药理学课件 第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药

抗癫痫药和抗惊厥药 第一节 抗癫痫药 (Antiepileptic Drugs) n癫痫：一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能 失调。其特征为脑神经元突发性异常高频率放电 并向周围扩散 癫痫发作。 n病理：放电部位及涉及范围不同，临床表现不同 。 n30-40%与遗传有关，可继发于感染、肿瘤、脑损 伤等 一、局限性发作（部分性发作） 1. 单纯局限性发作（局灶性发作） 运动性发作：意识清醒，一侧手、足 、面抽动 感觉性发作：身体感觉异常 2. 复合局限性发作（精神运动性发作）： 精神症状突出，冲动性精神失常，无 意识行为动作，30s-2min。 3. 婴儿痉挛：3-9月发病，表现屈肌痉挛 n临床分型 二全身性发作（非局限性发作） 1. 大发作（强直阵痉性发作）突 然意识丧失，全身强直阵痉性抽搐 ,CNS功能抑制，持续数分钟 2. 癫痫持续状态: 反复抽搐持续昏 迷，危及生命. 3. 小发作（失神发作）：多见于儿 童，突然性意识失丧 ，持续30s内，醒后 无记忆。 4. 肌阵挛性发作 n癫痫的发病机制：不完全清楚。 多数患者脑组织中存在局部病灶， 其中大量神经元突然同时去极化时产生 高频率、同步化、爆发式放电，并向病 灶周围正常脑组织扩散，导致更加广泛 的脑组织兴奋，引起癫痫发作。 n抗癫痫药物的作用方式：可以有二种： 直接抑制病灶神经元的过度放电， 防止病灶异常放电向周围正常脑组织的 扩散。目前多数抗癫痫药物是通过后一 种方式发挥作用的。 n抗癫痫药物的分类：按化学结构分为： 乙内酰脲类、巴比妥类、琥珀酰亚胺类 、苯二氮类及其它类。 苯妥英钠（phenytoin sodium） 又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰 脲的钠盐，1908年合成，开始作为镇静 催眠药，1938年发现具有抗癫痫作用， 是目前常用的非镇静催眠性抗癫痫药。 第二节 常用的抗癫痫药物 体内过程 1,强碱性，刺激性大， 口服吸收慢而不规则，6- 10天达有效稳态浓度（10- 20ug/ml),生物利用度个体 差异大. 静脉注射用于持续状态（ 给药速度要慢） 不肌注（刺激，组织坏死 ） 2.血浆蛋白结合率85-90，全 身分布，血药浓度在10ug/ml 以下按一级动力学消除。 5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮 作用和用途 1. 抗癫痫：大发作、局限性发作首选药 持续状态有效次选 精神运动性发作有效 小发作无效（诱发或加重）。 2. 中枢疼痛综合征：三叉神经痛 舌咽神经痛. 3. 抗心律失常：如强心苷中毒引起的心律失常。 抗癫痫作用机理 主要通过下列二种方式阻止病灶异常放电向周围 正常脑组织的扩散： 膜稳定作用：减少钠内流，抑制钙内流，导致 动作电位不易产生，降低神经细胞的兴奋性。 增强脑内GABA能神经的中枢抑制作用。 不抑制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散, 对正常低频 放电无影响。 1. 抑制突触传递的强直后增强（PTP)。 2. 膜稳定作用：阻断电压依赖性Na+、Ca +通道，降低膜通 透性，Na+、Ca + +内流，影响动作电位形成，细胞膜兴奋 性, 兴奋阈值升高。 强直后增强： 突触前末梢在接受一短串强直性刺激后，突触后电位发生明显增强的现象称 为强直后增强(posttetanic potentiation)。强直后增强的持续时间可长达60s之 久。其机制是强直性刺激使Ca2+在突触前神经元内积累，以至于胞质内Ca2+的 结合位点全部被占据，细胞内游离Ca2+的浓度持续升高，使突触前末梢持续释 放神经递质，导致突触后电位增强。 （1）阻断电压依赖性钙通道 （2）阻断电压依赖性钠通道 （3）抑制钙调素激酶的活性 Figure 161. Antiseizure drug enhanced Na+ channel inactivation. 不良反应 胃肠刺激， 20ug/ml以上出现毒性反应 1. 静注过快，血压，心律失常. 2. CNS反应：眩晕，共济失调、眼球震颤、复视、 精神 异常等，小脑萎缩。40ug/ml以上，精神错乱昏迷 3.慢性毒性 （1）牙龈增生，青少年多见，注意口腔卫生，按摩牙龈 （2) 外周神经炎 （3）精神异常、男性淋巴结肿大 （4）低血钙、软骨症，VitD可预防 （5) 抑制二氢叶酸还原酶巨幼红细胞贫血，可用甲 酰四氢叶酸治疗 4.过敏：皮疹，粒细胞、血小板减少等。 5.致畸：智力障碍、小头症、斜视等 6.停药反应 不良反应 1. 过敏反应及肝功异常 2-5%患者出现各种形 式的过敏症状，长期用药应定期做血常规及肝 功能检查。如有异常，及早停药。 2. 局部刺激 碱性强，刺激性大不宜肌注。胃肠 道刺激，引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等 症状，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静 脉炎，注射时应选用较粗大的血管。 3. 神经系统反应 眩晕、精神紧张、头痛等。 药量过大及长期使用导致小脑前庭系统功能 失调，表现为眼球震颤、复视，共济失调等， 严重者可出现语言障碍，精神错乱甚至昏迷、 昏睡等。 4. 齿龈增生 长期应用可使齿龈增生，多见于 儿童及青少年，发生率为20%，口服Vc可减轻 。 5. 造血系统反应 长期服用可致叶酸缺乏，发生巨幼红 细胞性贫血，可能本药抑制叶酸吸收和代谢。可用甲 酰四氢叶酸预防。 6. 骨骼系统 本药诱导肝药酶，可加速Vit D的代谢，长 期应用可致低血钙。必要时应用Vit D预防。 7. 其它反应 偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结 肿大，孕妇服用可偶致畸胎。静脉给药速度过快，对 心脏电生理影响大，故应缓慢，必要时配合心电监护 。 二、卡马西平(Carbamazepine) 又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药 。最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂- 抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。 体内过程 n口服吸收良好，2-6h达血药峰浓度，约有 80%左右药物与血浆蛋白结合，在肝中代谢 为有活性的环氧化物。连续用药3-4w后半衰 期由开始35h缩短为17-18h，主要因为肝药 酶被诱导所致。因此，用药过程中需要调整 剂量。 药理作用和临床应用 1、抗癫痫作用：对精神运动性发作有良好疗 效，至少2/3病人发作得到控制和缓解。对 大发作也有效，对小发作效果差，可作为大 发作和部分性发作的首选药物之一。 抗癫痫作用机理与苯妥英钠相似，包括对神 经细胞膜的稳定作用和加强GABA能神经的 功能。 2、对中枢性疼痛有效，且优于苯妥英钠。与 稳定细胞膜有关。 3、抗躁狂作用：锂盐无效的躁狂、抑郁病人 应用，副作用少而疗效好。 不良反应 常见的不良反应有头昏、眩晕、恶心、呕 吐和共济失调，手指震颤、皮疹、粒细胞减 少及血小板减少。 严重时出现骨髓抑制、肝损害和虚脱。 三、巴比妥类 苯巴比妥和扑米酮(primidone) 本类除具有镇静催眠作用外，尚有抗癫痫 作用。其抗癫痫作用的机理与加强中枢内 GABA能神经的抑制能力有关，可以选择性 抑制病灶的放电，也可以阻止放电向周围脑 组织的扩散。 苯巴比妥对大发作及治疗癫痫持续 状态效果好，对单纯局限性发作及 精神运动性发作亦有一定疗效，对 小发作效果差。优点 起效快，疗 效好，毒性低和价格低廉。 扑米酮在体内代谢转化为苯巴比妥和苯乙 基丙二酰胺。药物原型和2个代谢产物均有 抗癫痫作用。 对大发作和局限性发作疗效较好，对精神 运动性发作也有效，但对小发作无效。 不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调 等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减 少、血小板减少。 四、琥珀酰亚胺类 乙琥胺(Ethosuximide) 只对失神小发作有效，其疗效不及氯硝西泮 。但副作用少，耐受性产生少，是防治小发 作的首选药物。对其他癫痫无效。作用机理 是通过刺激突触前膜释放GABA实现。 副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶 心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，严 重者出现再障。 五、丙戊酸钠(Sodium valproate) 早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥 作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。 广谱抗癫痫药。对各型癫痫发作都有一定疗 效。对失神小发作的疗效优于乙琥胺；对大发 作有效但不及苯妥英钠、卡马西平；对非典型 小发作的疗效不及氯硝西泮；对复杂部分性发 作与卡马西平相似。 抗癫痫作用机理： n(1)增加谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA 转氨酶的活性，增加脑内GABA的浓度； n(2)与Bz类类似，从受体水平提高GABA能 神经的功能。 体内过程 口服吸收迅速而完全，血浆浓度1-4h达高峰 ，体内主要代谢为丙戊二酸，与葡萄糖醛酸 结合后经肾脏排泄。半衰期为15h。生物利 用度在80%以上。 不良反应 较轻，如轻微的胃肠道反应。近年来发现 有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有 肝炎发生，已有肝衰竭的死亡报告。 注意丙戊酸钠的药物相互作用问题。 六、苯二氮类 地西泮：是治疗癫痫持续状态的首选药物，具有 显效快、较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸 抑制。 硝西泮：主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性 发作及婴儿痉挛等。 氯硝西泮：是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物 。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射 也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴 儿痉挛也有效果。 七、抗癫痫药物的临床应用 一年内偶发12次者，无需用药。 选择药物种类的主要依据是癫痫发作的类型。 癫痫为慢性疾病，一般须长期用药甚至终生维持用药。该 类中许多药物的有效剂量个体差异大，一般应从小剂量开 始，逐渐增量，直至产生较满意的疗效而且不出现严重的 不良反应。调整剂量宜慢，以临床反应或TDM结果为依据 。当增量至出现严重不良反应仍不能控制发作时应合并用 药或更换药物。 第二节 抗惊厥药 (Anticonvulsion drugs) 惊厥(convulsion)是由于各种原因引起的中枢神经 系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不 自主的强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，常见 于高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物 中毒等。 常用药物有巴比妥类、苯二氮类、水合氯醛等 ，本节介绍另外一个可供静注或肌注的药物：硫 酸镁。 硫酸镁(Magnesium sulfate) 作用及应用 镁为机体生活必需元素之一，在神经冲动的传 递、神经肌肉应激的维持等方面均有重要作用 ，也是体内多种酶的功能活动所不可缺少的一 种离子。血浆中Mg2+的正常含量为23.5 mg/100 ml，低于此浓度时会出现神经及肌肉组 织兴奋性升高。 n硫酸镁口服不吸收，但由于其局部作用， 临床上用为泻下药及利胆药(see Chp 31)。 n注射给药引起血镁升高时，具有中枢抑制、降低 血压和骨骼肌松弛作用。 作用机制 n神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与 。Mg2+与Ca2+由于化学性质相似，可以特 异性地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用， 抑制神经化