心力衰竭古老的话题新的进展课件

慢性心力衰竭-古老的话题，理念的飞跃 -药物治疗新进展 石家庄市第三医院 心内科 籍振国 内 容 发病及概念演变 治疗决策的演变 新的治疗药物 随年龄增加心力衰竭的患病率和发生率 0 2 4 6 8 10 心力衰竭的患病率(%) (a) 40-4950-59 60-6970-79 80-89 年龄(岁) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 新发心力衰竭的发生率(%) 年龄(岁) 45-54 55-64 65-7475-8485-94 男人 女人 (b) 40年代心衰的概念 心衰 液体潴留心肾模型 向 动脉泵血障碍 静脉回流障碍 肾血流 静脉压 肾静脉 肾微循环 回流障碍 障碍 水钠排泄障碍 水钠排泄障碍 水肿 前向衰竭假说 反向衰竭假说 60年代心衰的概念 心衰 血流动力学模型 泵功能障碍 长期静脉和动脉收缩 周围至中央循环 心输出量 前后负荷 重新分布 肺血管压力 骨骼肌灌注 左室肥厚/扩张 肺充血 运动能力 近代心衰的概念 心衰 神经激素模型- 神经激素异常 长期神经激素激活 细胞因子 水钠潴留 冠脉及全身血管收缩 血管紧张素 过度氧化 和儿茶酚胺 心肌耗氧量 毒性作用 水肿 肺充血 心肌细胞功能障碍 及坏死 血流动力学异常 心脏重塑和功能 恶化进展 细胞凋亡 疾病进展 生存率降低 内 容 发病及概念演变 治疗决策的演变 新的治疗药物 心衰治疗决策的演变 大致分为为三个阶阶段 (一)50-80年代：纠正血流动力学异常 强心：洋地黄-唯一不增加死亡 率的正性肌力药 受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂： 短期有效，但长期使用增加死亡 率，导致心律失常、猝死增加。 利尿： 神经内分泌激活 水盐、电解质紊乱 扩血管： 神经内分泌激活水钠储留 上述措施改善血流动力学，缓解症状，不 减少再住院及死亡率，对生存期无影响。 (二)90年代-2001年：修复心肌的生物学性质质 90年代后，心肌重 塑引起的心肌结构和功 能改变是心衰发生发展 的机制，而神经激素- 细胞因子系统激活对心 肌重塑起重要的促发作 用，心肌损伤又进一步 激活神经激素-细胞因 子，如此形成恶性循环 。 醛固酮受体拮抗剂 醛固酮不利作用 促进心肌、血管纤维化和重构; 水钠潴留，容量负荷增加; 钾镁丢失，电解质紊乱; 激活交感神经系统. 心衰时，体内醛固酮分泌增加3-5倍。 ACEI、受体阻滞剂-“黄 金搭档” “金三角”（ACEI+醛固酮 受体阻滞剂+ 受体阻 滞剂拮抗剂） (三)2001年-目前及将来：逆转转心肌异常 使坏死的心肌细胞再生。对于终末期心衰患者，神 经内分泌抑制剂的逆转作用是极其有限的。进一步 改善病人预后，要寄希望于干细胞治疗。 *全国心衰学习班 泉州14 基因模型 2000年 ？ 内 容 发病及概念演变 治疗决策的演变 新的治疗药物 一、窦房结抑制剂 伊伐布雷定，窦房结If电流选择 特异性抑制剂 ，抑制窦房结舒 张期去极化的作用 ，减低心率 的作用 ； 对心脏内传导 、心肌收缩或心 室复极化没有影响 。 SHIFT试验平均心率下降 SHIFT试验 SHIFT试验 BEAUTIFUL及SHIFT试验， 受体阻滞剂之后 加用伊伐布雷定 ，进一步改善心力衰竭患 者的预后 ，降低病死率 、提高患者的生活 质量 ，同时明显减少医疗花费。可长期用 或作为受体阻滞剂替代。2014我国指南. 二、利尿剂 常规应用的利尿剂缺限 低钠血症发生率高 袢利尿剂与死亡率 理想利尿剂 血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦 精氨酸加压素（AVP）的过量分泌，血管收 缩 ，加重HF时的液体潴留 。 托伐普坦非肽类AVP受体拮抗剂 ，可以阻 断肾小管细胞的Va 、V受体 ，具有排 水不排钠的特点 ，改善肾功能 ，减少袢利 尿剂的用量 ，特别适用于HF合并低钠血症 的患者 。 与排钠利尿剂可合用。2014中国心衰指南 。 临床研究结果 METEOR研究的死亡及因心衰住院综合终点 EVEREST：提高心衰伴低钠血症患者生存率 EVEREST：对长期生存无影响 VICTOR研究 ACC/AHA推荐 三、醛固酮受体拮抗剂 醛固酮受体拮抗剂-螺内酯 EMPHESUS: 依普利酮 EMPHESUS: 依普利酮 EMPHESUS: 依普利酮 EMPHESUS: 依普利酮 EMPHESUS: 依普利酮 结论：AMI合并高危心衰患者在标准上加用依 普利酮有效减少死亡风险 EMPHASIS-HF EMPHASIS-HF EMPHASIS-HF EMPHASIS-HF EMPHASIS-HF EMPHASIS-HF结论 症状轻微心衰患者在基础治疗上加用依普利 酮可降低死亡以及住院风险。 三个临床研究比较 四、肾素抑制剂 阿利吉仑（aliskiren）是第二代非肽类肾素血管紧张 素受体抑制剂 ，能在第一环节阻断肾素血管紧张素 醛固酮（RAAS）系统 ，降低肾素活性 ，减少血管紧张 素（Ang）和醛固酮的生成 ，起到降低血压和治疗心 血管疾病的作用 。 在所有的RAAS阻滞剂中 ，阿利吉仑 是惟一能够降低血浆肾素活性的药物 。ALOFT研究显示 阿利吉仑患者BNP 、醛固酮水平较对照组显著降低 ， 但两组间射血分数变化无显著差异 。 最新ASTRONAUT研究显示阿利吉仑可降低致死或非致死 性心梗的发生率 ，但并不降低全因病死率和再入院率 。 因此 欧洲ESC心力衰竭指南并未推荐使用 阿利吉仑治疗HF ，目前阿利吉仑的适应证仍然只是原 发性高血压 ，不包括HF 。 四、肾素抑制剂-阿利吉仑 ACC2013-阿利吉仑心衰研究 结论 五、钙增敏剂 钙离子增敏剂是一类新的具有正性肌力作用的抗HF 药物 ，左西孟旦是其中代表药物 ，该药通过增加 心肌收缩蛋白对Ca 的敏感性来增加心肌细胞的 收缩力 。 其机制主要为 ：（）增加心肌收缩系 统对Ca 的敏感性 ，主要作用分子是肌钙蛋白C （TnC） ；（）直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之 间的相互作用 ；（）稳定Ca TnC构象 ；（ ）部分的磷酸二酯酶抑制作用。 与其他非洋地黄类 正性肌力药物相比 ，左西孟旦的优点是不增加心肌 耗氧量 、无致心律失常作用 、无耐受性 。 欧洲ESC心力衰竭更新指南 、 美国AHA 指南均将左西孟旦列为治疗急性HF的推荐药物 。 传统正性肌力药物存在弊端 洋地黄类 多巴胺、 多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂 l安全范围小 l不能提高远期生存率 l不能改善心室舒张功能 l急性心衰使用，极易耐受 l不能长期用药 易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加 抑制Na+-k+-ATP酶 激活腺苷环化酶 抑制磷酸二酯酶 Ca2+内流是症结之所在！ Ca2+ 内流增加 增加死亡率 增加心肌耗氧 诱发恶性心律失常 影响心肌舒张 正常心肌细胞肌丝结构 粗肌丝： 肌凝蛋白（收缩蛋白） 细肌丝： 肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白 肌钙蛋白(调节蛋白)： TN-C:与钙离子结合，调 节收缩过程 TN-I: 抑制肌动肌凝蛋白 TN-T: 链接作用 粗肌丝示意图 细肌丝示意图 心肌收缩机制图示 粗肌丝粗肌丝 细肌丝 Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋 白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位 而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张 左西孟旦机制-Ca2+增敏作用 左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳 定性（而非直接增加Ca2+ 内流）；促进横桥与细肌丝的结 合，增强心肌收缩力。 左西孟旦-治疗利益 European Heart Journal (2006) 27, 19081920 双重机制 显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状 Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K+ 通道，扩张组织血管扩张组织血管 左西孟旦左西孟旦VSVS传统正性肌力药物传统正性肌力药物 不增加细胞内钙离子浓度 不易导致恶性心律失常 不引起心肌钙超载和耗氧量增加 不影响心室舒张功能 不增加患者远期死亡率 左西孟旦左西孟旦优势优势 PORTLAND SURVIVE REVIVE-1 REVIVE-2 RUSSLAN CASINO LIDO 左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代 偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。 作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂。2014中国 心衰诊治指南IIa类，B级。 左西孟旦-临床应用 急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑 心脏手术围术期 右心功能不全 左西孟旦-禁忌症 显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性 阻塞性疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功 能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的 患者 左西孟旦-不良反应 常见不良反应： 头痛、低血压 其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、 室性早搏等 六、奈西利肽 机制 七、他汀类药物 他汀类能否用于心衰？ 不能！ CORONA研究 GISSI-HF研究 可以考虑 2008ESC心衰指南IIb,C 他汀对心衰的利弊 CORONA研究 CORONA结果 瑞舒伐他汀与安慰剂比： LDL-C下降45%（P0.001）； Hs-CRP下降31.42%(P0.001) CORONA主要终点结果 CORONA：住院天数 GISSI-HF结果（2008ESC) 如何办？ 八、曲美他嗪 Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278 长期应用万爽力，心肌缺血患者全面获益 - 为期24个月临床研究 显著改善左心室功能 九、中药治疗-芪芪苈苈苈苈强强心心 芪苈强心显著降低氨基末端芪苈强心显著降低氨基末端B B型利钠肽前体（型利钠肽前体（ NT-proBNPNT-proBNP）水平）水平 氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平随心衰程度加重而升高，能够早期 反映心脏结构改变导致的功能变化，是心血管事件的替代终点中最强的预测因子 NT-proBNP下降超过30%的比例 （两组比较P0.001） (n) 31.98%(79例) 47.95%(117例) （FAS数据集） 显著降低血清NT-proBNP （组间、组内比较均P0.01） （pg/ml） 治疗组（244例）对照组（247例） 治疗前 治疗后 治疗组（244例）对照组（247例） 治疗组人均血清NT-proBNP下降较对照组多400pg/ml治疗组血清NT-proBNP下降超过30%的比例较对照组高16% Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, Wu Z, Yao C, Zhang Y, Yao W, Zhang B, Gao R, A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel-Group Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients with Chronic Heart Failure, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.035 改善改善NYHANYHA心功能分级心功能分级 治疗组对照组 Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, Wu Z, Yao C, Zhang Y, Yao W, Zhang B, Gao R, A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel-Group Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients with Chronic Heart Failure, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.035 增加左室射血分数 （组间、组内比较均P0.001） 提高6min步行距离 （组间、组内比较均P0.001） 增加左室射血分数、提高增加左室射血分数、提高6min6min步行距离步行距离 治疗组对照组 对照组治疗组 （m) （%） 治疗前 治疗后 治疗组提高6min步行距离较对照组多22m LVEF，LVED，6MWD平均变化率= （12周数值 基线数值）/ 基线数值。 ；LVEF = left ventricular ejection fraction，左室射血分数； LVED = left ventricular end diastolic diameter， 左室舒张末期 内径； 6MWD = 6 minutes walking distance， 6分钟步行距离。 84 复合终点事件分类比较 复合重点事件试验组（ 244例） 对照组 （247例） 心力衰竭死亡47 复苏成功的心脏骤停01 静脉使用强心、扩血 管药4h以上而未入院 02 因心衰症状、 体征加重而入院 81