重复经颅磁刺激与迷走神经刺激治疗抑郁症介绍ppt课件

重复经颅磁刺激（rTMS）与迷走神经刺激 （VNS）治疗抑郁症介绍 刘知源 周小东 北京军区精神疾病研究防治中心 白求恩国际和平医院256临床部 抑郁症 1、高发病、高复发、高致残 2、全球的神经精神疾病负担中抑郁症、自杀分别为17.3% 、15.9%，高局榜首。 3、抑郁症占伤残调整生命年（DALY）减少的4.2%，抑郁 症和自杀占5.9%。 4、抑郁症是精神疾病负担中的最主要问题（1990年为44% ，预测2020将为47%） 抑郁障碍防治指南推荐的治疗方法 1、药物治疗； 2、心理治疗； 3、电痉挛治疗 当前治疗的局限 难治性抑郁症约占抑郁症患者的10-20%； 50%的患者不能获得充分缓解 药物副作用； 高复发率； MECT的副作用：认知障碍；疗效短暂，不 易维持治疗 心理治疗时间长 Three primary approaches (Holtzheimer PE, Nemeroff CB, 2008) 1) optimizing the pharmacologic modulation of monoaminergic neurotransmission，e.g. including triple monoamine reuptake inhibitors, atypical antipsychotic augmentation, dopamine receptor agonists 2) developing medications that target neurotransmitter systems other than the monoamines, e.g. including corticotropin-releasing factor-1 receptor antagonists, glucocorticoid receptor antagonists, substance P receptor antagonists, N-methyl-D-aspartate receptor antagonists, nemifitide, omega-3 fatty acids, and melatonin receptor agonists 3) directly modulating neuronal activity via focal brain stimulation, include vagus nerve stimulation(VNS), transcranial magnetic stimulation(TMS), magnetic seizure therapy(MST), transcranial direct current stimulation(tDCS), and deep brain stimulation(DBS). 1、根据刺激的神经解剖结构 vagal nerve stimulation(VNS) deep brain stimulation（DBS） or repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) ECT, magnetic seizure therapy (MST) and transcranial direct current stimulation (tDCS). 2、根据侵入的程度 rTMS, tDCS ECT and MST VNS and DBS 3、根据干预的时程 ECT, rTMS, MST and tDCS VNS and DBS 一、重复经颅重复磁刺激（rTMS） rTMS的原理是在大脑表面进行的一种非侵入 性的针对神经元的磁刺激性治疗方法。在操作的过 程中，一股电流通过位于头皮上方的线圈使其产生 一个磁场，所产生的磁场又能在大脑的表面产生电 流，这股电流可使神经元发生去极化，从而使神经 元的功能发生改变（产生疗效） 高频重复磁刺激所涉及的刺激频率都是大于 1Hz的，也是临床上最常用于治疗的频率。生理学 和人脑影像学资料表明高频经颅磁刺激可以增加局 部脑的活动性或兴奋性2、3。相反，刺激频率在 1Hz时都表明是慢的或低频刺激，采用这种频率刺 激时似乎与降低局部脑组织活性有一定关系 磁刺激的产生 给金属线圈做ECT。强有力的电流传递给 平行于头 部的线圈，产生磁场，诱发电 流通过脑 部。 电压 超过ECT，以便能产生足够的磁磁场强度（1- 2Tesla，相当于MRI）。电量贮存于电容器里，刺激 开始，它以几分之一秒的时间进 入线圈，产生磁场 ，在脑部诱发 的电流持续约 0.1-0.3毫秒，相当于ECT 的超短脉冲刺激。 脑部电流更像尖波而不是方波。 非痉挛 的磁刺激频率为1-20Hz；产生抽搐需要在 60Hz，神经病学检查 常用的是1Hz 的快rTMS 常引起兴 奋。 磁刺激的生理效应 （1）刺激皮层部位，导致运动诱发电 位的产生 （2）改变大脑局部皮层的兴奋 度 （3）关闭特定皮层区的活动，实现 大脑局部功能的 虚拟性损毁。 举例：临床研究中使用的rTMS参数 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 2 秒 20 Hz x 2秒, 20次/一次治疗, 10次治疗 10 Hz x 5秒, 32次/一次治疗, 15次治疗 5 秒 Barker, 1985Barker, 1985 Transcranial Magnetic Stimulation Transcranial Magnetic Stimulation allows the Safe, Non-invasive and allows the Safe, Non-invasive and Painless Stimulation of the Human Painless Stimulation of the Human Brain Cortex.Brain Cortex. Cadwell DantecMagstim Common rTMS machines rTMS刺激模式对抑郁症疗效的影响 1、刺激部位 影像学研究显示：抑郁症患者左侧前额背外 侧皮质局部的血液减少、葡萄糖代谢率降低 ，且与病变程度相关，随着病情的好转可恢 复正常。此外 ，低频率rTMS刺激右侧前额背 外侧皮质也可改善抑郁症状。 rTMS刺激模式对抑郁症疗效的影响 2、刺激频率与强度 目前多认为不同频率的rTMS对抑郁症的治疗 作用无显著性差异，相比之下较多文献报告 rTMS强度与抑郁症的疗效呈正相关。高强度 （100-110%MT）疗效优于低强度（80- 90%MT），还需要更多研究证实。 rTMS刺激模式对抑郁症疗效的影响 3、刺激总量 每日刺激总数较高（1200-1600）者比刺激 总数较低（300-1000）者能获得更好的疗效 。Fitagerald等2003年研究显示有一部分患者 在rTMS治疗两周内症状得到改善，而在随后 的另外两周治疗中有更多的患者获得了明显 的疗效，提示，要想获得明显的临床疗效， 至少要维持4周的rTMS治疗。 左侧前额重复经颅磁刺激 其一是研究组与假性治疗组（对照）的比 较； 其二是研究组与电痉挛治疗组（ECT）的 比较 其一是研究组与假性治疗组（对照）的比较 （1）Avery et al.（2006）所进行的，样本数为68 名难治性抑郁症患者，接受了15次真性治疗或假性 治疗（对照组），刺激的量较以往的研究刺激量一 致或略有增加（在连续32天的刺激过程中，刺激量 定为静止性动作电位阈值的110）。研究结果是 治疗组与对照组（假性治疗）在Hamilton抑郁量表 的减分率方面有统计学上的显著性差异，在疗效的 程度上、症状和反应速度方面都有意义，治疗组方 面的有效率为30.6，而对照组的有效率只有6.1 。 其一是研究组与假性治疗组（对照）的比较 （2）美国、加拿大和澳大利亚7 的22个单位进行的大范 围、大样本中进行的，采用的是左侧高频rTMS刺激。研 究时使用的磁刺激量比研究推荐的刺激量要高许多，几乎 达到静态性动作电位阈值的120，而且每天的刺激序列 是75次。这个研究使用的是固定的盘式线圈，对照组（假 性治疗）的操作是双盲性的。参试样本总数为301名患者 ，被随机分为急性期治疗6周，然后扩展继续治疗3周。结 果显示，在第4和6周时量表中的大多数项目评分，与对照 组比较治疗组减分显著，虽然Hamilton抑郁评定量表在预 后的评估中没有作为主要的变量加以考虑，但临床观察结 果仍令人鼓舞。在第6周时，治疗组的有效率大约24， 对照组约为12。 此项研究中所选择的患者较以往研究中的患者病情 的难治性程度要低些（比如允许患者不必达到4种 抗抑郁药物无效时也可入组）。通过对这项研究结 果的分析发现入组患者难治性概念方面存在一些问 题，因为在研究中的这些患者入组前只对一种抗抑 郁剂效果较差就判定为难治性了。为此研究人员在 其中又随机抽取了164名符合难治性抑郁症标准的 患者进行第二阶段的研究观察，其中76名入对照组 ，88名入治疗组。结果两组间在疗效方面也存在较 高的显著性差异，在第二阶段的第2周和第4周时， 使用的是the Montgomery sberg Depression Rating Scale score抑郁量表评分，结果在平均分值 方面存在实质性的差异，治疗组疗效明显优于对照 组。另外，主要预后方面的研究，显示本组为“最有 效”（94），而与整个人群中的效果比较只为“中 度有效”（39）。 其二是研究组与电痉挛治疗组（ECT）的比较 结果显示两者均有效。但是患者如果被诊断为伴有 精神病性的抑郁症时使用rTMS治疗时效果较差且不 如ECT治疗效果 Eranti 等12 随机将46名患者分成接受15天为一疗 程的rTMS（左侧式）和ECT（不分单侧或双侧式） 治疗两个组，结果在疗程结束时ECT组的疗效显著 优于rTMS组。但是，此研究中的入组患者平均年龄 都超过了60岁，年龄因素对治疗效果的影响值得探 究。 42名患者被随机分成了rTMS组34名，行左侧式， 静态运动电位阈值量的100为研究时的输出磁刺 激量值，为期4周，每天25个序列的治疗和ECT组8 名，在进行双侧电极式治疗效果不理想后改为单侧 式治疗，其中35名患者完成了最终的评估14 。结 果两组在疗效方面的评估没有显示出任何差异。 低频（通常是指1Hz）、右侧前额皮层刺激 一项小样本，样本数27例，采用为期4周低刺激 量、右侧法治疗时发现较对照组在疗效方面有明 显的优势 有一项样本数是130名的比较研究，了解均使用 右侧磁刺激治疗15分钟时采用1Hz与2Hz时的两 者的效果观察 有一项小样本的研究结果提示1Hz、右侧式的磁 刺激对抑郁症状和惊恐障碍共病患者都有效 较多的研究认定左侧高频磁刺激和右侧低频磁刺 激有相同的治疗效果 安全性 较多的研究使用rTMS过程中安全性分析的文章，但没有一例报道 在治疗抑郁症患者的过程中发生过抽搐。 但是，在针对一例慢性 疼痛患者的治疗时，采用了超过指南规定的限额量，使用了10Hz 、10秒序列磁刺激时发生了抽搐 Anderson 等13、16 报道对正常人群给予高剂量，几乎达到每天 13000脉冲，超过3天的磁刺激也没有出现任何不适，说明安全性 非常高。 有一份报道了2例抑郁症患者治疗后视觉发生了改变，其中1例的 视力得到改善，另1例下降，这两例患者都接受的是左侧前额 rTMS磁刺激（1Hz和5Hz）治疗 Chen等5 总结了13例接受rTMS治疗的抑郁症患者，结果发生了 相关的躁狂和轻躁狂发作的转换。当然当中的多数患者都诊断的 是双相障碍。 VNS 是一种近期较多试用于治疗难治性抑郁症的治疗手段之一。VNS技术需要在胸腔植入一个 类似起搏器的脉冲发生器，然后将其连结到一个位于颈部迷走神经处的刺激电极18,19 。商用可 获得的VNS治疗系统有一个可以编程的脉冲发生器可以提供低频间歇性脉冲电信号。提供经皮下 通道和连接左侧颈部迷走神经的双极性神经刺激电极。刺激参数可通过一个遥控器进行控制，刺 激强度、频率、脉冲和循环系数的变化可以由个人数据助理进行调节。过去的10年间，VNS技 术已经成为了治疗难治性部分发作性癫痫的常规手段之一，欧洲在1994年，美国FDA在1997年 批准了将其应用于临床。 而将其用于治疗抑郁症则是因为发现在对癫痫患者采用VNS治疗、或抗抑郁剂治疗时都能改善患 者的情绪，同时发现VNS可以影响与心境有关的脑组织系统如像蓝斑和中缝核 PET imaging during VNS therapy of epilepsy demonstrated reductions in the metabolic activity of the amygdala, hippocampus, and cingulate gyrus (Henry et al, 1998), structures involved in regulating mood.These brain regions also are implicated during PET imaging in depressed patients who are being treated with antidepressants FDA：2005年批准用于难治性抑郁症。In 2001, the VNS Therapyt System (Cyberonics Inc., Houston, TX) was approved for use in patients with treatment-resistant or treatment-intolerant major depressive episodes, including unipolar depression and bipolar disorder in Canada and the European Economic Area. （1）Of the 59 eligible patients in the pilot study（2000Y）, 30.5% (N 18) were responders (ie, 50% reduction in baseline HAMD-28 total score), and 15.3% remitted (N=9; HAMD-28 total score p10).Clinically meaningful improvement was gradual, with amean time to response of 48.1 days. VNS therapy was well tolerated, and none of the 60 patients withdrew from the study because of adverse events. The 3-month response rates of 30.5% increased to 44.1% at 1 year and remained atthat level (42.4%) at the 2-year time point （2）double-masked, sham-controlled, 10-week registrationtrial (N235, Rush et al, 2005a) All patients were maintained for at least 4 weeks on a stable medication regimen before the preimplantation baseline assessment, and medications were not changed for the duration of the 12-week study. There were 112 patients in the treatment group, and 110 patients served as sham controls. The VNS therapy device was activated in the treatment group following a 2-week, single-blind recovery period after implantation. Stimulation parameters were adjusted within predetermined levels until the 3rd week postactivation when parameters were fixed for the remaining 8 weeks of the study. Median stimulation parameters at end point were 0.75mA (intensity), 20 Hz (frequency), 500 ms (pulse width), 30 s (time on) : 5 min (time off). Although VNS therapy was very well tolerated, short-term efficacy was not demonstrated. Response rates, defined as X50% reduction in baseline HAMD-24, for the active treatment and sham control groups were 15.2 and 10.0%,。 One-year naturalistic follow-up of 205 patients who completed the short-term registration trial (Rush et al, 2005a) revealed a similar pattern of later, but sustained response (Rush et al, 2005b). Patients in the active treatment group continued on VNS therapy for an additional 9 months, for a total of 12 months. Patients randomized to the sham control group in the short-term study (Rush et al, 2005a), were crossed over to a 12-month course of active VNS therapy (Rush et al, 2005b). In addition to VNS therapy, all patients continued to receive treatment as usual (TAU). At LOCF end point, the response rate was 27.2, and 15.8% of patients remitted. Rates of response and remission doubled between 3 and 12 months of treatment (Po0.005), indicating progressive clinical improvement after the initial 3 months of VNS therapy 还有一项小样本的预后研究，样本数为11名患者。在治疗 结束后第3个月时11名患者中只有1位有效，而在第12个 月观察时却有6位患者出现了效果，这一观察结果印象深 刻。与此同时研究人员也报道了一系列的不良反应，包括 一名没有疗效的患者出现了自杀，一例在VNS之前就发生 过肺拴塞的患者治疗时再次出现了肺栓塞，两位患者出现 了持续性的声带麻痹，其中一例持续了2个多月，另一例 持续了6个多月才得以恢复。 一项研究对VNS治疗作了调查，涉及疗效、刺激迷走神经 对其它系统的影响以及食欲方面的改变。尽管在总体上， 治疗对体重影响不大，但是仍存在线性相关的关系，提示 VNS可能会影响患者的食欲和体重 有一项研究的是14名患者先接受ECT治疗后 转换为VNS治疗21 。结果显示非常安全，提 示连续性或同时接受VNS和ECT治疗是可行 的，可能也是有效的。 机制 机制尚不明了。神经影像学和其他的研究提 示：VNS通过与孤束核的神经支配，向边缘 系统和皮质结构发出投射纤维，而边缘系统 和皮质正是调节情绪的神经中枢所在。 目前资料有限，但提示随着时间的推移