骨质疏松新指南解读马信龙课件

2011年原发性骨质疏松症诊治指南 新指南解读 马信龙 天津医院 M005831105 主讲内容 u2011年新指南与2006年指南对比 u骨质疏松症概述 u骨质疏松危险因素及风险评估 u诊断与鉴别诊断 u预防及治疗 2011年新指南与2006年指南对比 原发性骨质疏松症诊治指南(2011年) 新指南更新内容概述 危险险因素 及风险评风险评 估 诊诊断与 鉴别诊鉴别诊 断 预预防 及治疗疗 2011年 新指南1 新增： l更详细阐 述危险 因素 l风险评 估工具 l风险预测 工具 l跌倒及其危险因素 新增： l鉴别诊 断 l鉴别诊 断需要做的基 本检查 l骨质疏松诊断流程 新增： l国内新批准的抗骨质疏 松药物 l对各类药物的应用和注 意事项阐述得更清楚明了 l每类药物安全性问题 l联合用药和疗效监测 l康复治疗 2006年 指南2 l简单阐 述了危险 因素 l没有风险评 估 l没有提到鉴别诊 断以 及骨质疏松诊断流程 l药物治疗阐述比较简单 ，笼统。 l没有提到联合用药等问 题 1.原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 2.临床诊疗指南：骨质疏松症和骨矿盐疾病分册.人民卫生出版社.2006. 2011年新指南临床意义 u更强调筛查高风险人群，并及早诊断，及时治疗 u明确提出了骨质疏松诊断流程，对临床指导意义很大，具有 可操作性、实用性 u新指南在旧指南的基础上更详细阐述了各类药物的应用和注 意事项，特别增加了对每类药物安全性问题的关注，以及联 合用药的问题。 骨质疏松症概述 骨质疏松症概述 定义 分类 流行病学 严重危害 临床表现 骨质疏松症概述定义 正常骨骨质疏松性骨 WHO 定义1 “骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆 性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病” NIH 定义2 “骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨 骼系统疾病” 1. Genant HK， et al. Osteoporos Int. 1999；10:259-264. 2. Osteoporosis prevention， diagnosis， and therapy. JAMA. 2001；285:785-795. 骨质疏松症概述分类 u原发性骨质疏松症 绝经后骨质疏松症（型） 老年骨质疏松症（型） 特发性骨质疏松（包括青少年型） u继发性骨质疏松症 本指南仅涉及原发性骨质疏松症 1.原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 骨质疏松症概述流行病学资料 u按调查估算全国2006年在50岁以上人群中约有6944万人患有骨 质疏松症，约2亿1千万人存在低骨量 u2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示 u女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子 宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危 险性（13%）高于前列腺癌。 女性 20.7% 男性 14.4% 50岁以上人群总患病率 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 骨质疏松症概述严重危害 u骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨 折（脆性骨折） u发生髋部骨折后1年之内 死于各种合并症者达20% 存活者中约50%致残，生活不能自理，生命质量 明显下降 u医疗花费巨大 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 髋部骨折的危害 Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S 40% 无法独立行走 30% 永久致残 20% 一年之内死亡 80% 髋部骨折一年之内: 患者 (%) 日常生活中至少丧失一项 独立活动的能力 Karachalios T, et al. J Bone Joint Surg Br. 2004;86(3):350-358. 髋部骨折后1年内的临床结局不容乐观 再骨折发生率20%20%，致死率30%30% 骨质疏松骨折，发病形式严峻 髋部骨折三年比较 年份年龄住院天数费用最高费用 （元） 最长住院 天数（天 ） 200274.867.6723.7126. 91 9571.229413.2267675.75265 200575.007.4930.3424. 82 13812.0413305. 78 54239.2151 200772.006.8421.8616. 10 33063.9421108. 89 163877.89151 P值0.000.000.00 骨质疏松症概述临床表现 u疼痛 腰背疼痛或周身骨骼疼痛 u脊柱变形 骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展 受限 u脆性骨折 脆性骨折是指低能量或者非暴力骨折，如从站高或者小 于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折为脆性骨折 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. What is fragility fracture? uSuhm N. Praxis (Bern 1994). 2006 Jan 18;95(3):67-9. u Simonelli C, et al. Mayo Clin Proc. 2002 Apr;77(4):334-8. Fractures which are caused by falling from standing height or less are named “fragility fractures“. A fragility fracture sustained spontaneously or from a fall no greater than standing height. 骨质疏松危险因素及风险评估 骨质疏松危险因素及风险评估 u骨质疏松的危险因素 u骨质疏松的风险评估工具 u跌倒及其危险因素 骨质疏松的危险因素 u固有因素 人种（白种人和黄种人患骨质疏松症的危险高于黑人）、老 龄、女性绝经、母系家族史 u非固有因素 低体重、性腺功能低下、吸烟、过度饮酒、饮过多咖啡、体 力活动缺乏、制动、饮食中营养失衡、蛋白质摄入过多或不 足、高钠饮食、钙和/或维生素D缺乏（光照少或摄入少）、 有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 骨质疏松的风险评估 u如何筛查风险人群风险评估 u新指南推荐了几种得到国际公认的简易风险评估工具 推荐2种简易评估方法作为初筛工具 国际骨质疏松症基金会（IOF）骨质疏松症风险一分钟测试题 亚洲人骨质疏松自我筛查工具 骨折风险预测简易工具 (FRAX)用于骨质疏松骨折风险预测 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 国际骨质疏松症基金会（IOF） 骨质疏松症风险一分钟测试题 （1）您是否曾经因为轻微的碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼？ （2）您的父母有没有过轻微碰撞或跌倒就发生髋部骨折的情况？ （3）您经常连续3个月以上服用 “可的松、强的松” 等激素类药品吗？ （4）您身高是否比年轻时降低了（超过3 cm）？ （5）您经常大量饮酒吗？ （6）您每天吸烟超过20支吗？ （7）您经常患腹泻吗？（由于消化道疾病或者肠炎而引起） （8）女士回答：您是否在45岁之前就绝经了？ （9）女士回答：您是否曾经有过连续12个月以上没有月经（除了怀孕期间）？ （10）男士回答：您是否患有阳萎或者缺乏性欲这些症状? 只要其中有一題回答结果为“是”，即为阳性。 National Osteoporosis Foundation./sites/default/files/pdfs/NOF-Clinia-Guide2008.pdf. 亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA)(1) u此工具基于亚洲8个国家和地区绝经后妇女的研究，收集多项骨 质疏松危险因素并进行骨密度测定，通过最能体现敏感度和特 异度的2项简易筛查指标，即年龄和体重。 uOSTA指数计算方法是：（体重-年龄）0.2 u结果评定如下： 风险级别OSTA指数 低 -1 中-1 -4 高60岁； u不明原因的摔倒病史； u服用影响平衡能力的药物； u既往有心血管病史的老人； u既往有脑血管病史或脑部功能衰退者； u既往有前庭功能障碍病史且有头晕或眩晕者； u既往有视觉功能障碍且不能通过眼镜纠正者； u既往有颈椎病史者； u最近有过手术史者； u骨质疏松和（或）由椎管狭窄引起的背痛； u有肌肉萎缩伴肌力衰退者。 跌倒风险评估方法 u跌倒指数的评估分为主观和客观两部分 患者自评 客观评价：在控制原发病前提下，进行以下四部分评价 血压 下肢肌肉力量 平衡功能指数 步态评估 防跌倒的训练方法 u1、提高下肢力量 u2、增加灵活性 u3、增加协调性 u4、姿势稳定性和肌肉运动知觉训练 提高下肢力量、增加灵活性、增加协调性 防跌倒宣传教育 诊断与鉴别诊断 诊断与鉴别诊断 u骨质疏松症诊断 u鉴别诊断 u检查项目 u骨质疏松诊断流程 骨质疏松症诊断（1） u临床上诊断骨质疏松症的完整内容应包括2方面：确定骨质疏松 和排除其他影响骨代谢疾病 u脆性骨折 指非外伤或轻微外伤发生的骨折，发生了脆性骨折临床上即 可诊断骨质疏松症 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 骨质疏松症诊断（2） （基于骨密度测定） u骨密度是指单位体积（体积密度）或者是单位面积（面积密 度）的骨量，二者能够通过无创技术对活体进行测量。 u骨密度测量方法： 双能X线吸收测定法（DXA） DXA测量值是目前国际学术界公认的骨质疏松症诊断的金标 准 外周双能X线吸收测定法（pDXA） 定量计算机断层照相术（QCT） 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 骨质疏松症诊断（2） （基于骨密度测定） u基于骨密度测定的诊断标准 参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准。基于DXA测定 骨密度通常用T-Score（T值）表示，T值= (测定值-骨峰值)/ 正常成人骨密度标准差。 正常 骨量低 骨质减少 骨质疏松症 重度骨质疏松症 1 1 2.5 2.5 2.5并伴有脆性骨折 诊断T值 T值用于表示绝经后妇女和大于50岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇 女以及小于50岁的男性，其骨密度水平建议用Z值表示： Z值= (测定值-同龄人骨密度均值)/ 同龄人骨密度标准差 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 测定骨密度的临床指征 女性65岁以上和男性70岁以上，无论是否有其他骨质 疏松危险因素； 女性65岁以下和男性70岁以下，有一个或多个骨质疏松危险因素 有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人 各种原因引起的性激素水平低下的男、女成年人 X线摄片已有骨质疏松改变者 接受骨质疏松治疗、进行疗效监测者 有影响骨代谢疾病或使用影响骨代谢药物史（参考附件二） IOF骨质疏松症一分钟测试题回答结果阳性（2011新增） OSTA结果 -1 （2011新增） 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 鉴别诊断 u需要鉴别的疾病如下： 影响骨代谢的内分泌疾病：性腺、甲状膀腺、甲状腺疾病等 类风湿性关节炎等免疫性疾病 影响钙和维生素D吸收和调节的消化道和肾脏疾病 多发性骨髓瘤等恶性疾病 长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢药物 以及各种先天和获得性骨代谢异常疾病等 骨关节炎骨转移瘤多发性骨髓瘤骨软化原发性甲状旁腺功能亢进症 检查项目 u基本检查项目 (1)骨骼X线片：关注骨骼任何影像学的改变与疾病的关系 (2)实验室检查： 血、尿常规 肝、肾功能 钙、磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳等 u酌情检查项目 血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲状旁腺激素、尿钙和 磷、甲状腺功能、皮质醇、血气分析、血尿轻链、肿瘤标志物、甚 至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查 骨转换生化标志物 u骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折 风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等 骨形成标标志物骨吸收标标志物 血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值 骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP） 骨碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX） 1型原胶原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr） 1型原胶原N-端前肽（PINP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr） 尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX） 尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX） 国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是： 1型原胶原N-端前肽(PINP) 血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX） 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 骨质疏松诊断流程 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 预防和治疗 预防和治疗目标 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 骨质疏松症的预防和治疗策略 u骨质疏松症的预防和治疗策略包括 基础措施 调整生活方式:饮食、运动、防止跌倒等 骨健康基本补充剂：钙剂和维生素D 药物干预 康复治疗 药物干预适应症 u具备以下情况之一者，需考虑药物治疗： 骨质疏松症患者（骨密度：T-2.5）无论是否有过骨 折 骨量低下患者（骨密度：-2.5T值-1.0）并存在一 项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折 无骨密度测定条件时，具备以下情况之一者，也需考虑 药物治疗： 已发生过脆性骨折 OSTA筛查为“高风险” FRAX工具计算出髋部骨折概率3%或任何重要的骨质疏松 性骨折发生概率20% 抗骨质疏松药物分类 u双膦酸盐 u降钙素类 u雌激素类 u甲状旁腺激素（PTH） u选择性雌激素受体调节剂类（SERMs） u锶盐 u活性维生素D及其类似物 u维生素K2（四烯甲萘醌） u其他 双膦酸盐类药物 唑来膦酸注射液(密固达) u与其他双膦酸盐相比，密固达（唑来膦酸）具有独特的双氮结构，使其 与骨组织的结合力更强，药物疗效持久1 u密固达（唑来膦酸）一年滴注一次，全面提升骨密度，有效降低骨折风 险2 HORIZON-PFT关键骨折临床研究证实，密固达连续治疗3年，全髋和椎体骨密度显著提 高6.02%和6.71%，该结论更是得到了HORIZON-PFT3年延伸试验的进一步证实。 同时HORIZON-PFT研究证实，密固达连续治疗3年，患者椎体、非椎体和髋部骨折相对 风险分别显著降低70%、25%和41%。 u此外，密固达（唑来膦酸）一年滴注一次，能充分保证治疗的依从性 研究证实，完全的骨折保护需要患者的完全依从：依从性小于50%的患者，几乎没有 骨折保护3 1. Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627 2. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 3. Siris E, et al. Mayo Clin Proc. 2006；81:1013-1022. R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸 膦酸基团是药物与骨组 织羟基膦灰石结合的关 键部位，决定药物的生 化特性 R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸 R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿伦膦酸 N R1 = OH, R2 = CH2 唑来膦酸 N N R2 R1 C C OO OHOH OHOH OHOH OHOH OO P P P P R2 基团决定的是药物抗骨 吸收能力，以及与羟基磷灰 石的结合力 当R1 基团是羟基时，可以增加药 物与骨的结合力 双膦酸类药物的功能基团 双膦酸药物抑制骨吸收作用机制 与骨表面结合 释放以及细胞 的吸收 BP BPBP BP Bone BP BP BP BP BP BPBP 在骨吸收活跃 的部位浓集 Bone Bone 丧失骨吸收 能力 BPBP BP BP BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers. 双膦酸盐药物疗 效强弱取决于 药物对破骨细胞FPP 合成酶抑制作用强弱 药物与骨组织表 面结合力强弱 Osteoclast Osteoclasts are bone resorbing cells and are final executors of diseases associated with bone loss. intergrin H+ proteases bone bone ruffled border sealing zone Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 体外研究：密固达(唑来膦酸) 与骨组织羟基膦灰石结合力更强 0 1 2 4 氯曲膦酸 依替膦酸 利塞膦酸 伊班膦酸 阿仑膦酸唑来膦酸 3 羟磷灰石吸附力指数 (L/mol x 106) Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242. 体外研究：密固达(唑来膦酸) 强效抑制破骨细胞FPP合成酶 0.25 FPP 合成酶IC50 (M) 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 FPP合成酶：法尼基焦磷酸合成酶， 是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶 FPP合成酶受到抑制，则破骨细胞将 无法进行骨吸收，最终凋亡 IC50是使50%FPP合成酶受到抑制所需 要的药物剂量，IC50越低则代表药物 的作用越强。 帕米膦酸利塞膦酸伊班膦酸阿仑膦酸唑来膦酸 u Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 高钙血症小鼠体内相对抑制强度 体外相对抑制强度，骨培养 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 0 10 1 10 2 10 3 唑来膦酸 利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐 帕米膦酸 Neridronate 氯屈膦酸盐 羟乙双膦酸盐 R = 0.97 动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍 唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐 双膦酸盐类药物安全性 u双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点应 特别关注： 胃肠肠道 反应应 流感样样 不良反应应 肾肾功能 下颌颌骨坏 死 心房纤纤 颤颤 非典型性 骨折 口服 双膦 酸盐 轻度上腹疼痛 反酸等食管炎 胃溃疡症状 无 肌酐清除 率35ml/ 分不用 罕见 对患有严 重口腔疾病 或需要接受 牙科手术 的患者不建 议 不确定 长期应用 ，非典型 性骨折的 少数报道 ， 确切原因 尚不清楚 静脉 双膦 酸盐 无 一过性发 热、骨痛 、肌痛，3 天后缓解 降钙素类 u降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性和 减少破骨细胞的数量。降钙素类药物能明显缓解骨痛 鲑鱼 降钙素鳗鱼 降钙素 与人体降 钙钙素结结果 相同 S-S键键，与人体降钙钙素结结构相同，更适 合在体内代谢谢，发挥发挥生理作用 C-C键键 活性高 为为所有降钙钙素生物活性最高的，是人降 钙钙素的40-50倍 仅为仅为人降钙钙素的20-30倍 临临床应应用 广泛 有大量世界范围围的临临床应应用报报告，已通 过过FDA，收载载于欧美各国药药典 仅仅少数国家的散在应应用，临临床报报告少 ，未获获FDA批准 循证证医学 证证据充分 大量研究证实证实，密盖息治疗疗12周，显显 著缓缓解骨痛 少量研究证实证实，鳗鱼鳗鱼降钙钙素治疗疗34 周，达显显著缓缓解疼痛疗疗效 鲑鱼降钙素与鳗鱼降钙素的比较 降钙素类 Lyritis GP, et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997;275:112-114. Cranney A, et al. Endocr Rev. 2002;23:540-551. Clissold SP, et al. Drugs Aging. 1991;1:405-423. Inzerillo AM, Zaidi M, Huang CL Thyroid. 2002;12:791-798. 孟迅吾等. 中华内分泌代 谢杂志. 1993;9:155-157. 密盖息说明书。益盖宁说明书。 /xz/xz9/84905yvlsq.htm 雌激素类(Estrogen) 适应 证 60岁以前的围绝经 和绝经 后妇女 禁忌 证 雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血及活动 性肝病和结缔组织 病为绝对 禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史 、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。 疗效 增加腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折风险 。明显缓 解绝经 相关症状 。 用法 有口服、经皮和阴道用药多种制剂。根据患者情况个体化选择 。 注意 严格掌握实施激素治疗的适应证 和禁忌证，绝经 早期开始用（60岁以前），使用最 低有效剂量，规范进行定期（每年）安全性检测 ，重点是乳腺和子宫。 建议激素补充治疗遵循以下原则： （1）明确的适应证和禁忌证 （保证利弊的基础） （2）绝经早期开始用(60岁), 收益更大风险更小 （3）应用最低有效剂量 （4）治疗方案个体化 （5）局部问题局部治疗 （6）坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫 ） （7）是否继续用药应根据每位妇女的特点每年进行利弊评估 其他治疗骨质疏松症药物 联合用药 u同时联合方案 钙剂及维生素D作为骨质疏松症的基础治疗药物，可以与骨吸 收抑制剂或骨形成促进剂联合使用。 对于骨吸收抑制剂及骨形成促进剂，不建议同时应用相同作 用机制的药物来治疗骨质疏松症。 有研究显示，同时应用双膦酸盐及甲状旁腺激素制剂，不能 取得加倍的疗效。 u序贯联合方案 可根据个体情况酌情选择。有研究表明序贯应用骨形成促进 剂和骨吸收抑制剂，能较好维持疗效，临床上是可行的。 疗效监测 u依从性良好的依从性有助于提高抗骨质疏松药物降低骨折 的疗效 u骨密度每612个月系统地观察中轴骨骨密度的变化，有助 于评价药物的疗效。在判断药效时，应充分考虑骨密度测量的 最小有意义的变化值 u骨转换生化标志物了解骨吸收抑制剂或骨形成促进剂的作 用效果 康复治疗 u运动可以从两个方面预防脆性骨折：提高骨密度和预防跌 倒 运动原则 个体原则 评定原则 产生骨效应的原则 运动方式： 负重运动，抗阻运动。例如：快步走，哑铃操，举重，划船运 动，蹬踏运