周剂量泰素加顺铂及持续静脉滴注氟脲嘧啶治疗晚期胃癌的临床研究总结课件

周剂量泰素加顺铂及持续静脉 滴注氟脲嘧啶治疗晚期胃癌的 临床研究总结 江苏省江苏省抗癌协会化疗专业委 员会多中心研究组 美国施贵宝公司 研究简介 l胃癌的在世界范围内为第二位的死亡的原因，仅次于肺癌。在国内 为第一位的恶性肿瘤死亡原因。根据1997年的WHO的全球死因统计 ，死于胃癌的患者为765000人。既往的研究表明仅有少数化疗药物 单药超过20%的有效率（包括5-氟脲嘧啶，阿霉素，丝裂霉素，顺 铂），而且大多为部分缓解，且持续时间不超过4个月。 l紫杉醇类的化疗药物是近几年来肿瘤化学治疗最重要的进展。紫杉 醇类药物不仅对许多晚期恶性肿瘤如乳腺癌，卵巢肿瘤，肺癌，头 颈部肿瘤，膀胱癌，胃癌、食道癌具有姑息症状的作用，而且对这 类肿瘤具有很好的临床疗效。泰素近来国内外已将其用于胃癌的治 疗。2000年ASCO报道单药泰素治疗胃癌的有效率为23%左右，。其 中联合顺铂及5-氟脲嘧啶治疗方案有效率从50%-70%均有报道（1） 。江苏省肿瘤医院采用泰素周剂量泰素加顺铂及5-氟脲嘧啶治疗晚 期胃癌，有效率达56%，其中部分病人为使用过蒽环类无效的病人 。据此，我们拟采用泰素治疗胃癌进行一个非随机的临床研究。泰 素的临床研究表明，如果采用周剂量给药的方案，泰素用量为80- 100mg/m2每周一次，骨髓抑制的毒性明显减轻。和相同剂量强度的 泰素剂量相比（如270mg/m2每3周一次给药方案）周剂量的剂量强 度相似，但骨髓毒性明显下降。为了克服紫杉醇类药物的这一毒性 ，目前临床研究采用周剂量给药方案为标准的治疗方案。 一临床研究方案 l临床试验目的：临床研究确定泰素（百美施贵宝公司产品）对进展期 胃癌的疗效及TTP，以及治疗胃癌毒副反应观察。为开放性非随机性临 床研究。 l入组标准： l（1）。所有病例均须签署知情同意书。 l（2）。体力状况评分：NCI 0-2。年龄1870岁。 l（3）。入组病人须有组织学或细胞学明确诊断。符合病种要求。 l（4）。入组病人须有明确的观察指标。病变通过CT、MRI或X线诊断者 病灶最 l 大径须大于或等于10mm以上。 l（5）。入组病例可为初治或复治病人，复治病人的最后一次治疗时间 距入组 时需大于4周。 l（6）。入组病人肝、肾功能及血常规须在正常范围。 l（7）。入组病人预期生存期须大于3个月。 l排除标准： l（1）。孕期妇女及哺乳期妇女。 l（2）。患有严重的内科疾病（如冠心病、高血压、糖尿病、慢性肝脏 病）。 以及有心理疾病不能配合研究的患者。 l（3）。有脑转移病变的患者，或病期较晚，预期生存期少于3个月。 l（4）。临床研究中要求采用任何其它方法治疗者。 研究方案 l入组病人给予泰素90mg + 生理盐水500ml 静脉滴注 3小时，顺铂40mg + 生理盐水500ml 静脉滴注2小时 ，5-氟脲嘧啶500mg/m2 + 5%葡萄糖水500ml静脉持 续滴注24小时，每周一次，连用3周，停1周，28天 为一周期。用泰素前6小时，1小时各给地塞米松 4.5mg，预防泰素的过敏反应。 lTPF方案： lPaclitaxol 90mg + NS 500ml iv 3h day1,8,15 lPDD 50mg + NS 500ml iv 2h day1,8,15 l5-FU 500mg/m2 + 5%GS 500ml iv continuous infusion 24h day1, 8, 15 l28天为一周期。 l所有病人必须进行至少2个周期的化疗，进行评价。 在TPF方案治疗的同时不使用任何其它治疗药物及其 它治疗方法包括免疫治疗。充许使用药物包括血象 过低（WHOIII级）的病人可使用G-CSF进行升白治 疗，但不做为预防性使用。可使用5-HT3受体拮抗剂 进行止吐治疗。 二结果： l从2001年3月至2003年9月有9个单位参加多中心 研究共入组病人45例，所有病人均符合入组标 准，均有明确病理学诊断，并至少完成2个周期 以上的治疗周期。入组病人男性31例，女性14 例，平均年龄54岁，最小年龄29岁，最大年龄 77岁。其中III期病人6例（13.3%），IV期病人 39例(86.7%)。治疗前后病人ECOG生活质量评分 结果见表1，经统计学处理，治疗前后病人生活 质量评分有明显改善（p=0.002）。 ECOG评分0123P值 治疗前（ 例数） 221157P=0.002(95 %可信限 0.12-0.50) 治疗后（ 例数） 229131 疗效 l入组病人中初治病人为22例，复治病人为23例，其中复 治病人中二线以上化疗者为20例。复治病人中使用过蒽 环类15例，5-FU22例，顺铂17例，VP-16者4例，羟基喜 树碱3例。其中37例病人治疗2周期，8例病人治疗4周期 。 l45例病人中疗效为CR4例（8.9%），PR20例（44.4%）， SD17例(37.8%)，PD4例(8.9%)，总有效率为CR+PR24例 （53.3%）.其中初治和复治病人疗效差别显著，统计学 处理（p=0.01）。8例病人4周期化疗，CR1，PR5（75% ），37例病人2周期化疗，CR3，PR15例（48.6%）。 疗效CRPRSDPD有效率 初治（例数）3134216/22(72.7%) 复治（例数）171328/23(34.7%) P值P=0.01 毒副反应 l毒副反应以骨髓抑制，消化道反应为主， 其余毒副反应轻微。和泰素有关的毒副反 应可见有26%的I级感觉神经异常，以及 15%的I-II级肝功能异常。 毒副反应分级（WHO）01234 贫血（%）17.835.622.2204.4 白细胞下降（%）2.213.337.813.333.3 粒细胞下降（%）4.413.340.015.626.7 血小板下降(%)75.617.82.24.40 出血(%)97.82.2000 恶心(%)17.824.424.420.013.3 呕吐(%)20.022.235.615.66.7 腹泻(%)68.911.113.36.70 口腔炎(%)80.013.36.700 非感染性发热(%)91.18.9000 感染(%)97.82.2000 脱发(%)26.740.08.900 皮肤(%)95.64.4000 感觉神经(%)73.326.7000 运动神经(%)100.00000 肝功能(%)84.411.14.400 肾功能(%)95.64.4000 心脏功能(%)97.82.2000 三讨论 l胃癌在世界范围内为恶性肿瘤第二位死亡原因，仅 次于肺癌。在国内为第一位的恶性肿瘤死亡原因， 占所有恶性肿瘤死因约1/4。根据1997年的WHO的全 球死因统计，死于胃癌的患者为765000人/年。 我 国胃癌粗死亡率为17.30/10万，按中国人口调整死 亡率为15.41/10万，江苏省胃癌死亡率为24.58/10 万，其中男性为34.19/10万，女性为16.11/10万。 江苏省每年死于胃癌的人数约为17500多人。 l胃癌的诊断目前尽管已有了长足的进步，但是胃癌 的治疗对肿瘤医生来说仍然是一个挑战。目前胃癌 的治疗仍以手术为主，早期胃癌手术切除后的年 生存率可高达90%以上. 一般临床可手术治疗的病人 手术切除率约为50%-60%,其中半数病人被认为治愈, 但2/3的这组病人可再次复发或转移, 其中死于局部 复发的约2/3，远处转移的约1/3. 胃癌在诊断时75% 的病人已不能手术治疗，不能手术的病人预后更差. 因此改善胃癌的切除率和提高远期生存率成为胃癌 综合治疗的主要研究范围. 胃癌化疗的”二代”方案比较 l近几年的联合化疗的进展主要集中于5-FU的生化调节, 以及E-ADM替代ADM的研究上.5-FU+CF+VP-16的研究已经 取得了53%的有效率, CR12%. FAM+CF的有效率为38%. Taal等使用MTX300mg/M2, 7小时后5-FU 900mg/M2, 24 小时后CF解救, E-ADM 60mg/M2, PDD75mg/M2, 第15天 用, 21个病人中有效率为33%. Delfino等使用5-FU 600mg/M2, E-ADM 60mg/M2, PDD 70mg/M2, 28天重复的 方案, 70例病人中有效率达36%, CR16%. Findlay等使 用5-FU 200mg/M2保护性持续静脉滴注21天, E-ADM 50mg/M2, PDD 60mg/M2, 每3周一次连用8周的方案, 133例病人中有效率达71%, CR11%. 目前的资料表明, 尚无一个标准治疗胃癌的化疗方案.目前认为ECF是所有 “二代”方案中较为公认的标准方案。 l最近的研究方案包括EAP、ECF、PELF、FAMTX等“二代 ”方案，有效率均接近50%，包括10-12%的完全缓解率 ，但总的中位生存只有7-10个月，且2年生存时间均低 于10%。 l“二代”方案之间的对比研究均表明，没有一个明确的 疗效和生存之间的差别。 泰素在胃癌治疗中的地位 l紫杉醇类的化疗药物是近几年来肿瘤化学治疗最重 要的进展。紫杉醇类药物不仅对许多晚期恶性肿瘤 如乳腺癌，卵巢肿瘤，肺癌，头颈部肿瘤，膀胱癌 ，胃癌、食道癌具有姑息症状的作用，而且对这类 肿瘤具有很好的临床疗效。M.D Anderson报道II期 临床研究，43例晚期胃癌，包括10例食道癌病人， 采用泰素250mg/m2-280mg/m2,总有效率为32%，其中 胃癌病人有效率为22%。中位有效期为16.5周。 Ajani报道泰素200mg/m2 3h或24h滴注治疗30例胃癌 病人有效率达17%和23%，其中位有效时间6.5个月。 Tamura等报道13例复治的晚期胃癌病人采用泰素 210mg/m2，有效率21.4%。Andre M. Murad(Brazil!1999)报道采用泰素加5-FU治疗31例 晚期胃癌病人，其方案为泰素175mg/m2/3h +5- FU1500mg/m2/3h，结果总有效率达65.5%, 完全缓解 达24.1%，作者认为此两药联合，毒性较小，且患者 生存质量评分51.7%病人得到明显改善。总的中位生 存为12个月（2-30+月），30个月的生存率为20%。 泰素在联合治疗方案中作用 l泰素近年来国内外已将其用于胃癌的联合 治疗方案。2000年ASCO报道单药泰素治疗 胃癌的有效率为17%-32%。其中联合顺铂 及5-氟脲嘧啶治疗方案有效率从50%-70% 均有报道，且完全缓解率达20%以上，2年 生存率超过20%，治疗毒副反应轻微，生 活质量评分提高。 结论 l本研究采用泰素加顺铂及5-FU治疗晚期胃癌取得了 55.3%的总在效率，其中一线治疗有效率可达72.7%。毒 副反应相对轻微。和其它作者相比H Chun 等采用类似 方案（cis