靶控输注技术在肥胖人群中的应用进展课件

靶控输注技术在肥胖人群中的 应用进展 研 究 生：何娟 指导老师：王琛 靶控输注技术在肥胖人群中的 应用进展（文献综述） 提纲 背 景1 2 模型介绍 现 况3 4展 望 n体重指数(Body Mass Index, BMI) (kg/m2) Obese Class I (OB 1) 30-34.99 Obese Class II (OB 2) 35-39.99 Obese Class III (OB 3) 40 nWHO 统计 2008年全世界 5亿成人为肥胖 WHO Fact Sheet #311, March 2011 肥胖的定义和流行 Its not just the way fat looks Its a health problem as well 肥胖的生理病理变化 n身体成分 瘦体重（LBM）总体重（TBW） n心血管 CO增加，循环容量增加，高血压 n呼吸 呼吸储备及顺应性下降， OSA n内分泌 2型糖尿病 n肾脏 GFR增加，CKD n肝脏 脂肪浸润 CYP增加 n其他 影响药物的药代动力学 肥胖对药物代谢动力学的影响 Janmahasatian S, et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44(10): 1051-1065 男性，170cm。TBW,LBW和脂肪重量与BMI的关系图 肥胖的生理病理变化 n身体成分 瘦体重（LBM）总体重（TBW） n心血管 CO增加，高血压，缺血性心脏病 n呼吸 呼吸储备及顺应性下降， OSA n内分泌 2型糖尿病 n肾脏 GFR增加，CKD n肝脏 脂肪浸润，CYP增加 n其他 影响药物的药代动力学 TCI 系统工作图示 Egan TD. Anesthesiology, 2003, 99(5): 1214-1219. TCI 系统效能评价 n评价指标 运作误差（PE） 运作中位误差（MDPE） 绝对运作中位误差（MDAPE） （TCI系统不准确性的评定的重要指标 ） n应用合适的药代动力学模型之后，TCI 系统的MDAPE在20% 30% 之内 Glass PSA, Shafer L. In: Millers Anesthesia, 7th ed. New York: Churchill Livingstone, 2009, 825-858. 传统房室药代动力学（TCPK）模型 K10 K12 K21 K13 K31 keo 分布容积 1：中央室容积； 2：快平衡室容积 3：慢平衡室容积 速率常数 k10：不可逆清除的速率常数； kij：各室间药物转运速率常数； keo：效应室的清除速率常数 异丙酚常用药代模型 模型参数 Marsh1Schnider2 分布容积积（L/kg）（L） V10.2284.27 V20.46318.9 -0.391*(Age-53) V32.893238 速率常数min-1min-1 K100.1190.443 + 0.0107 * (WT - 77) -0.0159 * (LBM - 59) +0.0062 * (HT - 177) K120.1120.302 0.0056 * (Age -53) K130.0420.196 K210.0551.29 - 0.024 * (Age -53)/18.9 -0.39 * (Age -53) K310.00330.0035 1 Marsh B, White M, et al. Br J Anaesth, 1991, 67(1): 41-48. 2 Schnider TW, Minto CF, et al. Anesthesiology, Anesthesiology, 1998, 88(5):1170-1182. 异丙酚在肥胖人群中的PK变化 n诱导阶段 异丙酚的初始分布容积与LBW相 关而不与TBW相关。 n维持阶段 药物的分布容积和清除率随着 TBW增加相应增加 1 Upton RN, Ludbrook GL, et al. Anesth Analg, 1999, 89:545-552. 2 Servin F, Farinotti R. Anesthesiology,1993, 78:657-665. LBWJames in Schnider model n男性BMI42 kg/m2，女性BMI35 kg/m2时LBM随 着TBW的增加出现减小的趋势 nk10=0.443+0.0107(WT-77)-0.0159(LBM- 59)+0.0062(HT-177) n肥胖患者尤其是病态肥胖患者应用Schnider模型 用药时会发生药物输注剂量大大增加的情况 Green B, Duffull S. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72(6): 743-744. James公式缺陷 LBM（男性）= 1.1WT-128(WT/HT)2 LBM（女性）= 1.07WT-148(WT/HT)2 De Baerdemaeker LEC, et al. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain, 2004, 4: 152-155 LBWJames in Schnider model n男性BMI42 kg/m2，女性BMI35 kg/m2时LBM随 着TBW的增加出现减小的趋势 nk10=0.443+0.0107(WT-77)-0.0159(LBM- 59)+0.0062(HT-177) n肥胖患者尤其是病态肥胖患者应用Schnider模型 用药时会发生药物输注剂量大大增加的情况 Green B, Duffull S. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72(6): 743-744. K10 of Schnider model Schnider模型K10 （代谢速率常数)与总体重关系曲线 LBWJames in Schnider model n男性BMI42 kg/m2，女性BMI35 kg/m2时LBM随 着TBW的增加出现减小的趋势 nk10=0.443+0.0107(WT-77)-0.0159(LBM- 59)+0.0062(HT-177) n肥胖患者尤其是病态肥胖患者应用Schnider模型 时会发生药物输注剂量大大增加的情况 Green B, Duffull S. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72(6): 743-744. Marsh 与 Schnider 模型 在输注初始阶段（15 min内）和维持阶段Marsh模型Schnider模型（TTPE模式及 keo模式）计算出的使靶浓度维持在5ug/ml时药物剂量与TBW关系曲线 瑞芬太尼药代模型 模型参数 Minto 分布容积积L V15.1 -0.0201 * (Age - 40) + 0.072 * (LBM -55) 速率常数min-1 K102.6 0.0162 * (Age - 40) + 0.0191 * (LBM -55)/V1 K122.05 0.0301 * (Age -40)/V1 K21K12V1/9.82 - 0.0811(Age -40) + 0.108 * (LBM-55) K130.076 -0.00113 * (Age -40)/V1 K31K13V1/5.42 Minto CF, Schnider TW, et al. Anesthesiology, 1997, 86(1): 10-23. Marsh 正常体重 VS 肥胖 评价指标 正常体重 （总体重） 肥胖 （总体重） 肥胖 （调整体重） MDPE(%)16.2-16.3-31.7 MDAPE(%)24.1 20.631.7 Wobble(%)21.9 8.2 7.4 Divergence(% h-1)-7.6NANA 麻醉效果平稳低血压平稳 1 Swinhoe CF,Peacock JE. Anaesthesia, 1998, 53(suppl 1): 61-67. 2 La Colla, Albertin A, et al. Eur J Anaesthesiol. 2009 26(5):362-369 Marsh模型在正常体重患者使用和肥胖患者中使用的比较 LBM与TBW关系 Minto 正常体重 VS 肥胖 效能评价 正常体重 (James) 肥胖 （James） 肥胖 (Janmahasatian ) MDPE(%)-15 -53.4 -18.9 MDAPE(%)20 53.420.5 Wobble(%)16 3.32.6 Divergence(% h-1)5 1.41.9 1 Mertens MJ, Engbers FHM, et al. Br J Anaesth, 2003, 90(2): 132-141 2 La Colla L, Albertin A, et al. Clin Pharmacokinet, 2010, 49(2):131-139. Minto模型在正常体重患者和肥胖患者的评价 现况 nMarsh模型 用TBW作为体重输入项提高了模型执行效能但增加了药物 副反应。 nSchnider模型及Minto模型 James公式计算LBW的缺陷使得Schnider和Minto模型不适合 应用于肥胖尤其是病态肥胖患者。若是用Janmahasatian 公式替代James公式，两模型的执行效能可大大提高 传统房室（TCPK）模型局限性 TCPK模型不能 广泛适用所有人群 数学描述 只能反映特定 临床目标 的数学描述 模型参数与 生理变化的关联性小 不能预测 生理病理改变引起 的药代动力学变化 生理关联性小 生理药代动力学模型 （PBPK 模型） 建立在机体的生理、生化、解剖 和药物热力学基础上的整体模型 ，它将每个相应的组织器官单独 作为一个房室看待，房室间借助 血液循环连接。 预测任何组织器官中的药物 浓度及代谢产物的时间过程 定量的描述病理、生理参数 变化对药物处置的影响 将动物中获得的结果外推至 类 异丙酚Levitt模型 n对不同输注方式能较好的描述 n对长时输注有更好的预测能力 n能描述生理变化对药代动力学的影响 Levitt模型 VS Schnider模型 模型类别 个体化效能 （WRE %） 平均效能 （WRE %） Levitt 模型 团注+持续输注 15.020,0 Schnider 模型 （持续输注） 14.18 23.0（无协变量） 17.39（5个协变量） Levitt DG, Schnider TW. BMC Anesthesiology,2005,5:4 注：WRE:权重剩余误差 WRE表示运作误差误差（PE）绝对值的平均值 异丙酚团注后肺内滞留 异丙酚Levitt模型 n对不同输注方式能较好的描述 n对长时输注有更好的预测能力 n能描述生理变化对药代动力学的影响 Levitt(黑) VS Schnider(红) Levitt DG, Schnider TW. BMC Anesthesiology,2005,5:4 两模型在拟合长时输注（5天）镇静的比较 Male with 21% body fat, age 53, weight 77 kg and height 177 cm Fem