临床应用进展课件

LOGO 临床应用进展及安全性 临床药师 何梅 ACEI 吸收 口服 血液 组织 生物利用度 组织亲和力 组织贮留能力 分布 排泄 组织ACE是ACEI治疗的重要靶点 Company Logo 目录 ACEI药理学基础1 临床应用进展2 ADR和禁忌症3 应用要点4 传统ACEI作用示意图 血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素 血管紧张素血管紧张素 血管收缩血管收缩 外周阻力增加外周阻力增加 血压上升血压上升 ACEIACEI ACEACE 心室心室/ /主动主动 脉肥厚脉肥厚 降低顺降低顺 应性应性 肝脏肝脏 醛固醛固 酮酮 水钠水钠 潴留潴留 肾肾 素素 肾肾 缓激缓激 肽肽 失活失活 肽肽 PGPG NONO 血管血管 扩张扩张 血压血压 下降下降 激肽原激肽原 肽链内切酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang (1-5) Ang-(1- 7) AT (1-7) 受体 ACE ACE 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II AT1 受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管扩张 抗增殖 凋亡 ？ 血管完整性 PAI-1 AT2受体AT3受体AT4受体 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 新机制 ARB优于ACEI? 筛选 ACEI ARB 随机化 Kenneth et al.,AJH. 2004;17. 793-801MON-SL-0001-0109-0110 空白对照 胆汁淤积 型大鼠 卡托普利 雷米普利 依贝沙坦 氯沙坦 空白对照 100mg/kg 10mg/kg 10mg/kg 15mg/kg 安慰剂 新机制 Company Logo 血管紧张素 血管紧张素 ACEI 旁路 当长期应用ACEI，机体可能代偿性增加旁路路径生成血管紧张素2，这时就只有ARB能全面阻断ANG2的作用。一些小规模的临床试验也得到了类似的结果。但目前没有证据表明ACEI对心肾的保护作用存在血管紧张素2逃逸现象。当长期应用ACEI，机体可能代偿性增加旁路路径生成血管紧张素2，这时就只有ARB能全面阻断ANG2的作用。一些小规模的临床试验也得到了类似的结果。但目前没有证据表明ACEI对心肾的保护作用存在血管紧张素2逃逸现象。 当长期应用ACEI，机体可能代偿性增加旁路路径生成血管 紧张素2，这时就只有ARB能全面阻断ANG的作用。一些 小规模的临床试验也得到了类似的结果。但目前没有有力 证据表明ACEI对心肾的保护作用 存在血管紧张素2逃逸现象。 Company Logo 作用靶点 组织中的ACE 占9099% 体内ACE 循环中的ACE 占110% Company Logo 组织ACE是ACEI治疗的重要靶点 v组织RAAS激活后，其所产生的AngII、醛 固酮等促进血管壁增殖肥厚，心肌肥厚、 纤维化，肾小球内高压，占总RAAS的 85%90%之多。所以，组织ACE是 ACEI治疗的重要靶点，对组织ACE抑制作 用的不同会决定ACEI的临床效果。 Company Logo ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 Company Logo 高亲和力的ACEI可更好改善患者血管内皮功能 BAFF实验 试验提示，不同的 ACEI 对内皮功能的影响不同，高组织亲 和力的 ACEI改善内皮功能优于低组织亲和力的ACEI。 高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用 对HOPE和EUROPA试验的分析表明，ACEI长期治疗可使心脑血管高危 患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中、和心搏骤停等终点或复合终点均 较安慰剂组显著降低或改善 高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用 高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用 Company Logo 高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用 试验结果表明,长期应用ACEI对靶器官有保 护作用。（如逆转左室肥厚及左室重塑等 所需时间约1年左右，而减少心血管事件、 心血管死亡大约需2年左右(如EUROPA研 究)），长期坚持治疗能进一步带来益处;所 需ACEI剂量亦常为降压剂量的2倍到4倍。 Company Logo 高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用 用药中重视三个RD原则： 1、选择合适的ACEI（Right Drug） 2、选择合适的剂量（Right Dosage） 3、选择合适的疗程（Right Duration） Company Logo Company Logo ACEI的临床应用 肾保护 肝保护 心血管 心力衰竭： 无症状左室收缩功能 异常 舒张性心力衰竭 瓣膜性心脏病心力衰 竭 急性心肌梗死 非ST段抬高的急性心 肌梗死（NSTEMI） 降低系统高血压 减少蛋白尿排泄 延缓肾损害进展 延缓肝纤维化 降低门脉高压 肝肾综合症 肝癌 Company Logo 高血压高血压 高脂蛋白血症高脂蛋白血症 糖尿病糖尿病 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 血管内皮损伤血管内皮损伤 冠状动脉病变冠状动脉病变 脑血管病变脑血管病变 心肌缺血心肌缺血 冠脉血栓冠脉血栓 形成形成 心肌梗死心肌梗死 心肌丧失心肌丧失 心室重塑心室重塑 心室扩大心室扩大 心力衰竭心力衰竭 死亡死亡 RASRAS系统在整系统在整 个心血管事个心血管事 件链中起到件链中起到 重要作用重要作用 面对衰竭的心脏 Company Logo 正性肌力药物可以改善症状 Company Logo 利尿剂和血管扩张剂可以改善症状 Company Logo 神经内分泌抑制剂改善长期预后 Company Logo Company Logo ACEI临床应用指南 JNC7 2003ESC/ESH2003ESC/ESH2007 心力衰竭 心肌梗死后 冠心病高危 糖尿病 慢性肾病 预防中风复发 心力衰竭 心肌梗死后 左室功能障碍 非糖尿病肾病 1型糖尿病肾病 蛋白尿 心力衰竭 心肌梗死史 左室功能不全 左室肥厚 颈动脉动脉硬化 代谢综合症 心房颤动（复发） 糖尿病 非糖尿病肾病 蛋白尿/微量白蛋白尿 Company Logo ACEI的肾保护作用 临床应用：1、降低系统高血压 尿蛋白30%50%）为异常反应，提示肾 缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除（减少利尿剂剂 量 ,肾功能通常会改善 ， 不需要停用抑制剂。如 因液体潴留而不能减少利尿剂剂量 ,权衡利弊以“容忍”轻 、中度氮质血症 ,维持抑制剂治疗为宜。 ）待肌酐 正常后再用。肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝肾 双通道排泄的ACEI为好。肌酐265 mol/L患者应用 ACEI，尚有争论。 v （2）.蛋白尿 ACEI也可引起蛋白尿（罕见）。 ADR及处理 v 6.血管性水肿 罕见，但有致命危险。症状不一 ，从轻度胃肠功能紊乱（恶心，呕吐，腹泻，肠 绞痛）到发生喉头水肿而呼吸困难及死亡，多发 生在治疗第1个月内。停用ACEI后几小时内消失 。 由于可能是致命性的 ,因此如临床上一旦疑为血 管神经性水肿 ,患者应终生避免应用所有的 抑制剂 。 ADR及处理 7.胎儿畸形 妊娠中晚期孕妇服用ACEI可引起胎儿 畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延 缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等 。新近报道提示，妊娠首3月中服用ACEI也有可 能引起胎儿畸形。 Company Logo 禁忌症 v 血管性水肿、ACEI过敏，妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI 绝对禁忌证。 v 以下情况慎用： （1）ACEI治疗期间发生有症状低血压（收缩压6.0 mmol/l （3）血肌酐水平显著升高265mol/L(3mg/dl)。 商品名半衰期 经肾代谢 % 标准给药方案肾功衰时给药 巯基类 卡托普利开博通2h9512.5100mg,tid 6.2512.5mg,tid 羧基类 贝那普利洛汀新11h88540 mg, qd* 2.520 mg, qd* 赖诺普利 捷赐瑞12h70540 mg, qd 2.520 mg, qd 依那普利 依那普 利 11h88540 mg, qd* 2.520 mg, qd* 雷米普利瑞泰1317h60 2.510 mg, qd* 1.255 mg, qd* 咪达普利达爽8h2.510 mg, qd*1.255 mg, qd* 培哚普利雅施达310h7548 mg, qd 12 mg, qd 磷酸基类 福辛普利蒙诺12h501040 mg, qd 1040 mg, qd ACEI分类及用法 应用要点 （1）从小剂量开始，如能耐受，每37d将剂量翻倍 。 ACE抑制剂的目标剂量不根据患者治疗反应来决定，只要 患者能耐受，可一直增加到最大耐受量，达到最大耐受量 后，即可长期维持应用（证据级别1A） （3）目前或以往有液体潴留的患者，ACEI须与利尿 剂合用，且ACEI起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合 适剂量。如无液体潴留时亦可单独应用。（证据级别1A ） （4）ACEI