泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病精要课件

泊沙康唑在预防和治疗泊沙康唑在预防和治疗 侵袭性真菌病中的应用侵袭性真菌病中的应用 侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征 近年来因侵袭性真菌感染（IFI）所致的发病和死亡人数 逐年增多。 IFI的感染率： 1. 美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示： 侵袭性真菌感染的年发病率为178.3/100万1. 2. 1999到2003年在对血液科病人回顾性队列调查发现， IFI的感染率约为5% 2. 1.Pfaller, M.A. and D.J. Diekema, Epidemiology of invasive mycoses in North America. Crit Rev Microbiol, 2010. 36(1): p. 1-53. 2.Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75 曲霉菌感染 曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉 1。 曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危 害更严重。侵袭性曲霉病未能及早诊治的病死率高达90- 100% 2。 美国霉菌发病率由20世纪80年代的8.4/100万增至90年代的 12.4/100万 3。在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年 增加 4 。 1. 中华医学会重症医学分会, 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007). 中华内科杂志, 2007. 2.Kontoyiannis, D.P. and G.P. Bodey, Invasive aspergillosis in 2002: an update. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2002. 21(3): p. 161-72. 3.Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47. 4.Koch, S., F.M. Hohne, and H.J. Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy material. Mycoses, 2004. 47(1-2): p. 40-6. 毛霉菌感染 毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。 毛霉菌易感者主要是白血病及恶性肿瘤化疗所致中性粒 细胞减少的患者。 美国一项人群监测项目报告在1992年至1993年间毛霉菌 的发病率为1.7/100万人 1 。 欧洲的2004年SEIFEM数据调查表明毛霉病病死率在血 液肿瘤病人中接近65% 2。 Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47. Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75. 接合菌病：流行病学和发病机制 接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高 主要感染途径：吸入至鼻窦和肺、口服进入胃肠道和通过皮肤创伤 根霉菌是最常见的菌种 人类中不常见，但有逐年增高趋势 常见于实体器官移植、HIV、血液肿瘤、糖尿病和创伤/烧伤 死亡率高，治疗选择有限 未治患者死亡率接近100%* 两性霉素B（只有静脉制剂）是唯一的治疗选择，肾毒性的副作用 严重限制了其长期使用 25.Clinical miobiology and infecton 2011, 17;1859-1867 男性，37岁，2013年3月11日，主因 发热伴牙龈出血1天入院 诊断：ph+急性淋巴细胞白血病 治疗：VDCLP联合伊马替尼诱导缓 解后VDCP、MA、大剂量MTX等方案联 合伊马替尼巩固治疗 治疗过程中多次发生侵袭性真菌病。 2014年2月26日行非血缘异基因造 血干细胞移植治疗。 Case 1 化疗12天，高热、体温39 ，不伴咳嗽咳痰； 血常规：中性粒细胞0.4109/L；1,3 -D-葡 聚糖阴性。 治疗： 碳青霉烯联合万古霉素，治疗2天，高热无缓解 联合伏立康唑+卡泊芬净治疗，4天后，体温正常 停用碳青霉烯、万古霉素，继续伏立康唑+卡泊芬 净治疗 第一次IFD治疗 第一次IFD 2013年10月给予MA方案巩固治疗后于骨髓抑制期出现 高热、上呼吸道感染症状，很快进展为呼吸困难、呼吸衰竭 治疗： 碳青霉烯联合膦甲酸钠治疗2天，仍高热，低氧血 症无缓解，面罩吸氧 进而联合伏立康唑+卡泊芬净治疗 7天后，体温逐 渐正常，低氧血症逐渐恢复 停用碳青霉烯、膦甲酸钠，继续伏立康唑+卡泊芬 净治疗 第二次IFD治疗 第二次IFD 移植过程及环孢菌素浓度监测 移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周感染，体温 37.5 ,没有出现侵袭性真菌病情况 移植过程中，环孢菌素浓度稳定 移植时间-9-8-7-6-5-3-2-1 环孢菌素浓度（ng/ml）- - CTX - CTX 90 Flu+Ara-C 113 Flu+Ara-C105 移植时间01245678 环孢菌素浓度（ng/ml）132202258301294 325 质子泵抑制 剂305 338 碳青霉烯 移植时间911121314151618 环孢菌素浓度（ng/ml）284306336309311 352 钙离子拮抗 剂327334 女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院 血常规：白细胞2.32109/L，血红蛋白51g/L，血小 板23109/L；骨穿及白血病免疫分型考虑急性髓细胞 白血病M2b；染色体46XX,t（8，21）3/46XX 15；融合基因AML1-ETO阳性 HAD方案化疗 骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜 显示局部粘膜发黑，予局部清理，3天后分泌物培养均为 毛霉菌 核磁示双侧额叶底部感染并局部脓肿形成，右侧眶内感染 并内直肌与眶内壁间脓肿 鼻内窥镜病理显示毛霉菌 Case 2 诊断：鼻眶脑型毛霉菌感染 两性霉素B脂质体，逐渐加量至3mg/kg/d 一周后行颅内脓肿清除及鼻内镜鼻窦手术，术后病 理显示毛霉菌，持续应用两性霉素B脂质体 出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时 联合口服泊沙康唑 400mg bid 巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合 两性霉素B 两次行鼻窦清理、右眶纸板切除术、筛板切除修补 术 行自体外周血造血干细胞移植，联合应用两性霉素 B及泊沙康唑预防真菌，过程顺利 停用泊沙康唑及两性霉素B出院，随访至今白血病 持续缓解，感染无反复 （泊沙康唑口服持续14个月） 泊沙康唑概述 广谱三唑类药物 特性: 与其他唑类相比，针对所有霉菌（包括难治性霉菌感染，念珠菌 ） 唯一对接合菌有效的唑类药物 广泛的抗真菌活性，包括曲霉菌属真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌 、隐球菌、足分支菌和着色芽生菌、组织胞浆菌和球孢子菌 体内有抗数种霉菌和酵母的活性 在主要研究中患者的安全性及耐受性良好 作用机制 Modified from MSD profile：CAN-2010-W-6004-ST-5B 抗真菌药物分类 分类代表性药物 中文名英文名 多烯类两性霉素B及衍生物 Amphotericin B及ABLC 、ABCD、L-AmB 唑类 (吡咯类) 咪唑类第一代米康唑Miconazole 第二代酮康唑Ketoconazole 三唑类 第一代 氟康唑 伊曲康唑 Fluconazole Itraconazole 第二代 伏立康唑 泊沙康唑 Voriconazole Posaconzole 嘧啶类胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine 丙烯胺类特比萘芬Terbinafine 棘白菌素类 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 Caspofungin Micafungin Anidulafungin 所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色） 泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色） 延长的侧链可以和受体部位紧密而稳定的结合，减少耐药的风险 三唑类药物的化学结构 伏立康唑唑 F F NN CH3N N N OH F NNON O F F N N N H N N O CH3 H3C HO 泊沙康唑 氟康唑 F F N N N OH N N N 伊曲康唑 NNON O O Cl Cl N N N H N N O CH3 H3C 三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较 1. Sabatelli F et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:2009. 氟康唑仅作用于酵母菌有活性 伊曲康唑不是对所有曲霉菌均有活性 只有泊沙康唑对接合菌有活性 ND，没有确定。 接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据 15. Almyroudis NG, Sutton DA, Fothergill AW, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(7):2587-90. 根霉属 毛霉属 上皮细胞与抗真菌药物（泊 沙康唑、伏立康唑）共培养 4小时，移除培养基中的抗 真菌药物，将上皮细胞 A549与烟曲霉共培养，只 有泊沙康唑组的上皮细胞表 现出抗真菌的活性，持续时 间长达48小时。采用巨噬细 胞系RAW264.7也观察到类 似情况。 肺内浓度分布（健康志愿者N=21） 9. Conte JE et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:703-707. 给药第8天（400 mg bid po，高脂饮食后10min）肺内浓度分布 血浆 肺泡细胞 肺上皮黏液层 泊沙康唑在肺部可达到理想浓度 n=21 常用唑类药代动力学参数 参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑 生物利用度受剂量和食物影响90%50-75%95% 蛋白结合率98%11%99%58% Vd/F(L/kg ) 7-250.7-0.8114.6 Tmax(h)3-62-44-51-2 CL(L/h/kg ) 0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5 代谢 肝：葡萄糖苷酸化(UDP 酸化代谢) 肝：11%代谢肝：CYP3A4 肝：CYP2C19， 2C9，3A4 T1/2(h)15-3522-3135-646-24（变化的） 排泄途径 80 mL/min 肾功能 10. Courtney R, Sansone A, Smith W, et al. J Clin Pharmacol. 2005;45(2):185-92. 时间(h) 33 肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响 时间(h) 6. NOXAFIL Prescribing Information File of MSD 单次给药200mg，与食物同服(N = 16) CP：Child-Pugh分级 . 0 0 24487296120 100 200 300 400 500 600 正常 中度 (CP 评分 79) 轻度 (CP 评分 56) 肝功能 重度 (CP 评分 1015) 泊沙康唑血浆浓度，ng/mL 粒缺患者的抗真菌预防： 泊沙康唑 vs.氟康唑/伊曲康唑 实验设计 随机、开放、多中心、对照实验 新发或第一次复发的急性髓性白血病（AML）或骨髓增生 异常综合症（MDS） 预计粒缺时间 (绝对粒细胞计数ANC 500/l) 7天 实验药物 (口服混悬液/口服液) 泊沙康唑: 200 mg一天三次 标准唑类: 氟康唑 400 mg 一天一次 或 伊曲康唑 200 mg 一天两次 与每个化疗周期同步使用，最长使用84天 Cornely O.A. et al. NEJM 2007 确诊/临床诊断IFI情况 氟康唑/伊曲康唑 (n = 298) 泊沙康唑 (n = 304) 0 5 10 15 20 25 发发生IFI的数量 30 35 2 25 7 20 所有真菌感染曲霉感染 药药物暴露期 (预预防结结束后+7天) 2 33 14 26 所有真菌感染曲霉感染 固定治疗疗期 (100天) 2% 1% 5% 1% 8% 7% 11% 9% . Cornely OA, et al. N Engl J Med. 2007;356:348 -359. P 0 .001 P 0.001 P = 0.003 P 0 .001 总死亡率 时间生存曲线 log rank, P = .035 生存率 1.00 0.75 0.50 0.00 0.25 020406080100 天数（随机分组后） 泊沙康唑 氟康唑/伊曲康唑 Censoring time is last contact or day 100. Cornely O.A. et al. NEJM 2007 对于合并严重GVHD患者的抗真菌预防 泊沙康唑 vs. 氟康唑 39 研究目的及主要研究目标 目的: 评价泊沙康唑在600名异基因HSCT合并急性或慢性GVHD患 者中预防IFI的安全性和耐受性 主要目标: 判定从随机分组开始到第112天，泊沙康唑与氟康唑对确 诊或临床诊断的IFI的预防保护效果 HSCT indicates hematopoietic stem cell transplant; GVHD, graft-versus-host disease. Ullmann et al. NEJM 2007 40 入组条件 13岁的异基因HSCT受者 急性或慢性广泛型GVHD 接受免疫抑制治疗 大剂量类固醇激素 抗胸腺细胞球蛋白 包含 2种免疫抑制药物或疗法的激素减量治疗 Ullmann et al. NEJM 2007 41 实验设计 双盲、双模拟、随机实验 泊沙康唑 200mg 一日三次 氟康唑胶囊 400mg 一天一次 无法口服用药的患者: 实验药物可以使用至患者无法耐受时为止 非唑类的静脉预防药物替代不能超过5天 Ullmann et al. NEJM 2007 42 累计预防时间 泊沙康唑唑 (n = 301) 氟康唑唑 (n = 299) 预预防持续时间续时间 平均值值 SD80 42.977 42.7 中位值值 (范围围) 111 (1138)108 (1130) 所有接受预防的患者 (ITT人群中接受 1 剂量): 泊沙康唑 (n = 291); 氟康唑 (n = 288). Ullmann et al. NEJM 2007 异基因造血干细胞移植伴有GVHD患者的预防研究： 治疗相关不良反应 (2%) Body System/Preferred TermPatients, n (%) Posaconazole (n = 301) Fluconazole (n = 299) 发发生不良反应应的总总患者数107 (36)115 (38) 整体 厌食3 (1)7 (2) 头晕4 (1)5 (2) 药物水平改变5 (2)2 (1) 乏力4 (1)6 (2) 头痛3 (1)8 (3) 虚弱3 (1)5 (2) 心血管系统统 高血压2 (1)5 (2) 中枢和外周神经经系统统 震颤4 (1)6 (2) 视觉视觉系统统 视力模糊3 (1)5 (2) Ullmann et al. NEJM 2007 在胃肠道相关不良反应发生上，泊沙康唑与氟康唑组无差异 44 肝胆功能相关实验室检测结果 肝功能检测结果的变化： 从基线常见毒性判定标准（CTC）0、1或2级到研究过程 中出现3或4级: Parameter, n (%) Posaconazole (n = 301) Fluconazole (n =