药品注册管理办法培训最终版课件

2012年2月 药品注册管理办法培训 贵医附院药物临床试验机构办公室 杜 鹏 注册流程简介 注册机构介绍 注册法规简介 药物的临床试验 1 2 3 4 国家食品药药品监监督管理局（SFDA ） SFDA在药品注册管理中的职责： 1制定、发布药品注册管理相关规章、规范性 文件；各种技术标准；药物临床研究指导原则 等。 2批准临床药理机构；认证GLP实验室。 3接受进口药品注册申请、资料、样品；接受 省级药监局报送的新药、已有国家标准药品、非 处方药的申请、资料、样品。 4组织药学、医学和其它学科技术人员，对资 料进行技术审评。 5根据需要对研究情况进行核查，对样品的重复试验可组织对 试验过程进行现场核查，也可委托省级药品监督管理部门进 行现场核查。对临床试验进行监督检查。 6对临床试验中出现的严重不良反应，有权决定采取种种控制 措施。可以责令修改临床试验方案，暂停或终止临床试验。 7有权决定是否快速审批。 8批准药物临床试验，发给药物临床试验批件；批准新药 注册，发给药品批件和新药证书；批准进口药品注册， 发给进口药品注册证或医药产品注册证；批准新药 、已有国家标准药品生产，发给药品批准文号；批准药品说 明书；批准药品注册标准。 国家食品药品监督管理局(SFDA)内设司室： v 办 公 室 v 药品市场监督司 v 食品安全协调司 v 食品安全监察司 v 人事教育司 v 机关党委 v 驻局纪检组监察局 v 离退休干部司 v 政策法规司 v 药品注册司 v 医疗器械司 v 药品安全监管司 v 国际合作司 国家食品药药品监监督管理局（SFDA ） 主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批 国家食品药品监督管理局内设司室： v 政策法规司 v 药品注册司 v 医疗器械司 v 药品安全监管司 v 国际合作司 化学药品处 中药处 生物制品处 保健食品处 综合处 国家食品药品监督管理局直属单位 v 中国药品生物制品检定所 v 国家药典委员会 v 药品审评中心 （CDE） v 药品认证管理中心 v 国家中药品种保护审评委员会 v 药品评价中心 v 医疗器械技术审评中心 v 培训中心 v 中国医药国际交流中心 v 信息中心 v 机关服务中心 v 执业药师资格认证中心 v 中国医药报社 v 中国医药科技出版社 v 南方医药经济研究所 v 一四六仓库 v 中国药学会 国家局与省局职责职责 划分 国家药品监督管理局省、自治区、直辖 市药品监督管理局 主管全国药品注 册管理工作，负责 对药物临床研究、 药品生产和进口的 审批。 受国家药品监督 管理局的委托，对 药品注册申报资料 的完整性、规范性 和真实性进行审核 。 不符合规定的，由省局发审批意见通知件 药品注册 管理办法 药品进口 、药材管 理办法 药品标签 和说明书 管理规定 药物非临 床研究质 量管理规 范 药物临床 试验质量 管理规范 药品包装 材料和容 器管理办 法 规章（局令） 法律 行政法规中药品种保护条例药品管理法实施条例 药品管理法 规范性文件 我国药品注册管理的发展 新药审批办法（局令第2号）1999.5.1 新生物制品审批办法（局令第3号）1999.5.1 新药保护和技术转让的规定（局令第4号）1999.5.1 仿制药品审批办法（局令第5号）1999.5.1 进口药品管理办法（局令第6号）1999.5.1 药品注册管理办法（试行）（局令35号）2002.12.1 药品注册管理办法（局令17号）2005.5.1 药品注册管理办法（局令第28号）2007.10.1 现行 中华人民共和国药品管理法2001.12.1施行现行 中华人民共和国药品管理法实施条例2002.9.15现行 参考 ：/WS01/CL0053/ 国家食品药品监督管理局令 第28号 药品注册管理办法于2007年6月18日经国家 食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布， 自2007年10月1日起实施。 局长：邵明立 二00七年七月十日 药品注册 现场核查 管理办法 药品技术 转让注册 管理规定 中药注册 管理补充 规定 药品注册 特殊审批 管理规定 新修订药品注册管理办法配套文件 药品注册管理办法 一、药品注册管理办法的主要内容 章节设节设 置 第一章 总则（9条） 第二章 基本要求（20条） 第三章 药物的临床试验 （15条） 第四章 新药申请的申报与审批（3节28条） 第一节：新药临床试验 第二节：新药生产 第三节：新药监测期 第五章 仿制药的申报与审批（11条） 第六章 进口药品的申报与审批（2节21条） 第一节：进口药品的注册 第二节：进口药品分包装的注册 第七章 非处方药的申报（5条） 第八章 补充申请的申报与审批（10条） 第九章 药品再注册（8条） 第十章 药品注册检验（8条） 第十一章 药品注册标准和说明书（3节10条） 第一节：药品注册标准 第二节：药品标准物质 第三节：药品名称、说明书和标签 第十二章 时限（8条） 第十三章 复审（5条） 第十四章 法律责任（11条） 第十五章 附则（7条） 在2001年02月28日 发布、自2001年12月1日起施行的中 华人民共和国药品管理法（主席令第45号）中规定： 药品 是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目 的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能 主治、用法和用量的物质。 1、药药品的定义义： 第三条第三条 药品注册，是指国家食品药品监督 管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程 序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量 可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审 批过程。 2、药药品注册的定义义 ： 4、药药品注册申请请: 再注册申请 补充申请 进口药品申请 仿制药申请 新药药申请请 （1）新药申请 新药申请指未曾在中国境内上市销售的药品的注册 申请。 已上市药品改变剂型，改变给药途径的、增加新适 应症的药品的注册按照新药申请的程序申报。 药药品注册申请请基本类类型 （2）仿制药申请 仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已 批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。生物制 品按照新药申请的程序申报。 （3）进口药品申请 是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。 （4）补充申请 是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后， 改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 （5）再注册申请 是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进 口该药品的注册申请。 5、药药品注册分类类 化药药注册分类类（6类类） 1 中药药，天然药药注册分类类（9类类） 2 治疗类疗类 生物制品注册分类类（15类类）3 预预防类类生物制品注册分类类（15类类）4 化药药注册分类类（6类类） 1. 未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及 其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构 体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适 应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该 制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的 剂型，但不改变给药途径的制剂 （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素） ，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制 剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 3.1类已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂 的剂型，但不改变给药途径的制剂； （二）中药、天然药物注册分类 1未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质 中提取的有效成分及其制剂 2新发现的药材及其制剂 3新的中药材代用品 4药材新的药用部位及其制剂 5未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质 中 提取的有效部位及其制剂 6未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 7改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 这类制剂是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的 制剂。 8改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 9仿制药是指我国已批准上市销售的中药或天然药物。 注册分类1-6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报 。 二、注册流程 1、新药临药临 床研究注册流程： 申请人提出申请报送资料申请人提出申请报送资料 省局形式审查省局形式审查 受理通知书受理通知书 省局：省局： 研制情况、原始资料现场核查；研制情况、原始资料现场核查； （3030日）日） 申报资料初审、提出审查意见；申报资料初审、提出审查意见； 生物制品抽生物制品抽3 3批样品；批样品； 向药检所发出注册检验通知；向药检所发出注册检验通知； 国家药审中心审评（国家药审中心审评（9090日）日） 申请人申请人 药检所生物制品样品检验，药检所生物制品样品检验， 标准复核（标准复核（6060日）日） 不予受理通知书不予受理通知书 不符合规定不符合规定 5 5日内日内 申请人补充资料（申请人补充资料（4 4个月）个月） 不完善不完善 国家局审批（国家局审批（2020日）日） 药物临床试验批件药物临床试验批件 不符合规定不符合规定 符合规定符合规定 审批意见通知件审批意见通知件 符合规定符合规定 2、新药药生产产注册流程： 申请人提出申请报送资料申请人提出申请报送资料 省局形式审查省局形式审查 不予受理通知书不予受理通知书 受理通知书受理通知书 不符合规定不符合规定 省局：省局： 临床试验、原始资料现场核查；临床试验、原始资料现场核查； （3030日）日） 申报资料初审、提出审查意见；申报资料初审、提出审查意见； 抽抽3 3批样品（生物制品除外）；批样品（生物制品除外）； 向药检所发出标准复核通知；向药检所发出标准复核通知； 药检所质量标准复核（药检所质量标准复核（6060日）日） 国家药审中心审评（国家药审中心审评（150150日）日）申请人补充资料（申请人补充资料（4 4个月）个月） 申请现场检查（申请现场检查（6 6个月内）个月内） 不完善不完善 不符合规定不符合规定 国家局审批（国家局审批（2020日）日） 不予批准，发不予批准，发审批意见通知件审批意见通知件 符合规定符合规定 国家认证中心现场检查（国家认证中心现场检查（3030日内）日内） 核定工艺，抽样核定工艺，抽样1 1批（生物制品批（生物制品3 3批）批） 药检所样品检验药检所样品检验 （3030日）日） 国家药审中心国家药审中心省局省局 1010日内日内 国家局审批（国家局审批（2020日）日） 5 5日内日内 符合规定符合规定 1010日内日内 申请人申请人 1010日内日内 3、申报报仿制药药注册流程： 申请人向省局提出申请申请人向省局提出申请 报送资料和生产现场检查申请报送资料和生产现场检查申请 省局形式审查省局形式审查不予受理通知书不予受理通知书 不符合规定不符合规定 受理通知书受理通知书 符合规定符合规定 省局：研制情况、原始资料现场核查；省局：研制情况、原始资料现场核查； 根据工艺、标准进行生产现场检查；根据工艺、标准进行生产现场检查； 抽连续生产的抽连续生产的3 3批样品；批样品； 通知药检所进行样品检验；通知药检所进行样品检验； 申报资料初审、提出审查意见；（申报资料初审、提出审查意见；（3030日）日） 5 5日内日内 国家药审中心审评国家药审中心审评 药检所样品检验药检所样品检验 申请人补充资料申请人补充资料 国家局审批国家局审批 申请人临床试验申请人临床试验 批准文号批准文号 审批意见通知件审批意见通知件 申请人申请人 不符合规定不符合规定 需临床试验需临床试验 符合规定符合规定 审批意见通知件审批意见通知件 不符合规定不符合规定 符合规定符合规定 4、申报进报进 口药药品注册流程： 申请人向国家局提出申请申请人向国家局提出申请 报送资料、样品和相关证明文件报送资料、样品和相关证明文件 国家局形式审查国家局形式审查 符合规定符合规定 不予受理通知书不予受理通知书 不符合规定不符合规定 中检所组织样品检验（中检所组织样品检验（5 5日）日） 现场核查现场核查 必要时必要时 口岸所注册检验（口岸所注册检验（6060日）日） 中检所组织技术审查（中检所组织技术审查（2020日）日） 复核标准、检验报告、复核意见复核标准、检验报告、复核意见 国家药审中心技术评审国家药审中心技术评审 申请人申请人 受理通知书受理通知书 申请人补充资料申请人补充资料 必要时必要时 国家局审批国家局审批审批意见通知件审批意见通知件 不符合规定不符合规定 药物临床试验批件药物临床试验批件 符合规定符合规定 申请人完成临床试验申请人完成临床试验注册证注册证 临床试验后临床试验后 5、药药品再注册程序： 申请人批件到期前申请人批件到期前6 6个月个月 提出申请，报送资料提出申请，报送资料 国家局资料审查国家局资料审查 进口药品进口药品 省局资料审查省局资料审查 国产药品国产药品 受理通知书受理通知书 不予受理通知书不予受理通知书 符合规定符合规定 不符合规定不符合规定 省局审查（省局审查（6 6个月）个月） 予以再注册予以再注册国家局审查国家局审查 不符合规定不符合规定符合规定符合规定 不予再注册通知不予再注册通知 不符合规定不符合规定 受理通知书受理通知书 不予受理通知书不予受理通知书 符合规定符合规定不符合规定不符合规定 国家局审查（国家局审查（6 6个月）个月） 予以再注册予以再注册不予再注册通知不予再注册通知 符合规定符合规定不符合规定不符合规定 6、新药监测药监测 期 SFDA根据保护公众健康的要求，对批准生产的新药品种 设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得 超过5年。 监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其 他企业生产、改变剂型和进口。 新药监测时限表 5年： 1、中药：1类 2、化药：1.11.3类 3、治疗用生物制品：1类 4、预防用生物制品：1类 4年： 1、中药：2类、4类、5类、6.16.3类 2、化药：1.4类、1.5类、2类、3.1类 3、治疗用生物制品：212类 4、预防用生物制品：28类 3年： 1、中药：7类、8类 2、化药：3.2类、3.3类、4类、5类 3、治疗用生物制品：14类 4、预防用生物制品：911类 三、药物的临床试验 先导化合物优化 化合物筛选 立项 药学前研究 开展临床试验 申请临床批件 申请生产批件 工业化生产 1、化学药药物研发发流程 药物发现临床前 IND 提交 临床试验 I 期II 期III 期 FDA 审核 NDA 提交 1 个FDA 审批药物 5 Compounds *PhRMA 2003研发费用；根据34名成员数据得出的平均值；不包括IV费用和“非分类”费用 （ $MM ） 20 100 名志 愿者 100 500名 志愿者 1,000 5,000 名志愿者 $858.8MM 10,000 个化合物 5 年1.5 年 250 个 化合物5 个化合物 6 年 2 年 审批后承诺 $323.5MM$414.7MM$120.6MM 2 年 新药药研发发的风险风险 与不可预测预测 性 基础研究发现临床前 临床I期临床II期临床III期 FDA 批准 上市 1%7% 100% 新药药研发发不同阶阶段成功的机率 第三十一条 第三十一条 申请新药注册，应当进行临床试 验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规 定进行临床试验。 2、药药物临临床试验试验 的有关规规定： 初步的临床药理学 及人体安全性评 价试验。 观察人体对于新药 的耐受程度和药 物代谢动力学， 为制定给药方案 提供依据。 病例数：20-30例 I期临床试验 II期临床试验 治疗作用初步评价 阶段。 初步评价药物对目 标适应症患者的 治疗作用和安全 性，也包括为 期临床试验研究 设计和给药剂量 方案的确定提供 依据。 病例数： 100例 I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 治疗作用确证阶段。 进一步验证药物对目标 适应症患者的治疗作 用和安全性，评价利 益与风险关系，最终 为药物注册申请的审 查提供充分的依据。 病例数： 300例 期临床试验结束 可申请新药生产 I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 IV期临床试验 新药上市后由申请人进 行的应用研究阶段。 其目的是考察在广泛使 用条件下的药物的疗 效和不良反应、评价 在普通或者特殊人群 中使用的利益与风险 关系以及改进给药剂 量等。 病例数：2000例 I期临床试验 生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方 法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的 相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下， 其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体 试验。 药物临床试验应该在批准后3年内实施开展， 否则按自动放弃处理。 3、化药临药临 床试验试验 要求 1.属注册分类1和2的，应当进行临床试验。 （1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求； （2）临床试验的最低病例数（试验组）要求： I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。 （3）避孕药的I期临床试验应当按照本办法的规定进行；II期临床试验应 当完成至少100对6个月周期的随机对照试验；III期临床试验完成至少 1000例12个月经周期的开放试验；IV期临床试验应当充分考虑该类药品 的可变因素，完成足够样本量的研究工作。 2.属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机 对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60 对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周 期的开放试验。 3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行： （1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一