选药时应 n当分析病原菌与抗菌类药物间的相互关系 ，根据细菌对抗菌药物的固有耐药性及获 得性耐药性，结合药物敏感性试验选择药 物。在药敏及病原学检查未得到结果之前 而诊断相当明确者可先进行经验治疗，根 据药物的抗菌活性、药动学、不良反应以 及药源、价格等因素综合考虑。得到药敏 结果后再根据经验治疗的临床效果决定是 否调整用药。致病菌不明确时，选用抗菌 药物应趋向广谱，但特异性差，副作用多 。致病菌明确时，可选用针对性强的窄谱 抗菌药，以增强疗效，减少副作用。 n(三) 注意病人的机体状态 n 选药时在考虑感染严重程度的同时，要 考虑患者的年龄、性别、生理、病理及免 疫状态。新生儿的肝药酶系统发育不健全 、肾功欠完善，可显著影响药物的代谢和 排泄，用药时应按日龄调整剂量及给药时 间间隔。老年人生理功能偏低，用药后血 药浓度较高，半衰期延长，因此老年应减 少剂量。孕妇选用药物时应注意其对胎儿 的影响。 n多数抗菌药物经肝脏代谢，再由肾脏排 泄。肝、肾功障碍时应避免使用或慎用 经肝脏代谢或对肝、肾有害的抗菌药物 ，调整给药剂量和或给药间隔时间。 n 根据近年来细菌对抗生素敏感度变化 和细菌耐药监察情况，综合归纳成表13- 供临床选用时参考。 n表13 抗菌类药物临床选用参考表 n 致 病 微 生 物 首 选 药 物 备 选 药 物 G(+)球菌 肠球菌 心内膜炎或其他严重感 染 无并发症的尿路感 染 金黄色葡萄球菌与表皮 葡萄球 菌 非产青霉素酶菌 产青霉素酶菌 甲氧西林耐药菌 苄青霉素 阿莫西林 + 庆大霉素 阿莫西林 + 链霉素 阿莫西林 苄青霉素或青霉素V 邻氯唑 西林、氟氯青霉素 、万古霉素 万古霉素 庆大霉素或 万古霉素 利福平 万古霉素+庆大霉素 万古霉素+链霉素 呋喃妥因 头孢 菌素、万古霉素 、亚胺培南或红霉素 头孢 菌素、万古霉素 、阿莫西林-克拉维酸 、亚胺培南、红霉素 或喹诺酮类 喹诺酮类 、夫西地酸 钠或利福平 n 化脓性链球菌 （ A组-溶血性链球 菌） 肺炎链球菌 消化链球菌 （厌氧链球菌） 草绿色链球菌（ 心内膜炎） G(+)杆菌 白喉棒状杆菌 李斯德菌属 炭疽杆菌 产气荚膜梭状芽 孢杆菌 苄青霉素、青霉素V或阿 莫西林 苄青霉素、青霉素V或阿 莫西林 苄青霉素 苄青霉素+庆大霉素 苄青霉素 阿莫西林+庆大霉素 苄青霉素 苄青霉素 红霉素、头孢 菌素、 万古霉素或林可霉素 红霉素、头孢 菌素、 万古霉素或林可霉素 或利福平 甲硝唑 头孢 菌素或万古霉素 红霉素或四环素 亚胺培南-西司他丁、 红霉素+庆大霉素 甲硝唑或林可霉素 美洛培南、亚胺培南/ 西司他丁 n 难辨梭状芽孢杆菌 放线菌属 G(-)球菌 淋球菌（不产酶菌 株） 脑膜炎双球菌 莫氏（布兰汉 ）卡 他球菌 G(-)杆菌 嗜血流感秆菌 （不产酶菌株） 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 肠杆菌属 （阴沟 ，产气肠杆菌） 甲硝唑 苄青霉素、氨苄西林 阿莫西林（+丙磺舒）或喹诺 酮或头孢 曲松 苄青霉素 阿莫西林-克拉维酸 头孢 克肟、头孢噻肟 或阿莫 西林 阿莫西林-克拉维酸、二代或 三代头孢 菌素、氨苄西林 喹诺酮类 或口服头孢 菌素、 庆大霉素 美洛培南、亚胺培南-西司他 丁 万古霉素 美洛培南、亚胺培 南-西司他丁 壮观霉素、头孢 克 肟、头孢噻肟 或 喹诺酮 氯霉素或头孢噻肟 头孢 夫肟、氯霉 素 喹诺酮类 阿莫西林+甲硝唑 喹诺酮类 、头孢 菌素 n 伤寒沙门菌 志贺氏菌属 铜绿 假单孢 杆 菌 泌尿系统感 染 其他感染 幽门螺杆菌 布氏杆菌属 军团 菌 沙眼衣原体 肺炎支原体 厌氧脆弱拟杆菌 喹诺酮类 、头孢 曲松 喹诺酮类 喹诺酮 、替卡西林、哌拉西林 替卡西林、哌拉西林、庆大霉 素、丁胺卡那霉素 阿奇霉素、克拉霉素、甲硝唑 米诺环 素、多西环素、四环素 复方甲氧苄胺嘧啶 阿奇霉素、克拉霉素、多西环 素 阿奇霉素、克拉霉素、多西环 素 克林霉素、甲硝唑、亚胺培南 、美洛培南 氯霉素、复方甲氧苄 胺嘧啶 或阿莫西林 复方甲氧苄氨嘧啶 或 阿莫西林 头孢 他定、亚胺培 南 红霉素、四环素类 氯霉素 米诺环 素、喹诺酮 类 喹诺酮类 喹诺酮类 氯霉素、米诺环 素、 多西环素、四环素 n二、严格控制抗菌药物的预防应用 n抗菌药物的预防应用很常见，其用量约占临 床总应用量的3040，但有明确指征者 仅见于少数情况。合理的预防性应用必须有 明确的指征,针对可能发生的感染，有目的性 地选用抗菌药，方可得到预期的效果。预防 性应用的指征包括如下情况：结肠手术前应 用氨基糖苷类抗生素及甲硝唑杀灭肠道细菌 ，防止术后感染；风湿性心脏病或其它心脏 病患者在拔牙或 n或进行其它手术的前后,应用青霉素预防细 菌性心内膜炎；切除感染病灶时，应用致 病菌敏感的抗菌药防止感染扩散；复杂的 外伤或战伤时,应用青霉素预防气性坏疽； 尿路感染有复发可能时,应用抗菌药物；烧 伤患者有发生感染的可能以及对某些危重 患者的口腔护理等。 n 缺乏针对性的预防用药一般得不到预期 效果，还可能引起耐药菌株的产生或其它 不良后果。例如病毒性疾病、心衰、休克 或无菌手术时应用抗菌药，通常是有害无 益的。 n三、抗菌药物的联合应用 n抗菌药物联合应用的目的是提高疗效、降低 毒性、延缓或减少耐药性的产生。联合应用 中所选择的每种抗菌药均应有所依据，要有 针对性。选药时要考虑相互作用对药效的影 响。毒性相同或相似的药物不宜联合应用。 避免多种抗菌药的联合使用，一般情况联合 选用两种药物即可，不宜超过三种抗菌药。 不合理的联合用药不仅降低疗效，而且增加 不良反应或增加细菌产生耐药性的机会。 n按抗菌药物对细菌作用的性质，抗菌 药物分为四类(表13),不同类别的联 合应用常可获得协同、相加、无关或 拮抗作用等有不同结果（表13）。 n I 类为繁殖期杀菌剂 该类抗菌药物 起效快，对繁殖期细菌具有强大的杀 灭作用。 n II类为静止期杀菌剂 该类药物对静 止期细菌具有杀灭作用。 n III类为快效抑菌剂 该类药物通过不同 途径抑制细菌的蛋白质合成，对细菌 生长有快速抑制作用，高浓度下也能 杀菌。 n IV类为慢效抑菌剂 仅具抑菌作用。 n表13 抗菌药物按对细菌作用的性 质分类 n 分 类 药 物 I类 II类 III类 IV类 青霉素类、头孢菌素类、单胺菌素类、碳 青霉烯类、万古霉素、利福霉素类、喹诺 酮类 氨基糖苷类、多粘菌素类、杆菌肽 四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可 霉素类、呋喃类 磺胺类 表13 抗菌药物联合应用的 结果 n 伍用情况 联合应用的结果 I类十II类 I类十III类 I类十IV类 II类十III类 II类十IV类 III类十IV 类 同类联合应用 常可获得协同作用 可能发生拮抗作用 常为无关结果 常可获协同或相加作用 可获相加或协同作用 可获相加作用 增加毒性反应，因诱导灭 活酶产生， 竞争同一靶位而出现拮抗作用。 表13-6 可能有效的几种抗菌药物联合 n 病原微生物 联 合 形 式 金黄色葡萄 球菌 草绿色链球 菌、肠球菌 绿脓杆菌 其他G(-)杆 菌 结核杆菌 深部真菌 苯唑西林十庆大霉索, 头孢唑 林或万古霉素十 利福平 青霉素十链霉素, 氨苄西林十庆大霉素，万古 霉素十庆大霉素 哌拉西林十阿米卡星，头孢哌酮 或头孢他啶 十氨基糖苷类，氟喹诺酮类 十氨基糖苷类 -内酰酞胺类（哌拉西林，第一、二、三代头 孢菌素）十氨基糖苷类（庆大霉素、阿米卡星 、妥布霉素、奈替米星） 利福平十异烟肼十吡嗪酰胺, 利福平十异烟肼 +乙胺丁醇 两性霉素B 十氟胞嘧啶 n抗菌药物的联合应用，应具备如下指征： n 混合感染 单用一种抗生素难以控制者 ，如胃肠穿孔后产生的感染性腹膜炎。 n 严重感染或伴有严重毒血症或休克者 单用一种抗生素难以控制。 n 病因不明而又危及生命的严重感染 宜 先扩大抗菌范围进行治疗，同时积极进行细 菌学诊断，然后根据诊断调整用药。 n 抗菌药难以达到部位的感染 如结核性 脑膜炎。 n 耐药菌感染或慢性感染 如结核病、慢 性尿路感染或细菌性骨髓炎等。 n四、给药途径、剂量和疗程的确定 n不同的给药途径各有其优点和适应证。生 物利用度高的口服或肌内注射可用于轻、 中度感染，严重感染患者则常需静脉给药 。宜按药动学计算的结果，制订给药方案 。剂量宜适当，过小不能产生治疗作用, 过大不仅造成浪费，而且容易诱发不良反 应。抗菌药物应足剂量、足疗程地应用。 在取得稳定的疗效后始可停止使用，中途 不可随便减量或停药，以免治疗不彻底使 疾病容易复发，或诱导耐药菌株产生。抗 菌药的疗程依感染性质而定。 n。一般急性感染体温恢复正常，症状消 失后继用23天；体质好、急性感染病 程不易迁延者（如急性肠炎）病情基本 控制后13天即可停药；急性感染应用 抗菌药物后临床疗效不显著者，应考虑 在4872小时内改用其它抗菌药物。严 重感染如心内膜炎、急性骨髓炎，疗程 可达48周；脓毒血症病情好转，体温 正常710天后可停药。这里提出的用药 时间仅供确定疗程时的参考,临床确定停 药或继续用药要根据全面的临床检查及 具体地分析调整。例如有免疫缺陷的病 人比健康 n需要治疗的时间要长；一次给予有效 抗菌药物可能治愈下尿路感染，但在 治疗肾内感染时，则需要较长的治疗 时间，一般需几周才能治疗成功。 第六节 -内酰胺类抗生素 n-内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素 类和新型-内酰胺类。 n一、青霉素类 n青霉素类包括天然青霉素和半合成青 霉素两大类（表13-7）。 n表13-7 青霉素的分类 n 类 别 常用药物 天然青霉素 耐青霉素酶青霉素 广谱青霉素 氨基青霉素 羧基青霉素 磺基青霉素 酰脲类 青霉素 主要作用于G(-)杆 菌的青霉素 青霉素（benzylpenicillin） 青霉素V（penicillin V ） 苯氧乙青霉素（phenecillin) 苯唑西林（oxacillin） 氯唑 西林（cloxacillin） 双氯青霉素（dicloxacillin） 氨苄西林（ampicillin） 阿莫西林（amoxicillin） 羧苄 西林（carbenicillin） 替卡西林(ticarcillin) 磺苄西林(sulbenicillin) 呋苄 西林（furbenicillin） 阿洛西林（azlocillin） 美洛西林(mezlocillin) 哌拉西林（piperacillin） 美西林（mecillinam） 匹美西林(pivmecillinam) 替莫西林(temocillin) n青霉素类抗生素均含有6-氨基青霉烷 酸（6-APA）母核，具有共同的抗菌 作用机制，影响细菌细胞壁合成，为 繁殖期杀菌药。对人体毒性小，但有 过敏反应，青霉素类品种之间有交叉 过敏反应，使用前需作皮肤过敏试验 。不同品种青霉素在抗菌谱、抗菌作 用强弱及对酶、对酸的稳定性方面有 不同程度差别，抗菌作用各有特色。 n青霉素 penicillin n（青霉素G,苄青霉素, benzylpenicillin ， penicillin G） n 青霉素常用的制剂有钾盐及钠盐，还 有延时制剂普鲁卡因青霉素和苄星青 霉素。 n 【作用与作用机制】 n 本品为细菌繁殖期杀菌剂，对G(+) 球菌（链球菌、肺炎球菌、敏感的葡 萄球菌）及G(-)球菌（脑膜炎球菌、 淋球菌）的抗菌作用较强，对G(+)杆 菌（白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚 膜杆菌、气性坏疽杆菌）、螺旋体（ 梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺 旋体） n放线菌有抗菌作用。目前认为青霉素 的作用机制是通过与菌体细胞膜和细 胞壁上的青霉素结合蛋白相结合,干扰 细胞壁的合成,导致溶菌,引起死亡。 n【临床药动学】 n青霉素不耐酸，口服吸收差，肌注后 0.5小时血药浓度达峰值，24小时胆 汁浓度达峰值。广泛分布于组织、体 液中、难透过血-脑脊液屏障。但脑膜 炎时，通过血-脑脊液屏障的量可明显 增加。血浆蛋白结合率为4658% 。t1/2为0.51.0小时。6小时内经肾排 出约76。 n【适应证】 n化脓性链球菌感染，如咽炎、猩红热 、蜂窝组织炎、丹毒、肺炎、化脓性 关节炎、产褥热及败血症。脑膜炎双 球菌或其它敏感细菌引起的脑膜炎， 脑膜炎双球菌引起的流行性脑膜炎。 肺炎双球菌、流感杆菌敏感的葡萄球 菌等引起的化脓性脑膜炎，可用大剂 量青霉素治疗。G(+)杆菌引起的感染 ，例如破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽 杆菌引起的感染，在应用青霉素同时 应用抗毒素治疗。用于预防链球菌性 咽炎、复发性风湿热。 n 苍白梅毒螺旋体对青霉素敏感，治疗 神经梅毒时宜大剂量应用3周。用 于治疗钩端螺旋体病和雅司，可获满 意效果。对青霉素耐药的淋球菌感染 较为普遍，许多医院应用头孢曲松或 氟喹诺酮类治疗。但对非产酶的淋球 菌感染，青霉素仍有效。 n【不良反应与注意事项】 n 1. 变态反应 青霉素引起变态反应较 常见。该药可引起各种类型的变态反应 ，常见表现为皮疹、药物热、血管神经 性水肿以及过敏性休克、嗜酸细胞增多 、类白血病反应、溶血性贫血、骨髓抑 制、血清病反应、系统性红斑狼疮、结 节性动脉周围炎、皮肌炎等。该药在用 药前需做过敏试验,有青霉素或其他药物 过敏史，有过敏疾患