遗传性肿瘤科室会v课件

二代测序助力 遗传性肿瘤精准医学 胡 元 华大基因肿瘤产品部 Cancer is a genetic disease that is, cancer is caused by certain changes to genes that control the way our cells function, especially how they grow and divide. NCI-The Genetics of Cancer 癌症是一种基因病 除遗传性肿瘤，所有恶性肿瘤（癌症）的发生都是体细胞基因突变导致 的。 在人的一生中，肿瘤细胞是通过一系列进行性的改变而逐渐变成恶性的。 Genetics, Genomics and Cancer Risk Assessment: State of the art and future directions in the era of personalized medicine 人类基因研究史 肿瘤也会遗传吗？ 各类肿瘤中遗传性肿瘤的占比 AACR cancer progress report 2015 肿瘤的治疗效果与发现时期有关 癌症防控：早发现 早诊断 早治疗 Ref：WHO world cancer report 世界卫生组织（WHO）- “ 抗击癌症 重在预防！” 1/3的癌症可以预防 1/3的癌症可以根治 1/3的经过治疗可以长期生存 检测肿瘤易感基因 找出可以预防的肿瘤 疫苗（宫颈癌疫 苗，乙肝疫苗） 生物制剂（胸腺 肽、卡介菌多糖 ） 自检 血清学（CEA、CA199） 影像学（X片、B超、CT） 内窥镜（胃肠镜） 病理诊断 手术 放疗 化疗 靶向治疗 血清学（CEA、CA199） 影像学（X片、B超、CT） 内窥镜（胃肠镜） 传 统 方 法 遗传性肿瘤 基因检测 基 因 科 技 根据肿瘤基因变异 及免疫组库情况， 进行病情监测并 及时调整治疗方案 无创 肿瘤早早筛 基于基因 突变的精准 检测及个体 化用药方案 1预防4监测2早诊3诊疗 基因科技助力肿瘤精准预防 1 预防 4 监测 2 早诊 3 诊疗 临床基因检测的方法 l 聚合酶链式反应(PCR：qPCR，dPCR，ARMS,) l 荧光原位杂交技术(FISH) l 一代测序（Sanger sequencing） l 二代测序（Next-generation sequencing） 如果将人生比作一本自传， 那么不同的基因检测方法，就像 不同的检索方式，以此探索生命 的密码。 位点检测是在目录中检索某个关键词 基因芯片是在全书中检索某个关键词 二代测序是在全书中检索所有关键词 临床基因检测方法的差别 肿瘤有遗传性和散发性之分 美国癌症学会（） Brozek I et al. J Appl Genet 2009; 50(4): 379384 第一次打击 是胚系突变 所有体细胞均成为杂合BRCA 第二次打击 是肿瘤细胞的突变导致细胞 失去杂合性 所有体细胞均为野生型仅病灶处肿瘤细胞突变 家族性 肿瘤 与生俱来（胚系突变） VS 与时俱进（体细胞突变） 由于遗传性原因导致的 染色体和基因异常，特 别是常染色体及其上的 基因，而使患某些肿瘤 的机会大大增加，病理 学上称之为遗传性肿瘤 综合征 家族性/遗传性肿瘤人群特征 仅用于初步判断人群是否具有家族性/遗传性肿瘤的特征。 各种遗传性肿瘤高危筛查人群的判断需综合临床表现和权威指南的标准进行。 遗传性乳腺癌卵巢癌综合征 遗传性乳腺癌/卵巢癌相关基因在乳腺癌人群中的检出情况 由于遗传性原 因导致的染色体和基因异 常，特别是常染色体及其 上的基因，而使患某些肿 瘤的机会大大增加，病理 学上称之为遗传性肿瘤综 合征。 Nils et al. Dtsch Arztebl 2008; 105(41): 70614 /blog/nimmi-s-kapoor-md-gene-tests-asbs/ 遗传风险评估： 基因检测 遗传易感基因与乳腺癌/卵巢癌发病风险 乳腺癌44%-78% 卵巢癌18%-54% Balmaa J, et al. Ann Oncol 2011;22(suppl. 6);v131-vi34 乳腺癌(31%-56%) 卵巢癌(2%-19%) BRCA1 突变 BRCA2 突变 BRCA1 BRCA 2 BRCA1定位于17q21，约100 kb，含有24个外显子，其中第1、4号外显子不编码氨基酸，另 外22个转录出7.6 kb mRNA，最终可编码含1863个氨基酸的蛋白质。而第11号外显子较大，长3.4 kb。 已报道其突变位点多于1785个 BRCA2定位在13q12-13，有27个外显子,仅编码区就有11.4K。其中11号外显子几乎含编码序 列的一半，完整的BRCA2编码3418个氨基酸的蛋白质 。已报道其突变位点多于2011个 参考数据库：/bic/ BRCA1/2基因没有热点突变 遗传性乳腺癌/卵巢癌 CA Cancer J Clin 2014;64:52-62. 遗传性乳腺癌发病年龄较散发性乳腺癌发病年龄低 随着时间的发展，乳腺癌的死亡率逐渐下降 50岁以上的人群，因为乳腺癌筛查技术的完善有效降低浸润性乳腺癌发病率 50岁以下人群发病率无明显变化，死亡率下降缓慢 乳腺癌筛查有效降低浸润性乳腺癌发病率， 基因检测是否可以降低遗传性乳腺癌发病率？ 测位点还是测基因外显子？ BRCA1基因共5592bp，外显显子+内含子共81189 bp，其中2600+位点的变变异可导导 致乳腺癌/卵巢癌风险风险 上升。 Research Themes of HKU Department of Surgery http:/www.surgery.hku.hk/research_div_br.php 遗传性乳腺癌/卵巢癌基因检测 检测检测 基因检测检测 周期 遗传 性乳腺癌/卵 巢癌（21个基因） BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BRIP1、 TP53、PTEN、STK11、CDH1、ATM、BARD1 、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、 NBN、PMS1、PMS2、RAD50、RAD51C 20天 遗传 性乳腺癌/卵 巢癌（2个基因） BRCA1、BRCA220天 检测优势 科学 可检测遗传性结直肠癌的14个易感基因，结合亚洲人群遗传 数据库及华大本地12000例样本数据库，综合评估肿瘤风险 精准 标准化的实验操作工序和数据分析流程，直击突变基因，准 确率达99.9% 全面 目标基因外显子区域捕获测序，全面覆盖，查找突变基因 便捷 仅需提供5mL外周血或2mL唾液即可完成检测 遗传性乳腺癌/卵巢癌基因检测 检测检测 基因检测检测 周期 遗传 性乳腺癌/卵 巢癌（21个基因） BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BRIP1、 TP53、PTEN、STK11、CDH1、ATM、BARD1 、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、 NBN、PMS1、PMS2、RAD50、RAD51C 20天 遗传 性乳腺癌/卵 巢癌（2个基因） BRCA1、BRCA220天 检测优势 科学 可检测遗传性结直肠癌的14个易感基因，结合亚洲人群遗传 数据库及华大本地12000例样本数据库，综合评估肿瘤风险 精准 标准化的实验操作工序和数据分析流程，直击突变基因，准 确率达99.9% 全面 目标基因外显子区域捕获测序，全面覆盖，查找突变基因 便捷 仅需提供5mL外周血或2mL唾液即可完成检测 遗传性结直肠癌 Kenneth W Kinzler1,et al, Cell, 1996. 遗传性结直肠癌相关综合征 遗传症致病基因遗传特点 一生的患 癌几率 % 遗传性非息肉病性结 直肠癌 (Lynch Syndrome/HNPCC) mismatch repair (MMR) 相关基因生殖系突 变 ： MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 常染色体显性遗传结肠癌50-80 家族性腺瘤性息肉病 (FAP) APC 基因生殖系突变 常染色体显性遗传结肠癌100 MUTYH相关性息肉病 (MAP) MUTYH 生殖系双等位基因突变常染色体隐性遗传结肠癌80 错构瘤息肉综合征 (Hamartomatous polyposis syndromes) 幼年性息肉病综合征 (Juvenile polyposis syndrome) SMAD4 or BMPR1A 基因生殖系突变常染色体显性遗传 结肠癌39 Peutz-Jeghers 综合征STK11 基因生殖系突变常染色体显性遗传结肠癌39 遗传性结直肠癌基因检测 检测检测 基因检测检测 周期 遗传 性结直肠癌APC, AXIN2, EPCAM, MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS1, PMS2, STK11, PTEN, SMAD4, BMPR1A 20天 检测优势 科学 可检测遗传性结直肠癌的14个易感基因，结合亚洲人群遗传 数据库及华大本地12000例样本数据库，综合评估肿瘤风险 精准 标准化的实验操作工序和数据分析流程，直击突变基因，准 确率达99.9% 全面 目标基因外显子区域捕获测序，全面覆盖，查找突变基因 便捷 仅需提供5mL外周血或2mL唾液即可完成检测 APC基因突变的致病风险 癌症类型年龄龄（岁岁）患癌风险风险普通人群风险风险 小肠肠癌到80岁4%-12%0.2% 结结直肠肠癌 AFAP: 到80岁70%3.4% FAP: 到21岁 7%99%3.4% 其他硬纤维纤维 瘤到80岁10%-30%0.04% 胃癌到80岁风险 升高0.6% 甲状腺癌到80岁1%-2%1% 胰腺癌到80岁风险 升高1% 肝母细细胞瘤到5岁1.6%0.001% 中枢神经经系统统癌到80岁1%0.5% APC基因突变的风险管理 癌症类型风险风险 管理措施起始年龄龄频频率 小肠肠癌 上消化道内镜检查 ，考虑 MRI或者CT 25-30岁或根据个体情况每4年一次 结结直肠肠癌 乙状结肠镜 或结肠镜检查10-15岁每年一次 考虑药物预防（如非甾体 类消炎药） 根据个体情况- 考虑结直肠预防性手术根据腺瘤的分布和密度情况- 其他硬纤维纤维瘤MRI或者CT结肠手术后1-3年每5-10年一次 胃癌上消化道内镜检查根据个体情况每3-5年一次 甲状腺癌甲状腺检查或超声18-19岁每年一次 胰腺癌 胰腺癌筛查MRCP（磁共 振胰胆管造影）和EUS（ 超声内镜） 根据个体情况- 肝母细细胞瘤肝脏触诊婴儿期每3-6个月一次 中枢神经经系统统癌 考虑CT、MRI等检查中枢 神经系统 根据个体情况不定 遗传性肾癌 遗传综遗传综 合症致病基因遗传遗传 特点 遗传性乳头状 肾癌 （HPRC） Met proto- oncogene (MET) 常染色体显 性 BirtHogg Dube 综合征 （BHD） Folliculin (FLCN) 常染色体显 性 遗传性平滑肌 瘤/肾细胞癌 （HLRCC） Fumarate dehydratase (FH) 常染色体显 性 Von Hippel Lindau 综合征 （VHL） VHL gene (VHL) 常染色体显 性 遗传性前列腺癌 Johns LE et al. BJU Int 2003;91:78994. 先证者为 一级亲属 患癌风险 先证者为 兄弟 患癌风险 先证者为 父亲 患癌风险 家族性遗传性 BRCA1/BRCA2表达对不同肿瘤发病风险的影 响 为您的健康保驾护航-华大基因遗传性肿瘤基因检测产品 肿瘤风险早检测，未病先防保健康！ 一次检测，指导一生预防！ 检测项目检测基因检测周期 遗传遗传性胃癌CDH1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM20天 遗传遗传性肾肾癌VHL, MET, FH, FLCN20天 遗传遗传性前列腺癌BRCA1，BRCA2, CHEK220天 遗传遗传性多发发性内分泌腺瘤MEN1, RET, CDKN1B20天 遗传遗传性甲状腺癌RET, NTRK120天 遗传遗传性甲状旁腺癌CDC73, MEN 120天 遗传遗传性多发发性神经纤维经纤维 瘤NF1, NF220天 遗传遗传性嗜铬细铬细胞瘤 SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, RET, VHL, MAX, NF1，TMEM127 20天 遗传遗传性家族性副神经节经节瘤SDHB,SDHC，SDHD，SDHAF2，VHL20天 遗传遗传性视视网膜细细胞瘤RB120天 遗传遗传性黑色素瘤CDKN2A, CDK420天 遗传遗传性多发发性软软骨肉瘤EXT1, EXT220天 遗传遗传性胰腺癌BRCA2，PALB220天 遗传遗传性子宫宫内膜癌MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EPCAM20天 华大基因遗传性肿瘤检测覆盖范围及送样比例 华大基因遗传性肿瘤基因检测阳性率 为您的健康保驾护航-华大基因遗传性肿瘤基因检测产品 APC、ATM、AXIN2、BARD1、BMPR1A、BRAC1、BRAC2、BRIP1、 CDC73、CDH1、CDK4、CDKN1B、CDKN2A、CHEK2、EPCAM、 EXT1、EXT2、FH、FLCN、MAX、MEN1、MET、MLH1、MLH3、 MRE11A、MSH2、MSH6、MUTYH、NBN、NF1、NF2、NTRK1、 PALB2、PMS1、PMS2、PTEN、RAD50、RAD51C、RB1、RET、 SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SMAD4、STK11、TMEM127、 TP53、VHL 775个外显子 36万个位点全覆盖 49 基因 775 360,000 准确率：99.99%，引领行业标准！ 服务内容： 女性常见16种遗传性肿瘤/男性常 见15种遗传性肿瘤 适宜人群： 患者、近亲中有多个人患癌、患 癌近亲的发病年龄小于50岁、近 亲中有同一人罹患多种癌症。 检测样本类型： 外周血、唾液。 服务周期： 30个自然日 配套服务： 遗传性肿瘤风险管理和健康指 导、专业遗传咨询服务 *高风险人群进行遗传性肿瘤相关基因的检测十分必要， 早检测早预防！ 专业遗传咨询团队-国内领先 祁鸣教授美国罗彻斯特大学临床分子遗传学 中心实验室主任，浙江大学医学院特聘教