直结肠癌治疗新进课件

大肠癌治疗新进展 ? 大肠是消化系统的最后一部分，它是一个 长约 1.5 米的较粗的管状器官。大肠由两个 部分组成：结肠和直肠。它们在腹部弯曲 并形成一个围绕着小肠的长方形。 ? 大肠的主要功能大肠的主要功能是吸收水分 和盐类； ? 形成、暂时贮存和排泄粪便；分泌肠液以保 护肠粘膜和润滑粪便； ? 通过肠内的细菌合成维生素 B 复合体和维生素 K 等。 大肠癌治疗进展 ? 大肠癌发病率和死亡率逐年上升，发展中国 家尤为明显。 ? 外科手术治疗仍是大肠癌治疗的最有效手段 , 以腹腔镜为主的微创手术成为大肠癌手术热 点。 ? 以手术为中心的多学科综合治疗（ multi- disciplinary team ， MDT ）取得良好效果。 大肠癌治疗 美国国家综合癌症网络 (National Comprehensive CancerNetwork ， NCCN) 是全美 21 个具有世界领先 水平的癌症中心组成的一个非赢利性癌症联盟，以 最新发布的高级别循证依据以及相关专家团队的广 泛共识作为指南推荐的基础，旨在为癌症患者提供 高效的癌症治疗和护理，最终让癌症患者获益。该 指南目前已涵盖了 97% 以上临床所见的肿瘤类型， 而且及时更新，一般一年更新一次。 我国于 2006 年在孙燕院士倡导下引入，并 每年进行同步内容更新。尽管与西方国家在人 种特点、医疗体制等方面存在差异。但 是 NCCN 指南仍然在我国临床肿瘤诊治过程 中受到极大的关注。 2010 年卫生部出台了结 直肠癌诊疗规范从而从法规的层面对结直肠 癌的诊治进行了统一。也吸收了 NCCN 指南部 分内容作为重要的参考和临床推荐。 大肠癌流行病学 我国大肠癌发病率逐年上升，在肿瘤 中排名第四位，经济发达城市大肠癌发 病率已接近或等于欧美国家，排名上升 为第二位。 大肠癌是消化系统肿瘤中治疗效果最 好的。 结直肠癌流行病趋势 2002 年 WHO 死因统计：结直肠癌在 60 岁以上死亡原因中列在第十位 2002 年结直肠癌发病例数达到 620071 例，排在恶性肿瘤死因的第三 近年来发展中国家的结直肠癌发病率上升十分显著 Cancer incidence, mortality and survival by site for 14 regions of the world Colin D Mathers et al. Global Programme on Evidence for Health Policy Discussion Paper No. 13 近年来大肠癌发病率的变化 80 我国 60 西方国家 40 20 0 七十年代 九十年代 现在 大肠癌是我国的主要恶性肿瘤 大肠癌在恶性肿瘤发病谱的位次 北京 Lung Breast Colorectum stomach Liver Esophagus Pancreas Kidney Brain Bladder 上海 Breast Colorectum Lung stomach Liver Pancreas Esophagus Brain Bladder Kidney 在中国大城市，大肠癌已 上升至第 23 位 (1993-1997) MISCAN-COLON 预测模型 ? 美国 NCI 制作的智能仿真模型用以预测结直肠癌危险因子 暴露度与结直肠癌发病和死亡的关系 ? 1975 年 -2000 年，美国结直肠癌发病率下降 22% 50% 因为结直肠癌危险因子暴露度的降低 50% 因为结直肠癌筛查的开展 ? 1975 年 -2000 年，美国结直肠癌死亡率下降 26% 34.6% 因为危险因子暴露度的降低 53.8% 因为结直肠癌筛查 11.5% 因为治疗手段的改进 ? 如现行大肠癌防控措施持续推进， 2020 年全美大肠癌死亡 率较 1975 年可下降达 50% BK Edwards et al.Cancer.2010;116(3):544-73 13 大肠癌的三级预防 ? 一级预防：改变生活方式 ? 二级预防：肿瘤的筛查及癌前病变的处理 ? 三级预防：规范的肿瘤治疗 致病原因 ? 病因尚未明确 ? 结直肠癌危险因素（一级预防） 国内 20 多年来的研究认为：是由环境、饮食以及生活方式与遗传因 素协同作用的结果，由致癌物作用，结合细胞遗传因素导致细胞遗传基 因突变而逐渐发展为癌。 1 ）饮食因素：高动物脂肪、高动物蛋白、高能量和低 纤维素，“三高一低”； 2 ）生活习惯： 3 ）遗传因素：家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病性结直肠 癌、非典型家族性息肉病； 4 ）疾病因素：结直肠腺瘤、溃疡性结肠炎、息肉病。 大肠癌外科治疗进展 肿瘤治疗的基本原则： 安全性、根治性、功能性。 肿瘤治疗趋势： 小 - 大 - 小 早期大肠癌的治疗 早期大肠癌可采用内窥镜切除或局部切除 随着腹腔镜技术的兴起，腹腔镜结直肠癌手术 也有了很好的发展，并取得良好的临床治疗效 果。一系列腹腔镜与开腹手术的大宗病例 RCT 研究的完成证实了腹腔镜结直肠癌手术的安全 性、可行性，具有与开腹手术同等的根治效果 和远期疗效，为腹腔镜结直肠癌手术提供了循 证医学的依据。 ? 长期以来人们常把结肠癌和直肠癌看成一个 病，使用“结直肠癌”一个名称。其实结肠 和直肠不但在解剖位置，生理功能上不同， 在治疗手段，预后转归上也有很大差别。因 此了解两者的差异，对选择合理的治疗手段， 评价疗效及预后有重要意义。 II/III 期结肠癌的手术治疗 直肠癌的手术治疗 直肠癌手术治疗的金标准 1. 直肠腹会阴联合切除术（ Miles 术）， 1908 年由 miles 提出，并以他名字命名。 直肠癌手术治疗的金标准 2. 全直肠系膜切除术（ total mesorectal excision ， TME ）； 1982 年由 Heald 提出，直肠癌向远端肠管扩 散的距离短，但向远端直肠系膜扩散的距离较长，直 肠癌局部淋巴转移多局限于直肠系膜中。通过在直视 下锐性分离，将全部的直肠系膜完整地切除，有效地 减少了癌细胞的残留和播散，显著降低了直肠癌根治 术后复发率，提高了长期生存率，提高手术保肛率。 目前保肛手术成为直肠癌根治术的首选术式。 A B 转移性结直肠癌的手术治疗 肝脏是结直肠癌最主要的转移部 位，结直肠癌有近一半会进展为肝转移。 外科手术是唯一可以使患者获得长期生 存的手段。 重视术后病理分期 病理报告应包括： 1. 肿瘤分化层度 2. 浸润深度 3. 检出淋巴结数目及阳性淋巴结数目 4. 远端、近端及环周切缘情况 大肠癌常用的 TNM 分期 T N M TX 原发肿瘤无法估 NX 区域淋巴结情况不详 MX 有无远处转移不详 T0 未发现原发肿瘤 N0 无淋巴结 M0 无远处转移 Tis 原位 N1 1-3 个区域淋巴结转移 M1 有远处转移 T1 粘膜或粘膜下层 N2 4 个区域淋巴结转移 T2 肌层或浆膜下 T3 浆膜外、肠腔周围组织 T4 邻近组织或器官 大肠癌的 TNM 分期 美国癌症联合委员会（ AJCC ） 2010 年第七版 ? Stage T N M Dukes 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 A T2 N0 M0 A A T3 N0 M0 B B T4 N0 M0 B A T1 T2 N1 M0 C1 B T3 T4 N1 M0 C1 C AnyT N2 M0 C1/C2 AnyT AnyN M1 D 结直肠癌的多学科综合治疗 （ multi-disciplinary team ， MDT ） ? 临床多学科合作模式治疗（ MDT ）具体 是指针对某一特定疾病，通过较为固定的 多个临床专科的医生，定时、定点地对患 者的诊断治疗过程一起讨论，最后制订出 针对某一特定患者的最适合治疗方案，由 一个临床专科予以执行的诊疗过程 结直肠癌的 MDT 全面评价患者整体状况以及局部肿 瘤状态。组织包括结直肠外科、肝脏外 科、医学影像科、肿瘤化疗放疗科、病 理科、消化内科、普通内科等多学科专 家完成独立自主地表明意见的协作评 估模式是结直肠癌达到个体化诊治的 关键。 重视术前术后肿瘤分期： 以影像 学检查为基础的术前临床分期诊断是科 学制定结直肠癌初始治疗决策的关 键而以术后组织学检查为基础的病理 分期诊断则成为评价疗效、完善辅助治 疗甚至判断预后的依据。 201 1 版 NCCN 指南结肠癌、直肠癌分期更加细化。依 然强调合理运用 CT 、 MRI 、腔内超声等 影像学手段以获得准确的 TNM 分期。 II/III 期结直肠癌的辅助化疗的发展 1980 年前辅助治疗作用尚不明确。 1989 年 5-FU+ 左旋咪唑优于单纯手术。 1998 年 5-FU+ 四氢叶酸更有效， 6 月方案 等同于 12 月方案。 化疗药物 1. 5- 氟尿嘧啶及其衍生物如卡培他滨等 2. 奥沙利铂 3. 伊立替康 化疗方案： 术后辅助化疗不再作为一种晚期结 直肠癌的姑息治疗手段，而是成为、 期结肠癌术后的标准治疗手段。以 5- 氟尿嘧啶（ 5-FU ）为基础的辅助化疗 明显延长了结直肠癌患者的生存时间， 降低了术后复发率。 新辅助化疗可以延长患者的无病生存期， 改善患者的生活质量。对于伴有肝转移的结 直肠癌患者来说，新辅助化疗能降低病期， 提供手术的机会。对于局部晚期的直肠癌患 者来说，采取新辅助放化疗或放疗，可以提 高手术切除率，局部控制率和保肛率。 结直肠癌的分子靶向治疗 分子靶向药物治疗是近年来肿瘤治疗 的研究热点之一。这种治疗是以肿瘤细 胞过度表达某些标志性分子作为靶点， 选择针对性的阻断剂，干预与肿瘤发生 密切相关的信号传导通路，抑制肿瘤的 生长、进展、转移，是肿瘤治疗的一个 新途径。 目前结直肠的靶向治疗药物主要有两 类：一类是以血管内皮生长因子（ VEGF ） 及其受体（ VEGFR ）为靶点的药物，贝 伐单抗（ Bevacizumab 商品名为 Avstin ）， 另一类是以表皮生长因子受体 （ EGFR ）为靶点的药物。西妥昔单抗， 又称爱比妥（ Cetuximab,C 225 ） 是一种针对血管内皮生长因子（ VEGF ） 的 149-KD 的重组人类单克隆 IgGI 抗体， 由 93% 人类结构域和 7% 的鼠类衍生物结 构域组成。该药能选择性地抑制 VEGF ， 从而阻止 VEGF 与 VEGFR1 、 VEGFR2 结 合而激活，抑制血管形成。 西妥昔单抗，又称爱比妥（ Cetuximab,C 225 ） , 是一种表皮生长因子受体（ EGFR ）的 IgGI 人 鼠嵌合的单克隆抗体，可与表达于正常细胞和 多种癌细胞表面的 EGFR 特异性结合，并竞争 性阻断 EGFR 和其他配体的结合，通过对与酪 氨酸激酶（ TPK ）的抑制作用，阻断细胞内信 号传导途径，干扰肿瘤的生长。侵袭和转移， 抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞的凋亡。 单剂量应用西妥昔单抗即可抑制肿瘤细胞的生 长，如果和其他化疗药物应用，则有协同作用。 展望 本世纪以来，结直肠癌的诊