甘肃省药品医疗器械安全监测与评价中心课件

甘肃省药品医疗器械安全监测与评价中心 王兰霞 质量控制实验室管理 甘食药监安2012557号 (2012年12月21日) 甘肃省食品药品监督管理局 关于加强药品GMP认证检查工作的通知 一、指导中药饮片生产企业加强质量控制实验室 建设，下大力消除企业检验能力不足的隐患，进一步提高 企业产品质量检验水平。 三、中药饮片、医用气体生产企业严格按新修订药品 GMP，建立健全生产质量管理体系，生产许可和药品GMP认 证申报资料及程序按新修订药品GMP执行。现场检查验收 应结合98版药品GMP中药饮片GMP认证检查项目和医 用气体GMP认证检查项目执行。 甘食药监安201352号 关于印发甘肃省药品生产质量风险 控制年活动方案的通知 省局决定在全省开展以“提高药品生产质量风险管理水平 ，有效排查药品质量风险”为主题的药品生产质量风险控 制年活动。 探索开展药品生产质量控制实验室规范化建设，确保药品 源头质量控制有效，切实加强中药饮片生产企业质量控制 实验室的建设，解决企业检验能力不足、委托检验不落实 的问题，下大力气消除中药饮片生产管理质量检验过程控 制的风险。 中药饮片生产企业的现状： 全省有100家中药饮片生产企业，有80家拿到GMP证书 实验室现状 不具备检验仪器(甘肃省药品生产企业委托检验暂行规定甘食 药监安201026号第三条：“中药材及中药饮片检验中，缺少使用 频次较少的检验仪器设备（高效液相色谱仪、薄层色谱仪、气相色谱 仪、原子吸收光谱仪、紫外分光光度计等）而无法完成的项目”实施 委托检验。目前签合同，检验未落实； 缺少实验室必备的设施、设备； 不能满足检验需求。 中药材检验项目： 性状、鉴别、检查、含量测定、浸出物 至少需配备的设施、设备： 天平 显微镜、制片设备 水浴锅、提取回流设施、超声波提取器 电炉、烘箱、电阻炉 层析缸、层析板、点样管 烧杯、容量瓶、移液管、量筒等等 化学试剂、溶剂、对照品等 2012年GMP检查中反馈及发现的问题：共19条 留样不符合规定，成品未做到批批留样，法定留样量不足；必要的半 成品、成品稳定性考查未开展； 没有留样观察记录；普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开； 原料药留样包装与原包装不一致； 检验报告不规范，不按法定标准进行全项检验，检验项目有漏项； 检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录； 按企业内控标准出具检验报告； 检验报告日期不符合检验周期要求，检验报告格式不规范。 质量控制实验室工作流程: 取样专人收发样品专人发检验记录 实验室根据质量标准 检验并写检验记录 出合格报告， 发合格证 OOS调查 质量授权人决定是否放行 批检验记录及检验报告转QA，QA产品审核人出具审核意见 出不合格报告， 发不合格证 写取样记录写样品收发记录 合格 合格 不合格 不合格 质量控制实验室总体要求 取样与留样 物料和产品的检验 委托检验 质量标准 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室设备和分析仪器的管理 原始数据的管理 【法规要求】 药品生产质量管理规范（2010年修订） 第11、12条（第二章质量管理、第三节质量控制） 第63、64、65、66、67条（第四章厂房与设施、第四节质量控制区） 第217、218、219、220、221、222、223、224、225、226 、227条（第十章质量控制与质量保证、第一节质量控制实验室管理） 质量控制实验室的职责: 负责原辅料、包装材料、工艺用水、中间体及成品的质量 标准和分析方法的建立和市场不良反馈样品的复核工作； 质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程, 也可涵盖产品过程控制。 质量控制实验室的工作内容： 确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范； 根据药典、注册标准，各种法规及企业内部要求制定原辅料、包装材料 、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法； 组织取样、检验、记录、报告等工作； 对检验过程中发现的异常现象及时向质量保证部及相关生产负责人通报 ，并调查是否为实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原因，应 协助查找其他原因； 保留足够的留样，以便必要时对产品进行跟踪检测； 确保用有效的体系来确认、维护、维修和校验实验室仪器设备； 参加与质量有关的客户审计； 参加与质量有关的投诉调查； 参与和支持生产工艺验证、清洁验证和环境监测工作。 质量控制实验室的布局要求： 实验室应与生产区分开，其设计必须与生产规模相适应； 有足够的地方避免混淆和交叉污染；有足够的区域用于样 品处置、留样和标本的存放及记录保存。 足够的地方避免混淆和交叉污染；足够的区域 用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放 及记录保存；独立设置的洁净区： 理化实验室 高温室 留样室（阴凉、常温等） 标本室 试剂库 人员及资质要求： 负责质量检验的人员至少应当具有相关专业中专 或高中以上学历，并经专业技术培训，具有基础 理论知识和实际操作技能； 质量控制实验室所有人员的职责应当书面规定。 培训： 应有经质量管理负责人审核或批准的培训标准操作规程（ SOP）、方案或计划，培训记录应存档； 应由有资质的人员进行有计划的培训，内容至少包括员工 所从事的特定操作及和其职能有关的GMP知识，并应对培 训效果进行评估。 培训的分类： 新化验员的培训：分配到实验室的新员工（包括转岗人 员）应接受岗前培训，考核合格后方可进行独立操作； 岗前培训的内容： 部门统一的GMP管理培训 指定岗位的岗位职责 指定岗位应知应会的标准操作规程 在岗化验员的再培训： 定期组织化验员GMP、其他法规要求以及专业技术知识 、标准操作规程等的培训； 组织化验员对新发布的标准操作规程进行学习； 参加权威机构或仪器供应商组织的专业知识培训； 定期进行化验员知识及技能的考核。 质量控制实验室文件系统 分类： 质量标准及分析方法 取样操作规程和记录 样品管理规程 检验记录、原始数据、超标结果处理管理规程 检验报告或证书 生产用水的监测操作规程和记录 检验方法验证方案和记录 分析仪器的使用、校准和维护操作规程及记录 试剂的管理规程及配制、使用记录 标准品的管理规程及记录 剧毒物品、易制毒品的管理规程及记录 要求： 质量控制实验室的所有文件应受控管理，包括起草 、修订、发放、存档、销毁等 质量控制实验室总体要求 取样与留样 物料和产品的检验 委托检验 质量标准 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室设备和分析仪器的管理 原始数据的管理 【法规要求】 药品生产质量管理规范（2010年修订） 第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求： （一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及 调查； （二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定 1.经授权的取样人； 2.取样方法； 3.所用器具； 4.样品量； 5.分样的方法； 6.存放样品容器的类型和状态； 7.取样后剩余部分及样品的处置和标识； 8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的 预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和 交叉污染的注意事项； 9.贮存条件； 10.取样器具的清洁方法和贮存要求。 （三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性； （四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可 抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的 开始或结束）； （五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、 取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息； （六）样品应当按照规定的贮存要求保存。 第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质 量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性 考察的样品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求： （一）应当按照操作规程对留样进行管理； （二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品； （三）成品的留样： 1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则 每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品； 2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样 如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装 3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质 量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）； 4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留 样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处 理措施； 5.留样观察应当有记录； 6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一 年； 7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存 ，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。 （四）物料的留样： 1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有 留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样， 可不必单独留样； 2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要； 3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生 产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材 料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短， 则留样时间可相应缩短 4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装 密封。 取样过程控制 取样是整个质量控制过程中非常重要的一个环节，对于 从一批产品中取出的样品，虽然数量很小，但是对该批整 批产品的质量来说却是具有代表性的； 取样方案中应明确取样方法、所用的取样器具，确定的 取样点、取样频率以及样品的数量和每个样品的重量，盛 装样品用的器具等。 应用范围： 药品生产的各个环节都有可能需要取样进行质量检查 取样操作主要服务于以下生产阶段的质量控制： 原材料（包括辅料、活性成分和包装材料） 中间产品 中间过程控制的取样 成品（包括留样的取样） 人员要求： 有良好的视力和对颜色分辨、识别的能力； 应接受相应的技能培训，使其熟悉取样方案和取样流程 ，掌握取样技术和取样工具的使用。 取样人员的培训应至少涵盖以下方面： （1）取样方案的制定 （2）取样程序，包括样品的采集方案； （3）取样技能及取样器具的使用（取样工具和样品容器） （4）样品外观检验的重要性（样品观察的第一眼原则） （5）对异常现象的记录和报告 取样原则：中国药典（2010年版一部） 总包件数不足5件的，逐件取样； 599件，随机抽5件取样； 1001000件，按5%比例取样； 超过1000件的，超过部分按1%比例取样； 贵重药材和饮片，不论包件多少均逐件取样。 样品标识： 取回的样品必须要有明确标识，标签上至少应该包括以下信息： （1）样品名称； （2）样品批号； （3）取样日期； （4）样品来源； （5）取样人。 取完样之后，被取样的包装容器应贴上取样标签。 取样记录： 取样过程应记录在取样报告或取样记录中； 取样记录包含取样计划中的所有内容，如样品名称、批号 、取样日期、取样量及样品来源（即样品取自哪个包装） 、取样工具以及取样人等信息。 留样的储存和标识： 留样上应贴有标签，标签上标明以下信息： 产品名称 产品批号 取样日期 储存条件 储存期限 留样范围、留样量及期限： 范围：每批中药材或中药饮片应留样 留样量：应至少能满足鉴别的需要 留样期限：不得少于其贮存（使用）期限 留样记录： 留样应有相应的记录； 留样记录应包括如下信息： 产品名称，批号，数量，取样时间，贮存条件，贮存 地点，贮存时间和留样人签名等等。 留样的使用： 应有规程规定留样的使用； 一般情况下，留样仅在有特殊目的时才能 使用，例如调查、投诉； 使用前需要得到质量管理负责人的批准。 留样报废： 留样的报废可规定每半年报废一次； 报废根据规定的流程进行，并对所有报废进行存档； 应有专人定期收集需要报废的留样信息，填写留样报废 申请单，得到质量管理部门负责人批准后交由相关部门 销毁。 质量控制实验室总体要求 取样与留样 物料和产品的检验 委托检验 质量标准 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室设备和分析仪器的管理 原始数据的管理 【法规要求】 药品生产质量管理规范（2010年修订） 第11、12条（第二章质量管理、第三节质量控制） 第23、25条（第三章机构与人员、第二节关键人员） 第110、111、113、114条（第六章物料与产品、 第二节原辅料） 第122、123条（第六章物料与产品、第四节包装材料） 第221、223条（第十章质量控制与质量保证、第一节质量控制实验室管理） 每批物料和产品均需按质量标准进行全项检验； 检验记录是出具检验报告书的依据； 检验报告书是对药品质量做出的技术鉴定，是具有法 律效力的技术文件； 每一批号的物料和成品均应根据该批次检验结果出具 检验报告书。 质量控制实验室检验基本流程： 检验样品 核对检验样品和检验记录的 品名、规格和批号，应无误 检验 人员符合要求 仪器应符合要求 试剂、试液、标准品/对照品、 培养基以及检定菌等应符合要求 批准的质量标准、检验 方法和检验操作规程 检验环境符合要求 填写检验记录和日志 剩余的检验样品放回 规定条件下贮存 检验结果的判断？实验室结果调查 出具检验报告书 物料/产品放行 检验记录，检验报告 和日志的存档 数据异常 符合要求 物料和产品的检验要求： 待检样品 根据取样规程，对物料、中间产品或待包装产品、成品 进行取样，并将检验样品放在规定条件下贮存； 同时在检验台账上登记，并依据企业规定的原则给检验 样品分配唯一性编码，以便追溯。 核对 检验人员应核对检验样品和检验记录，通常包括品名、 规格和批号，无误后方可进行检验。 记录 在检验过程中，检验人员应按照原始数据的管理，及时 完整的填写检验记录和实验室日志。 剩余样品 实验结束后，检验人员需将剩余检验样品放回原处，并 在规定条件下贮存。 记录复核 检验人员出具检验结果后，与质量标准中规定的接受标 准进行对比，作出该检验项目合格或不合格的评定； 实验结束后，检验记录由有资质的第二人进行复核； 如检验结果异常，应按OOS(超出质量标准的实验结果) 进行调查。 检验报告书 当全部检验项目完成后，根据检验结果出具检验报告书； 如涉及委托外部实验室进行检验，应在检验报告书中予以 说明。 检验记录的相关要求： 检验记录的设计应清晰易读，便于复核和审核； 记录填写处应留有足够的空格便于填写； 检验记录中的检验项目必须与质量标准相同。 质量控制实验室总体要求 取样与留样 物料和产品的检验 委托检验 质量标准 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室设备和分析仪器的管理 原始数据的管理 【法规要求】 药品生产质量管理规范（2010年修订） 第278、279、280、281、282、283、284、285、286、287 、288、289、290、291、292条（第十一章委托生产与委托检验、 第一节原则，第二节委托方，第三节受托方，第四节合同） 由于实验室条件（仪器、试剂的短缺）及人员资格的限 制，或仪器发生故障不能满足正常工作时，可以对原辅 料、包装材料、放行产品、稳定性实验等实验项目进行 委托检验； 委托检验必须根据现行法规要求进行管理； 委托检验必须明确界定检验内容和职责，经双方同意并 严格控制，委托方和受托方必须签定书面合同，明确规 定各方的职责。 关于印发甘肃省药品生产企业委托检验暂行规定的通知 甘食药监安201026号 第二条 药品生产企业应具有与所生产药品相适应的 质量检验机构、人员及必要的仪器设备，对放行出厂的产 品必须按药品标准项下的规定完成全部检验项目。 第三条 药品生产企业对下列情形实施委托检验： （一）动物试验（无菌、疫苗、血液制品的动物试验 除外）； （二）原料药及制剂生产企业对进厂原辅料、直接接 触药品包装材料的检验中，缺少使用频次较少的检验仪器 设备（核磁共振、红外线光谱仪、原子吸收光谱仪、液质 联用仪、气质联用仪等）而无法完成的项目； （三）中药材及中药饮片检验中，缺少使用频次较 少的检验仪器设备（高效液相色谱仪、薄层色谱仪、气相 色谱仪、原子吸收光谱仪、紫外分光光度计等）而无法完 成的项目。 第七条 双方应签订书面委托检验协议，明确委托 项目、检验执行质量标准、双方责任和义务，协议的各项 内容应当符合国家药品管理的相关规定，受托方应保持相 对稳定。 第九条 委托方应在委托检验协议签订后10日内向 所在地的市、州食品药品监督管理局报备；跨地区（含跨 省、跨市、州）委托检验还应向省食品药品监管局报备。 质量控制实验室总体要求 取样与留样 物料和产品的检验 委托检验 质量标准 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室设备和分析仪器的管理 原始数据的管理 企业应建立质量标准管理的操作规程； 质量标准的起草、修订、审核、批准、复制、替换 或撤销、保存和销毁等应按操作规程管理； 有相应的复制、分发、撤销和销毁记录。 质量标准的制定原则： 必须满足药品生产质量管理规范（2010年修订）第八 章文件管理、第二节质量标准第164、165、166、167条的 要求。 药品生产质量管理规范（2010年修订） 第一百六十四条 物料和成品应当有经批准的现行质量标准； 必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。 第一百六十五条 物料的质量标准一般应当包括： （一）物料的基本信息： 1.企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码； 2.质量标准的依据； 3.经批准的供应商； 4.印刷包装材料的实样或样稿。 （二）取样、检验方法或相关操作规程编号； （三）定性和定量的限度要求； （四）贮存条件和注意事项； （五）有效期或复验期。 第一百六十六条 外购或外销的中间产品和待包装产品应当有 质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制 定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。 第一百六十七条 成品的质量标准应当包括： （一）产品名称以及产品代码； （二）对应的产品处方编号（如有）； （三）产品规格和包装形式； （四）取样、检验方法或相关操作规程编号； （五）定性和定量的限度要求； （六）贮存条件和注意事项； （七）有效期。 相关质量标准： 中国药典2010年版一部 甘肃省中药炮制规范（2009年版） 甘肃省中药材标准（2009年版） 质量标准的复制、分发、替换或撤销、销毁： 质量标准的复制、分发、替换或撤销、销毁应受控并有 相应的记录； 所有的质量标准必须是经批准的现行文本； 原版质量标准复制时，不得产生任何差错，复制的文件 应清晰可辨； 质量标准修订后，应按照规定管理； 已撤销的或旧版文件除留档备查的应长期保存外，其余 均应按规定销毁，不得在工作现场出现以避免误用。 质量控制实验室总体要求 取样与留样 物料和产品的检验 委托检验 质量标准 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室设备和分析仪器的管理 原始数据的管理 【法规要求】 药品生产质量管理规范（2010年修订） 第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至 少符合以下要求： （一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对 供应商进行评估； （二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在 试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期； （三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试 液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别 或其他检验； （四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配 制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培 养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最 后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录； （五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应 当有培养基使用记录； （六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代 、使用、销毁的操作规程和相应记录； （七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号 、代次、传代日期、传代操作人； （八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应 当对检定菌的生长特性有不利影响。 试剂的采购、接收和标识： 试剂应从经过资质机构认可的厂家或供应商采购，必要 时对供应商进行评估； 实验室在接收时应有接发记录，包括品名、来源、批号 、生产日期、有效期等。 试剂的使用和储存： 实验室配制试液，应有配制记录，记录试剂名称、批 号、用量等信息； 配制的容器上应贴上标签，标签上应标明试剂名称、 贮存条件以及配制人和配制日期； 如果试剂上有明确的储存条件，必须遵照执行; 否则，试剂应储存在密封容器中，避免阳光直射并置 于干燥、温度适宜的环境中（室温），且试剂库温度 应有记录。 剧毒或易制毒试剂的采购、储存和使用应符合公安机关的 相关规定； 有独立的存储区域（必要时使用保险柜），专人管理； 使用时提出申请，相关人员批准后，双人复核并记录品名 、用途、用量、剩余量、领取日期、领取人及复核人； 实行物料数量平衡管理，确保剧毒或易制毒试剂被用于预 定的用途，使用完后及时放回存储区域。 专柜 双人双锁 入库记录 领用记录 配制记录 使用记录 报废记录 常见剧毒物质目录 1、汞及其化合物：氯化汞、二氯化汞等 2、砷及其化合物：三氧化二砷、亚砷酸钠等 3、氰及氰化物：氰化钠、氰化钾等 4、有机类毒物：毒鼠强、氟乙酰胺等 易制毒化学品目录 第一类 12.麻黄素、伪麻黄素、消旋麻黄素、去甲麻黄素、 甲基麻黄素、麻黄浸膏、麻黄浸膏粉等麻黄素类物质 易制毒化学品目录 第二类 1.苯乙酸 2.醋酸酐 3.三氯甲烷 4.乙醚 5.吡啶 第三类 1.甲苯 2.丙酮 3.甲基乙基酮 4.高锰酸钾 5.硫酸 6.盐酸 文件管理： 应涵盖试剂的接收、使用、储存、报废等环节； 试剂的配制程序须详细描述，应规定使用试剂的等级； 试剂配制记录应包含配制日期、所用试剂的品名、批号 等信息。 质量控制实验室总体要求 取样与留样 物料和产品的检验 委托检验 质量标准 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室设备和分析仪器的管理 原始数据的管理 【法规要求】 药品生产质量管理规范（2010年修订） 第二百二十七条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求： （一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用； （二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批 号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价 、贮存条件； （三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或 对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每 批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有 效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有 效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。 采购与接收： 标准品、对照品可以从中国药品生物制品检定所或国 外法定认可机构采购； 质量控制部门应安排有专人负责接收和管理标准品并 建立标准品接收记录； 对有储存温度要求的标准品应按规定存放； 标准品负责人在接收时应检查标准品名称、批号、数 量、有效期、说明书等信息，并记录。 标识： 标准品、对照品的标识内容至少包括名称、批号、制备 日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量 或效价、贮存条件； 对照品溶液也应有明确的标识，标签中应包含标准溶液 名称、配制人、配制日期和溶液有效期。 文件管理： 应制定标准品、对照品的管理文件； 包括标准品的接收、标识，对照品和对照品溶液的储存 和使用，对照品溶液的稳定性考察方案、报告，以及过 期标准品和对照品溶液的处置。 质量控制实验室总体要求 取样与留样 物料和产品的检验