细菌耐药性与抗菌药物的合理应用课件

安徽医科大学第一附属医院感染病科 李旭 细菌耐药的临床对策 抗菌药物发展简史 1929 Alexander Fleming 发现青霉素 1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。 1942 青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命 1950s 大量抗生素用于临床。 A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war. Discovery of Antibacterial Agents Cycloserine Erythromycin Ethionamide Isoniazid Metronidazole Pyrazinamide Rifamycin Trimethoprim Vancomycin Virginiamycin Imipenem 19301940 195019601970198019902000 Penicillin Prontosil Cephalosporin C Ethambutol Fusidic acid Mupirocin Nalidixic acid Oxazolidinones Cecropin Fluoroquinolones Newer aminoglycosides Semi-synthetic penicillins 33(suppl 2):S84-S93. 类清洁手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦 发生感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、眼内手 术、骨关节、门脉高压症手术） 类清洁手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良 、免疫低下，高龄） 类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术 预防性应用抗菌药物的适应证 类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物。 严重污染的类切口及类切口，应治疗性使用抗 菌药物，不属于预防 4类（清洁-污染）切口及部分类（污染）切口手术 ，主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术 抗菌药物给药时机与 手术感染率的关系 给药时间定义与描述SSI发生率 早期手术前2-24小时3.8% 术前手术前2小时内0.6% 术中手术开始后0-3小时1.4% 术后手术开始后3-24小时3.3% 抗菌药物应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱 导开始时使用 2847例选择性清洁或清洁污染切口 ClassenClassen DC, et al. NEJM 1992;326(5):281286 DC, et al. NEJM 1992;326(5):281286 围术期抗菌药物选药的原则 临床围术期选药结合手术部位常见的正常 菌丛与致病微生物，一般选择针对性强、 疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较 低廉的一线品种 头孢菌素类为首选 一般不用喹诺酮类药物 首剂用药时机极为关键 n应在手术开始前2030 min开始给药，保证在发生 污染前血清及组织中药物已达到有效浓度(MIC90) 在手术室给药而不是在病房给药 应静脉给药，2030 min滴完 常用-内酰胺类抗菌药物半衰期为12 h，若 手术超过h，应给第个剂量，必要时 还可用第次 围术期抗菌药物应用方法 围术期抗菌药物应用方法 抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4 小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至 48小时。手术时间较短( 2-3 h) 失血量大(心脏,肝脏手术） 最大程度减少术后给药：多数手术0 次恰当 某些手术用到48h 预防性应用抗感染药物怎么用？ 预防性应用抗感染药物用几次？ 抗感染药物的临床应用 治疗性应用经验治疗 ： 因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区 药敏监测结果，故抗生素必须覆盖所有可能的微生物，常选 用联合治疗或单一广谱抗生素 治疗性应用目标治疗： 确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素 预防性应用： 慢性咳嗽和黄痰-原因 哮喘 后鼻腔鼻漏 病毒感染后气道高反应性 胃酸返流 吸烟相关的慢性支气管炎 支气管扩张症 弥漫性泛细支气管炎 肺泡蛋白沉积症 急性发热 WBC不高（无感染灶）病毒！ WBC增高（核左移） 可能细菌！ 部位/病原体？ 原发性菌血症？ 慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤 正确诊断是正确治疗的前提 合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性 (safety)/费用(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 l培养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before culture result 感染部位和可能病原体的关系 association of pathogen with site of infection Gram染色结果-与上述病原体是否符合？ Gram stain-in accordance with suspected pathogen? l某些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection 经验性抗感染治疗药物选择 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 不同感染部位的常见感染性病原体 Possible pathogens on site of infection 经验性抗感染治疗药物选择 Bacteria by Site of Infection 抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料 组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等 耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料 安全性(safety profile) -药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗药物选择 能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements） 抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料 组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等 耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料 安全性(safety profile) -药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗药物选择 能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements） 选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安 全性(safety)/费用(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 药物动力学指导临床用药药物动力学指导临床用药 药物的吸收、分布、转化、消除 比较重要的药代动力学指标有： 吸收率 生物利用度 蛋白结合率 血药浓度 组织药物浓度 消除途径 消除速率 依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类 时间依赖性 与时间有关，但抗菌活性持续时 间较长 对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度 抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关 时间依赖且 PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑 多数-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要参数 TMIC和AUCMIC 主要参数 TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性 TMIC TMIC为两次用药之间血清中抗生素浓度 高于细菌的MIC，以剂量时间的百分比表示， 。动物试验提示，TMIC是预测时间依赖性的 抗生素如内酰胺类和糖肽类抗菌药物疗效的 关键参数，因此半衰期长的药物比半衰期短的 药物更具优势。另外，若在总的给药剂量不变 的情况下，增加给药次数可以提高血清药物的 最低浓度而增强疗效。 TMIC 0 TMIC Concentration Time (hours) MIC Time above MICTime above MIC Time above Time above MICMIC Antibiotic Antibiotic concentrationconcentration MICMIC Time intervalTime interval Time above MIC Time above MIC = = the time that serum concentrations of free the time that serum concentrations of free antibiotic exceed MIC, expressed as a percentage antibiotic exceed MIC, expressed as a percentage of the dosing intervalof the dosing interval 时间-浓度曲线下面积与MIC的比值（AUC/MIC） AUC/MIC是指抗生素血清浓度曲线下面积与该菌最 小抑菌浓度（MIC）之间的比值，一般以24小时AUC与 MIC的比值表示，即AUC24/MIC。在预测浓度依赖性抗 菌药物如氨基糖苷类、喹诺酮类和糖肽类的杀菌活性 时AUC24/MIC尤其重要，因高血清浓度峰值或较长的半 衰期可维持长时间的血清浓度而提高了AUC24值。 AUC24/MIC的值因感染菌和抗菌药物的不同而有明显差 别。 AUC/MIC 0 AUC:MIC Concentration Time (hours) MIC AUC = Area under the concentrationtime curve 抗生素后效应（Post-antibiotic tffect, PAE） PAE是指抗生素消失或其浓度低于MIC以下时，其在 体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性。不同的菌种和 不同的抗生素所产生的抗生素后效应（PAE）时间是 不同的。如氨基糖苷类对金黄色葡萄球菌的PAE为1 2小时，对革兰阴性杆菌的PAE为26小时。抗生素浓 度越高，接触时间越长，则PAE越长，如每日单次使 用大剂量的氨基苷类抗生素。 选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安 全性(safety)/费用(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 FDA分类 抗微生物药 A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉抑制剂 氨曲南 美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 两性霉素B 特比奈芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因 C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性 亚胺培南 氯霉素 克拉霉素 万古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺药 氟喹诺酮 利奈唑胺 乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺 D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多 氨基糖苷类 四环素类 X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林 肝功能减退时抗菌药物的应用 药物对肝脏的作用肝病时应用 大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用， 酯化物具肝毒性避免应用其酯化物 林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用 氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用 利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症避免与异烟肼同用 异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用 两性B肝毒性、黄疸禁用 四，土严重肝脂肪变性避免使用 磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用 引起高胆红素血症 酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测 血药浓度慎用 哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用 噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸 *在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外 选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安 全性(safety)/费用(cost) 优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy The Duration of Antimicrobial Therapy Bacteria load Clinical course Recurrence 急性感染 Acute infection 慢性感染，疗程不足 Chronic infection, duration not enough 慢性感染，足疗程 Chronic infection, duration enough 产产ESBLsESBLs菌菌药物选择药物选择 v碳青霉烯类 v氧头孢烯类 v头霉素类 v -内酰胺酶抑制剂复合制剂 v氨基糖苷类 v氟喹诺酮类 体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLs细菌感染， 目前尚有争议。 vNCCLS规定，产ESBLs细菌即便体外表现对第三、四代头孢菌素 敏感，也应视为耐药。 v有研究表明， 如果体外试验敏感，头孢吡肟可有效治疗产 ESBLs细菌所致感染 产AmpC酶细菌感染的抗生素选择 v第四代头孢菌素 v碳青霉烯类抗生素 v非-内酰胺类抗生素 2002年美国发现VRSA，已报道2例，多例VISA 可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗：利福平 、阿米卡星/阿贝卡星 新型抗生素：喹奴普丁/达福普丁、利奈唑胺等 VRSA的抗生素选择 其 他 MRSA和MRSE：多重耐药。治疗用糖肽类 嗜麦芽窄食假单胞菌：多重耐药，包括泰能。 治疗用特美汀、SMZ、环丙沙星 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和青霉素中介耐 药的肺炎链球菌（PISP）：对青霉素耐药或中 介耐药。PISP所致肺炎用大剂量青霉素治疗； PRSP可用头孢曲松、头孢噻肟、泰能、头孢吡 肟、氟喹诺酮类和万古霉素治疗。 细菌生物被膜处理 十四元环的大环内酯类抗生素如红霉素、克 拉霉素、罗红霉素及十五元环的大环内酯类如 阿奇霉素都能抑制藻酸盐合成酶的活性,减少藻 酸盐的合成,同时,激活溶解藻酸盐合成的精氨 酸酶。因此,抗藻酸盐作用的大环内酯类药物与 具有对铜绿假单胞菌有效的抗菌药物联用,可以 达到杀灭BF 内部细菌的作用。 寻找新的抗感染药物 -新药越来越少 限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响 合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略 加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线 加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance -减少抗生素选择性压力 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy) 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 序贯疗法（sequential therapy）是指同一 种抗菌药物不同剂型间的转换，即由静脉给药 改为口服给药，其疗效不变。序贯疗法要求抗 菌治疗在不影响疗效的基础上，抗菌药物由静 脉给药改为口服用药。转换疗法是指不同抗菌 药物由静脉给药改为口服给药，其药效不变。 一般是同一级的不同抗菌药物之间的转换。 最先提出SAT仅限于同一种抗菌药物间转换，如临 床上既有注射剂，又有口服剂型的青霉素、氨苄青霉 素、头孢拉定、头孢呋辛、阿奇霉素、左氧氟沙星、 依诺沙星、可林霉素等。目前，已明确证实这种SAT 治疗模式可以在不同种药物，但抗菌谱相仿的抗菌药 物间转换，如头孢噻肟/头孢呋辛酯、头孢噻肟/头孢 克肟、头孢曲松/头孢地尼、头孢曲松/头孢氨苄、头 孢他啶/环丙沙星或左氧氟沙星、红霉素/阿奇霉素等 之间互换。序贯疗法适用于急性扁桃体炎、下呼吸道 细菌感染、皮肤软组织感染、泌尿系感染、以及其它 感染如细菌性痢疾、预防围术期后感染、预防妇科术 后感染、胆道感染等。 降阶梯治疗 因院内获得性感染的重症患者死亡率很高 ，需要立即控制严重感染，尤其是高度怀疑有 耐药菌感染或有威胁生命的感染存在时，初始 经验性治疗应给予能够覆盖所有可能致病菌的 高效广谱抗菌药物，以控制感染及防止病情迅 速恶化，待细菌培养和药敏结果报告后，再根 据病原菌及药敏检测结果和临床情况适时地降 阶（降级）换用具有针对性的窄谱抗菌药物， 以减少耐药发生。 严重感染与降阶梯治疗策略 De-escalating strategy 开始 选用能够覆盖可能病原体药物 联合治疗 细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物 确保治疗成功，降低病死率！ Avoiding the adverse outcomes of resistance individual patient perspective 对象 -严重感染 药物选择 -充分估计病原体/充分估计耐药性 -到位不越位 及时降阶梯 尽力短疗程 SepsisSepsis SIRS plus Documented Infection Infection 严重严重感染 Severe Sepsis Sepsis plus organ failureorgan failure Septic shock Severe sepsis and Hypotension Hypotension despite adequate ressucitation SIRSSIRS at least 2 of the following T38C or 90 beats/ min RR 20 breaths/min WBC 12,000 cells/ml, 10% immature forms ACCP/SCCM consensus conference 1992 重症感染 宿主因素Host factor n免疫缺陷 u高龄 u疾病 u治疗 临床疾病感染所致临床综合征 n中枢神经系统CNS n医院获得性肺炎HAP u呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnia n菌血症Bacteremia u肺炎pneumonia u原发性或不明原因Primary or unknown n严重软组织感染Severe soft tissue 重症感染病原体和背景 高致病性病原体High virulence pathogens u金黄色葡萄球菌S. aureus u铜绿假单孢菌P. aeruginosa u化脓性链球菌S. pyogenes 医院获得性感染Nosocomial infections u病人因素Patient factors 免疫缺陷Immunocompromized 病情危重Critically ill u病原体因素Pathogen factors 高致病性和/或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organisms Avoiding the adverse outcomes of resistance individual patient perspective 应用耐药可能性低的药物到位！ n治疗决定个体化 u耐药的可能性？ l病人的致病微生物？ 病人来源? l选择压力 n用当地的监测资料不越位！ u耐药 u交叉耐药资料 对象？ -严重感染！ 药物选择？ -充分估计病原体 -充分估计耐药性 -到位不越位！ 及时降阶梯 尽力短疗程 重症感染与和耐药病原体感染 重症感染耐药菌感染！ 重症感染革兰阴性杆菌感染！ 军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染 是否重症依据临床表现 氧和、血液动力学、肾功能 是否耐药菌感染依据宿主相关因素 高龄、基础疾病、近期使用抗菌药物、住院 病人来源：社区、养老院 耐药病原体流行状况 Risk factors for infection with ESBL producers outside hospital FactorOdds ratio Rx 3 gen ceph15.8 Rx 2 gen ceph10.1 Hospital in last 3 months8.95 Rx quinolone4.1 Rx penicillins4.0 Antibiotic Rx in last 3 months3.23 Age 60 years2.65 Diabetes2.57 Colodner et al EJCMID 2004 23, 163. 产ESBL 细菌感染的危险因素 Prospective observational study of 455 episodes of K. pneumoniae bacteremia (253 nosocomial) in 12 hospitals n30.8% 为医院获得, ICU中43.5%产ESBLs nESBLs危险因素 先期使用氧亚氨基-内酰胺类抗菌药物 过去14天内使用2 d (OR= 3.9). n其它危险因素 肾功衰竭,烧伤 n没有ESBL危险：碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基糖苷类 Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32. VAP耐药菌感染的危险因素 135 次VAP ICU 变量 OR P MV7 days 6.0 .009 先期ABs 13.5 7 days / prior ABs Trouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy) 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 抗菌治疗的疗程：8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia 前瞻,随机,双盲临床研究 n 51 法国ICUs 至少进行机械通气48 hs 药物由治疗医生选择 n 方案遵从ATS 指南 主要观察指标 n 病死率 n 微生物学证实的感染复发 n VAP发生后28天不用抗菌药物的时间 Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598. 8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia (contd) Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598. 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy) 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 联合用药的理由 协同作用铜绿假单孢菌菌血症 补充单一用药的抗菌谱不足 防止单药治疗中出现耐药 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy) 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 药效学指标反映体内活性 Pharmacodynamic Parameters（In Vivo Potency) 0 AUC:MIC TMIC Cmax:MIC Concentration Time (hours) MIC AUC = Area under the concentrationtime curve Cmax = Maximum plasma concentration Baquero 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press) Concentration (g/ml) Time post administration (h) Cmax MPC Tmax MIC Window of selection MIC MPC (MIC of mutants) Resistant mutant Susceptible bacteria 细菌发生耐药突变并获得选择性扩增优势生 长是耐药菌产生的必要条件。实验研究发现结 核分支杆菌对不同浓度的氟喹诺酮应答显示细 菌恢复生长的菌落数有两次锐减。第一次的菌 落数锐减发生在MIC90时，随后菌落数处于相 对平稳期，DNA分析发现此期生长的是第一步 突变（single-step mutants）耐药菌。 第一次的菌落数锐减是由于野生型细菌被抗菌药物 抑制所致。当药物浓度继续增加出现第二次菌落数锐 减，甚至无菌生长。说明此时的抗菌药物浓度能杀灭 或抑制耐药菌株。实验证实确实存在有选择性扩增耐 药菌株的危险浓度，并由此提出了防耐药突变浓度（ mutant prevention concentration，MPC）和防突变 选择窗（mutation selective window，MSW）的概念 以及防止第一步耐药突变菌株选择性富集扩增的理论 。 MPC与MSW的概念与意义 防耐药突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）是能够防止第一步耐药突变菌 株选择性增长的最低抗菌药物浓度，在此浓度下病原 菌必须发生两步以上的突变才能生长。突变选择窗（ mutant selection window，MSW）是指从抑制敏感菌 的药物浓度（用MIC90或MIC99表示）至抑制第一步突 变菌的药物浓度范围即为突变选择窗。即MIC是突变 选择窗的下限，MPC是上限。在此浓度范围内敏感菌 不能生长，但获得第一步突变耐药变异的菌株不但可 以生长，而且能被选择性扩增和富集，成为优势菌。 在临床治疗中以MIC为给药参考，抗菌药 物浓度几乎都落在了MSW范围之内，虽然可以 有效抑制敏感菌的生长繁殖，但也使第一步耐 药突变菌株得到选择性扩增或富集。因此，这 种用药方案很有可能诱导出现耐药突变菌株并 使之选择性扩增。这可以解释为什么部分病人 在用抗菌药物治疗感染的过程中常常是刚开始 有效，再继续用药就无效果的现象。 过去认为当抗菌药物浓度小于MIC时，易诱 导致病菌产生耐药变异，因而制定抗菌药物的 使用策略和方案主要以MIC为依据，简单地认 为只要能杀灭或抑制致病菌的生长就能消灭致 病菌防止耐药菌的产生，因此在使用抗菌药物 时的药物浓度大多数在突变选择窗范围内。防 止第一步耐药突变菌株选择性富集扩增的理论 则强调抗菌药物的浓度一定要大于MPC，才能 达到即杀灭细菌又防止耐药突变的目的。 -内酰胺类优化暴露时间 -Lactam: Optimizing Exposure -内酰胺类中不同药物的最优水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 杀菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal: n 40% for carbapenems n 50% for penicillins n 70% for cephalosporins Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40% Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50 Maximizing TMIC 提高剂量安全性前体 增加给药频率 延长输注时间 -内酰胺类优化暴露时间 -Lactam: Optimizing Exposure Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991. Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion MIC 02468 0.1 1.0 10.0 100.0 ConcentrationConcentration (mcg/(mcg/mLmL) ) Time (h)Time (h) Rapid Infusion (30 min) Extended Infusion (3 h) Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem MeropenemMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h 2 g infused over 3 hours q 8 h Time (h)Time (h) ConcentrationConcentration (mcg/ (mcg/mLmL) ) 0816243240 0.1 1 10 100 MIC = 16 mcg/mL TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of 16 mcg/mL Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 消除定植策略 对于重症监护的特殊高危人群，预防性经静脉给予抗生素可有 效减少了医院感染的发生26， 局部应用抗生素(如选择性消化道除菌)，同时给予或不给予静 脉抗生素也可以减少医院感染的发生27 但常规进行选择性消化道除菌治疗也可能促使细菌耐药性增加 因此，仅推荐应用于特殊高危人群或多重耐药菌株暴发流行时 并需要联合其它感染控制措施使用 1、Sirvent JM, Torres A, El-Ebiary M, et al: A protective effect of intravenously administered cefuroxime against nosocomial pneumonia in patients with structural coma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:17291734 2、DAmico R, Pifferi S, Leonetti C, et al: Effectiveness of antibiotic prophylaxis in critically ill adult patients: Systemic review of randomized controlled trials. BMJ 1998; 316:12751285 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 细菌生物被膜的预防措施 预防慢性感染在细菌急性感染期应选 用敏感抗生素给于足量疗程治疗，使之难以形 成细菌生物被膜。手术植入生物材料后预防性 抗生素治疗是现行普遍的做法，但并发症常会 发生，因此并不提倡。在移植物相关性感染的 预防措施中，使用无菌技术防止细菌的污染是 被公认推荐的。 从细菌生物被膜中鉴定新的抗生素物质， 发现新型的抗生素药物，如转肽酶基因几乎存 在于所有的革兰阳性细菌中，它是一种很有价 值的新药目标，能抑制转肽酶形成的药物预计 能有效预防革兰阳性细菌引起的感染；Elafin 为特异性的蛋白酶抑制