内药理学课件性激素类药与避孕药

药学专业 药 理 学 内蒙古医学院药学院 常福厚 第三十章 性激素类药与避孕药 u u 性激素（sex hormones)是性腺分泌的 一类甾体激素，包括雌激素、孕激素和 雄激素。临床多用人工合成品及其结构 改造物。目前常用的避孕药 contraceptives)大多为雌激素和孕激素的 复合制剂。 第一节 性激素类药 u性激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-性腺轴调节控制。下 丘脑分泌促性腺释放激素(GnRH)，促使垂体前叶释放 卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。 uFSH能刺激卵巢中的卵泡发育，并使之分泌雌激素， 对男性则刺激睾丸中精子的形成，故在男性有精子生 成素之称。 uLH对女性促进卵巢黄体的生成，对男性可促进睾丸间 质细胞分泌雄激素故又称为间质细胞刺激素。 u性激素对垂体前叶和下丘脑都有负反馈调节作用。女 用口服避孕药的作用机制与这种负反馈作用有关。 妇女的月经周期的形成 u妇女的月经周期是受神经内分泌调控的 。青春期时下丘脑周期性释放GnRH，引 起LH和FSH释放的增加。早期卵泡期时 ，约每小时产生1次GnRH释放，血清雌 激素处于最低水平，至中期排卵期血清 雌激素迅速升高越过阈值150200pg/ml ），约36h。 u雌二醇的持续升高，不再抑制LH和FSH 释放，相反地变成了正反馈作用，使LH 和FSH大大增加。刺激卵泡破裂、排卵 ，发展成黄体。 妇女的月经周期的形成 u进入黄体期，黄体分泌较多的孕酮和雌 激素，尤其是孕酮，从而抑制GRH释放 ，LH释放的量和频率亦减少。若未怀孕 ，几天后黄体停止功能，甾体激素水平 下降，产生月经。雌激素和孕激素分泌 减少，垂体FSH和LH的分泌又开始增加 ，重复另一个周期。如怀孕，胎盘分泌 绒毛膜促性腺激素，使黄体功能维持一 定时间，适应妊娠的需要。 一、雌激素类药 u天然的雌激素（estrogens)有雌二醇(estradiol)、 雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)，其生理活性强 度比为100：10：3。雌二醇有卵巢分泌的主要 雌激素，雌酮、雌三醇多为代谢产物。 u天然雌激素口服效价很低，需注射给药。 u临床常用品主要是以雌二醇为母体的合成衍生 物；具有可口服或长效的优点，如炔雌醇、炔 雌醚和戊酸雌二醇等， 雌激素类药 u尼尔雌醇是雌三醇的衍生物，是一种长 效的雌激素。还有一些非甾体化合物， 如己烯雌酚、己烷雌酚。它们结构简单 ，与雌二醇立体结构相似，有很强的生 物活性。其中氯烯雌醚活性约为己烯雌 酚 的1/10，但作用较持久，耐受性较好 。 【药动学】 u雌二醇口服吸收后，在血液中主要与性 激素结合球蛋白特异性结合。在肝代谢 快，主要经17-羟甾氧化还原酶作用代 谢成雌酮，再经16位羟基化，形成16- 羟基雌酮和雌三醇，代谢产物大部分以 葡萄糖醛酸酯或硫酸酯形式从尿排出。 部分经胆汁入肠，形成肝肠循环。 【药动学】 u炔雌醇、炔雌醚等乙炔衍生物及氯烯雌 醚吸收后贮存在脂肪组织，然后再缓慢 释放，加之其肝内代谢慢，因此口服效 果好，维持时间长。经酯化的雌激素如 苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和环戊丙酸 雌二醇，肌肉注射后吸收缓慢，故维持 时间长，己烯雌酚口服后在肝内代谢慢 ，口服疗效亦好。 u大多数雌激素易从皮肤和粘膜吸收，故 可制成贴片经皮给药。 【作用机制】 u雌激素主要通过与靶细胞内雌激素受体 特异结合，形成复合物，然后与核内靶 基因中特异性核苷酸序列-雌激素反应 元件（hormone response elements)相互作 用，产生基因组效应：基因组转录或抑 制特定基因转录。 雌激素类药的作用 u1、促使未成年女子第二性征的发育和性 器官的成熟。 u对成年女子，除保持第二性征外，参与 月经周期形成，并能促使子宫内膜和肌 层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮 增生，表皮细胞发生角化，维持性器官 的正常功能。 u雌激素还能增强子宫活动，提高子宫平 滑肌对催产素的敏感性。 雌激素类药的作用 u2、小剂量雌激素，有促进促性腺激素释放， 促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用，而大剂 量雌激素，则有抑制促性腺激素分泌，抑制催 乳素的作用，抑制排卵以及对抗雄激素的作用 。 u3、代谢方面，有促进水钠潴留、骨钙沉积、 降低血清胆固醇和降低糖耐量等作用。 u4、增加血凝度，在应用较高含量的雌激素避 孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌 激素避孕丸则不会发生。 【用途】 u1、补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或 功能低下，雌激素分泌不足，可引起子宫、外 生殖器和第二性征不发育、闭经等。序贯应用 雌激素与孕激素，可产生人工月经周期。 u功能性子宫出血可由多种原因引起，对于体内 雌激素分泌不足，子宫内膜创面修复不良所致 的小量持续性阴道出血，宜用雌激素治疗。 【用途】 u2、绝经期综合症 妇女更年期雌激素 分泌减少，使GnRH分泌增加，FSH和LH 分泌亦增加，引起面颊红热、恶心、失 眠、肥胖和情绪不安等一系列症状，称 为绝经期综合症，适量补充雌激素，可 反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻上 述症状。 【用途】 u3、回乳 大剂量雌激素可抑制催乳素作用而 抑制生乳，使乳汁分泌减少。 u4、乳腺癌 乳腺癌的发生可能与雌酮有关， 而雌二醇与雌三醇并不致癌。绝经期妇女卵巢 停止分泌雌二醇，肾上腺分泌的雄烯酮在周围 组织可转化为雌酮，后者对乳腺的持续作用， 可能是导致乳腺癌的重要原因。大剂量雌激素 能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少， 用于绝经后5年以上晚期乳癌，缓解率达40%， 但经验表明，不宜用于绝经期5年以内的患者 ，否则，反而会促肿瘤生长。 【用途】 u5、避孕 因大剂量雌激素可抑制FSH分泌， 可达避孕作用。 u6、前列腺癌 利用大剂量雌激素抑制促性腺 激素分泌，拮抗雄激素的作用。 u7、预防心血管疾病 u8、其他 雌激素能增加骨骼钙沉积，可与 雄激素合用治疗老年性骨质疏松。痤疮常为过 多雄激素使皮质腺分泌增多，引起堵塞继发感 染所致，故可利用雌激素的抗雄激素作用治疗 。雌激素尚有升高白细胞作用，可用于治疗放 射线引起的白细胞降低症。 【不良反应及防治】 u1、常见厌食、恶心、呕吐及头昏等，宜从小 剂量开始，逐渐加量。 u2、长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及 子宫出血，增加子宫癌的发生率。 u绝经期妇女应用雌激素，可使子宫癌发生增加 57倍，且与所用剂量和时间有关，故有有子 宫内膜炎患者慎用。 u在治疗更年期综合征时，应使用最低有效量， 并尽量缩短疗程。 【不良反应及防治】 u3、长期大量应用，可致水钠潴留，引起 高血压、水肿及加重心力衰竭。 u4、除前列腺癌及绝经期后乳腺癌患者外 ，禁用于其他肿瘤患者。 u5、雌激素主要在肝内代谢，肝功不良者 慎用。此外，妊娠早期亦不宜应用。 二、孕激素类药 u孕激素类(progestins)主要由黄体分泌，妊娠3个 月后黄体萎缩，改由胎盘分泌，直至分娩。近 排卵期的卵巢及肾上腺皮质也分泌少量孕激素 。天然孕激素为黄体酮(progesterone)，体内含 量极少，临床多用其人工合成品。按化学结构 孕激素分二类： u 1、17-羟孕酮类：由黄体酮衍生而来，活 性谱与黄体酮相似，如甲羟孕酮 (medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、 氯地孕酮(chlormadinone)和己酸孕酮 (hydroxyprogesterone caproate)等。 孕激素类药 u2、19-去甲睾丸酮类：由炔孕酮 (ethisterone)衍生而来，如炔诺酮 (norethisterone)、炔诺孕酮(norgestrel)、 醋炔诺酮(norethisterone acetate)、双醋炔 诺酮(ethynodiol diacetate)等。这类药除有 孕激素作用外，还都具有轻微雄激素样 作用。17位添加较长酯链，可延缓破坏 ，起到长效作用，其典型例子除17 -羟 孕酮类的己酸孕酮外，19-去甲睾丸酮类 的庚酸炔诺酮亦是如此。 【药动学】 u黄体酮在胃肠道及肝破坏失效，需注射 或舌下给药。血浆t1/2仅15min。其衍生 物口服有效，且代谢较慢，17位带酯链 的往往制成油剂或微晶体混悬剂作肌内 注射，延缓吸收，起长效作用。 【作用】 u1、生殖系统：主要为助孕、安胎作用。 在月经后期，在雌激素使子宫内膜增生 的基础上，孕激素则进一步使子宫内膜 腺体生长与分支，内膜充血、增厚。由 增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和 胚胎发育做好准备，有利于着床后胚胎 继续发育。在行经期，可使子宫内膜全 部脱落，避免因脱落不全造成的出血。 在妊娠期，能降低子宫肌对垂体后叶缩 宫素的敏感性，抑制子宫活动，使胎儿 安全生长。 【作用】 u2、乳腺：促进腺泡生长，为哺乳做准备 。 u3、神经内分泌：生理量孕激素降低下丘 脑GnRH分泌神经元脉冲活动频率，增加 LH每次释放量。但大剂 量孕激素使LH 分泌减少，起到抑制排卵的作用。 u4、影响下生脑体温调节中枢，产生轻度升温 作用：月经周期中期排卵时体温较平时约高0 56持续到月经来临，此作用与孕激素密切 相关。 u5、对代谢的影响：为肝药酶诱导剂，可促进 药物代谢；对抗醛固酮，促进钠氯排泄；促进 蛋白分解代谢，增加尿素氮的排泄。 u6、呼吸：可增加每分钟通气量，降低肺泡 CO2分压。 【应用】 u1、先兆性及习惯性流产：主要利用孕激素的 安胎作用，用于习惯性流产的效果不及先兆性 流产。19-去甲基睾丸酮类有雄激素作用，会致 女性胎儿男性化。 u2、功能性子宫出血：治疗因孕激素不足子宫 内膜发育不良，而致的不规则剥脱，或者因雌 激素持续刺激子宫内膜，增生过甚所引起的子 宫出血。 【应用】 u3、闭经的诊断与治疗 u4、原发性痛经：痛经是因为黄体酮促使子宫 内膜合成PGF2后者刺激子宫肌发生痉挛性收 缩所致。19-去甲基睾丸酮类孕激素可抑制黄体 相黄体分泌，从而减轻痛经。 u5、子宫内膜异位症：在剂量可使子宫内膜腺 体萎缩，以治疗子宫内膜异位及子宫内膜腺癌 。 u6、良性前列腺肥大及前列腺癌：反馈性抑制 垂体前叶分泌促性腺激素，从而减少睾丸素分 泌，治疗前列腺肥大和前列腺癌。 【不良反应】 u偶见恶心、呕吐及头痛或乳房胀痛；长 期使用易发生阴道真菌感染。19-去甲基 睾丸酮类因在肝中代谢慢，大剂量使用 可致肝功能障碍。 三、抗雌激素类药 u 氯米酚（clomiphene)为三苯乙烯衍生 物，其结构与己烯雌酚相似，可在下丘 脑水平竞争雌激素受体而阴断雌二醇的 负反馈作用，促进垂体前叶分泌促性腺 激素，从而诱使排卵。它有较强的抗雌 激素活性和微弱的雌激素作用。 氯米酚的应用 u可用于不孕，闭经和功能性子宫出血等 ，也用于乳房纤维素性疾病和晚期乳癌 ，连续服用大剂量可引起卵巢肥大，妇 科肿瘤患者和肝、肾功能不全者禁用。 三苯氧胺 u三苯氧胺（tamoxifen)为雌二醇竞争性拮 抗剂，能与乳腺癌细胞的雌激素受体结 合，损害须依赖雌激素才能持续生长的 肿瘤细胞；还对蛋白激酶 c有特异性抑制 作用。后者则与肿瘤密切相关。多用于 绝经期后进行性乳癌的治疗。 四、雄激素类药 u天然雄激素主要为睾丸酮，主要由睾丸 间质细胞合成和分泌，肾上腺皮质、卵 巢和胎盘也有少量分泌。天然雄激素以 睾丸酮的活性最强，是真正的睾丸激素 ，已能人工合成。临床应用的系人工合 成的睾丸酮及其衍生物如甲基睾丸酮、 丙酸睾丸素、及苯乙酸睾丸素等。 【药动学】 u睾丸酮口服易吸收，但因易被肝代谢而 无效，临床多用其油溶液作肌注。其酯 化衍生物吸收缓慢，作用强，维持时间 长；其烷基衍生物不易被肝破坏，口服 效果良好。 【作用机理】 u睾丸酮在靶组织内经甾体5还原酶作用 ，可变成活性更强的二氢睾丸酮。睾丸 酮或二氢睾丸酮可与细胞内蛋白受体结 合成复合物，再与核内染色体上特异性 激素调节成分相联，增加特异性RNA和 蛋白质的合成，从而产生一系列作用， 其主要作用如下： 作用 u1、青春期促进男性生殖器管发育和副性 征的出现，维持男性生殖器宫的功能， 促进精子的生成。 u2、促进蛋白质合成代谢，同时减少蛋白 质和氨基酸的分解，减少尿素的生成造 成正氮平衡。 u3、有使钙、磷潴留促进骨质形成的作用 。 作用 u4、刺激骨髓造血功能，特别是刺激红细 胞的生成。 u5、大剂量雄激素有对抗雌激素的作用， 且有抑制垂体分泌促性腺激素的作用。 u6、促进免疫球蛋白合成，增强机体免疫 功能和抗感染能力。尚有糖皮质激素样 抗炎作用。 【用途】 u1、补充不足：睾丸功能不全，如无睾症或类 无睾症。 u2、功能性子宫出血 u3、绝经期综合征及子宫肌瘤 u4、迁移性乳腺癌和卵巢癌 u5、用于贫血、再生障碍性贫血、手术后或各 种长期消耗性慢性疾病以及老年性骨质疏松等 【不良反应】 u1、女性病人久用可致痤疮、多毛、声音 变粗、乳腺退化、性欲改变等男性化现 象。本品可使男性性欲亢进，但久用可 致睾丸萎缩，精子生成受抑。 u2、17位有烷基取代者易引起黄疸，应 用中若发现黄疸或肝功能异常，则应停 药。 u3、孕妇及前列腺癌患者禁用。因有水钠 潴留作用，故对肾炎、肾病综合征、高 血压及心力衰竭者慎用。 五、同化激素 u将睾丸素进行结构改造，使其雄性激素 活性大大减弱而蛋白质同化作用保留或 增强，即为同化激素，主要有苯丙酸诺 龙、癸酸诺龙、去氢甲基睾丸素、康力 龙和康复龙等 五、同化激素 u 本类药物主要用于蛋白质吸收和合成不 足，或分解亢进、损失过多的病例，如 营养不良、贫血、再生障碍性贫血、严 重烧伤、肿瘤化疗期、手术后恢复期、 骨折不易愈合、老年性骨质疏松和慢性 消耗性疾病等。服用时应增加服用蛋白 质。长期使用，也能产生雄激素样的不 良反应，女性病人可出现轻微男性化现 象，并可引起水钠潴留。 五、同化激素 u有时可引起肝内毛细胆管胆汁淤积而致 黄疸。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者 慎用，孕妇及前列腺癌患者禁用。有些 运动员不顾体育竞赛中的严厉禁止，应 用同化激素以提高训练效果和竞赛成绩 ，甚者服药量达通常治疗量的100倍，这 种做法对比赛是严重违规行为，对个人 身体健康亦是危险的。 第二节 避孕药 u 计划生育是我国的一项基本国策。 药物避孕是控制生育的主要方法之一。 生殖过程包括精子和卵子的形成和成熟 、排卵、受精、着床以及胚胎发育等许 多阶段。阻断其任何一个阶段都可以达 到避孕和终止妊娠的目的。 一、女用避孕药 u 现在所用避孕药最主要的是以甾体类 的雌激素和孕激素作女性避孕药。 u【避孕机制】女性避孕药的作用机制主 要有三点： 【避孕机制】 u1、抑制排卵 卵巢中卵泡的成熟和排 卵，需要有FSH和LH的共同作用。给与 外源性雌激素和孕激素，主在利用负反 馈作用，抑制下丘脑-垂体系统的功能， 抑制下丘脑分泌GnRH，使垂体前叶分泌 FSH和LH减少， FSH的缺乏可使卵泡不 能发育和成熟，LH的减少又使排卵前必 须的LH的突发性分泌不能形成，从而抑 制排卵。一些雌激素加孕激素的复方制 剂，主要靠此机制。代表制剂有口服避 孕片0号、1号、2号、复方己酸孕酮注射 液等。此类制剂避孕效果可达99%以上 。 【避孕机制】 u2、改变宫颈粘液性质 孕激素可使宫颈的粘液 成分改变，使之变粘，量亦变少，从而起到阻 止精子进入宫腔，不利于精子存活的作用。单 用低剂量孕激素避孕，主要是此作用机制，但 避孕效果较差。 u3、改变子宫内膜结构，使之不利于受精卵着 床 抗着床避孕药（亦称探亲避孕药）主要可 干扰子宫内膜的正常发育转化，使腺体提早分 泌和衰竭，内膜变薄、萎缩退化，不利于受精 卵着床。属这类的药物有双炔失碳酯、大剂量 孕激素类如炔诺酮、甲地孕酮、醋炔醚等。这 类药在月经周期任一时期服用，都可影响受精 卵着床 【避孕机制】 u4、改变输卵管功能 雌激素有增强输卵 管节律性收缩的作用，孕激素则相反。 避孕药改变了正常月经周期内的雌激素 和孕激素的水平，从而影响了输卵管的 正常收缩，使受精卵运行速度改变，不 能按时达子宫而难以植入受孕。 【不良反应几及注意事项】 u1、类早孕反应 u2、突破性出血 u3、久服后部分人可出现经量减少，经期 偏短，如连续两个月闭经，应停药。 u4、凝血功能亢进，血栓栓塞性疾病危险 增加。 u5、少数人可产生面部黄褐斑。 u6、乳汁减少，还可通过乳汁影响胎儿， 故乳母不宜服用。 u7、凡患有急慢性肝病、肾炎、糖尿病、 心脏病、严重高血压者，均不宜服用 【药物相互作用】 u肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、扑 痫酮、利福平 甲丙氨酯、氯氮卓等可加 速甾体避孕药的代谢；长期口服广谱抗 生素可因肠道菌丛减少而抑制肠道中雌 激素结合物水解，妨碍雌激素在肠道重 吸收和肠肝循环，使其血药浓度下降； 雌激素类可降低双香豆素类抗凝血作用 ；避孕药可使三环类抗抑郁药代谢减慢 。 【常用制剂】 u1、短效口服孕药 主要有口服避孕片 0号、复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片和 复方炔诺孕酮片。它们有抑制排卵、不 利孕卵着床作用。于月经周期第5日开始 ，每晚1片，连服22天，待下次月经周期 第5日再开始下1个月的服药。 【常用制剂】 u2、长效避孕口服药由炔雌醚与不同孕激 素类组成，如复方氯地孕酮片、复方次 甲氯地孕酮片、长效复方炔诺孕酮片。 每月服1次，成功率为98.3%。来月经第5 天服1片，最初2次间隔20天，以后每月 服1次，每次1片。 【常用制剂】 u3、长效注射避孕药 如复方己酸孕酮注射 液，首次于月经第5天肌注2支，以后每月1次 ，于月经来潮后1012天注射1支。 u4、探亲避孕药 主要有炔诺酮片、甲地孕酮 片和复方双炔失碳酯片。一般于同居当晚或事 后服1片，以后每晚1片，连服14日。同居超过 半个月，宜改口服避孕片1号或2号。 【常用制剂】 u5、埋植剂 用己内酯小管，装入 70mg炔诺孕酮，形成棒状物，在臂内侧 或左肩胛部植入皮下。 u6、多相制剂 为使用药者的激素水平