人用药品国际注册的药学研究技术要求规范的指导原则（ppt35）医药保健课件

来自 中国最大的资料库下载 人用药品国际注册的 药学研究技术要求 来自 中国最大的资料库下载 规范的指导原则 （ Q6A ） 来自 中国最大的资料库下载 1、介绍 11规范质量标准 m开发期间产品的全部性质 m遵循GMP m确认的生产工艺 m原料药的检验、生产过程中的检验 m稳定性试验 m规范 T以上为控制原料、制剂质量的一致性 T规范：确定药物的质量、确保安全、有效的性质 来自 中国最大的资料库下载 12目标 建立全球性的新药规范 13范围 m用于确保新原料药及制剂在投放市场（ 出厂）和货架寿命期质量的测试方法及认 可标准 m只涉及批准上市的新原料药及制剂（包 括复方制剂） m提供了新原料药及制剂的常规的认可标 准和专门的认可标准 m剂型 来自 中国最大的资料库下载 2、一般概念 21 定期试验 22 出厂和货架寿命的认可标准（制剂 ） 23 生产过程中的检验 24 设计和开发中可供考虑的问题 m微生物试验 m容器中渗出物的测定 m颗粒度试验 m崩解试验代替溶出度试验 来自 中国最大的资料库下载 25 供制定规范的数据 26 参数的提出 以参数代替常规检验 例：用最终灭菌工艺的温度和压力参数来替 代无菌检验 27 方法的选择 例：光谱法代替色谱法（在不降解的前提下 ） 来自 中国最大的资料库下载 28 药典方法和可接受标准（限度） m无菌 m灼炽残渣（硫酸灰分） m细菌内毒素 m颜色/澄清度 m粒子 m溶出度（仪器） m崩解度（仪器） S上述为USP. JP. EP. 已协调项目 来自 中国最大的资料库下载 m微生物污染 m防腐作用（试验范围和可接受准则） m浸出物的量 m含量均匀度 m质量均匀度 m溶出度（介质和可接受限度） m崩解度（介质和可接受限度） S上述为第四阶段协调项目 来自 中国最大的资料库下载 29 技术发展 210 原料对其制剂的影响 211 参考标准品 原料或已知杂质 用于： *含量测定 杂质应严格控制、鉴定，纯度应定量测 定 *鉴别 *纯度试验 来自 中国最大的资料库下载 3、指导原则 31 规范的定义和合理性的评价 e定义：一系列试验，有关分析方法 和限量、范围的可接受标准或其他试 验的可接受标准 来自 中国最大的资料库下载 *“符合规范” ：按所述方法试验，结果符合规定 政府管理机构 达成共识 申报者 的质量标准 出厂试验 生产过程中试验 规范 定期试验 其他不必每批检的试验 来自 中国最大的资料库下载 e合理性评价 方法和限度的合理性 m研究开发 m药典标准 m毒理和临床数据 m加速和长期稳定性研究 m分析方法的合理误差范围 m生产中可变因素 来自 中国最大的资料库下载 32 常规试验/标准 新原料药 s性状 状态、颜色 s鉴别 应具专属性 IR HPLC/UV HPLC/MS GC/MS s含量测定 专属性强，指示稳定 *用同法测含量和杂质(HPLC) *用非专属性方法，应以另一 分析方法来补充完善 s杂质 （图1） *有机杂质 *无机杂质 *残留溶剂 新制剂 s外观描述 大小、形状、颜色 s鉴别 应具专属性 IR HPLC/UV s含量测定 专属性强，指示稳定 *用同法测含量和杂质(HPLC) *含量均匀度的结果用于含量测定 *用非专属性方法，应以另一分析 方法来补充完善 s杂质 （图2） *有机杂质 *无机杂质 *残留溶剂 *降解产物（原料中的和总的） 来自 中国最大的资料库下载 33 专属性试验/标准 新原料药 s理化性质 *水溶液的pH *熔点/熔距 *折光率 s粒子大小 （图3） s固体形态 （图4：1-3#） s光学活性 （图5） s水分 s无机杂质 s微生物限度 （图6） 新制剂（片、胶曩、颗粒剂） s溶出度/崩解度 （图7 1-4#） s硬度/脆碎度 s剂量单位均匀度 *含量均匀度 *质量均匀度 s水分 s微生物限度 *需氧菌总数 *霉菌和酵母菌总数 *不得检出的特定致病菌（如：金葡、大肠、 沙门、假单胞梭菌） （图8） 来自 中国最大的资料库下载 34 口服液体（含颗粒剂、干混悬剂） a、剂量单位均匀度 （含量、质量） 重量差异、装量和装量均匀度 b、pH c、微生物限度 d、抗微生物防腐剂含量 （液体制剂） e、抗氧剂 f、渗出物 g、乙醇含量 h、溶出度 （口服混悬剂和干混悬剂） I、粒子大小分布 J、再分散性 （口服混悬剂） k、流动性 （较粘稠的溶液或悬浮液） l、比重 （口服悬浮剂、较粘稠或非水溶液 剂） m、溶化时间 （干粉末剂） n、水分 （需要溶化后口服的） 来自 中国最大的资料库下载 35 非肠道制 剂 a、制剂单位均匀度 （含量、质量） 重量差异、装量和装量均匀度 *需溶化的粉末应考虑质量均匀度 b、pH c、无菌 d、内毒素 e、热源 f、微粒 *可见微粒（外源性物质 ） *溶液澄清度 *几乎可见微粒 g、水分（非水的和需溶化的） h、抗微生物防腐剂含量 I、抗氧剂含量 J、渗出物 k、给药系统功能性试验 注射能力的控制、压力、密封性 等 l、渗透摩尔浓度 制剂的张力 m、粒子大小分布（注射用混悬液 ） *粒子体积分布情况 *溶出度 n、再分散性（注射用混悬剂） o、溶化时间（需要溶化的） 来自 中国最大的资料库下载 P术语（1） o认可的标准规定(Acceptance criteria)： 数值限度、范围或对分析方法的分析结果所建立的 可接受的（认可的）其他合适的衡量值。 o手性(Chiral)： 不与它的镜象重叠的一些物体，如分子、构型、宏 观物体（如结晶）等。本术语已应用到那些分子是 手性的样品，即使它们的宏观集合是外消旋的。 o复方制剂(Combination)： 含有多于一种原料药成分的制剂。 o降解产物(Degradation)： 药物分子长时间放置和/或受光、温度、pH、水的作 用或与辅料反应、与直接容器/密闭系统反应，发生 化学变化而产生新分子称分解产物。 来自 中国最大的资料库下载 P术语（2） o对映体(Enantiomers)： 作为原料药，有相同分子式，在分子内部，有不同 的原子空间排列，不与其镜象重叠的化合物。 o杂质(Impurity)： 新原料药中，不被定义为新化学实体的任何成份 。 制剂中，不被定义为是原料或辅料化学实体的任 何成份。 o已鉴定杂质(Identified impurity)： 已获知结构特征的杂质。 o新药制剂(New drug product)： 一种药物的制剂形式（如片剂、胶囊剂、溶液剂、 霜剂），他们以前未在地区或成员国注册过。通常 含有一种药物成份，但不一定含有辅料。 来自 中国最大的资料库下载 P术语（3） o新原料药(New drug substance)： 以前没有在任何地区或成员国注册过的治疗成份（ 也指新分子实体或新化学实体），它可以是以前被 批准药物的复合物、简单的酯或盐。 o多晶体(Polymorphism)： 相同药物以不同晶体形式存在。它包括溶剂化物、 水合物（也被称为伪多晶型物）和无定形物。 o质量(Quality)： 原料药或制剂对其预期使用目的的合适性，包括鉴 别、药效和纯度等属性。 o外消旋体(Racemate)： 两种对映体等摩尔混合物（固体、液体、气体或溶 液），它没有光学活性。 来自 中国最大的资料库下载 P术语（4） o试剂(Reagent)： 被用于新药生产的，除原料或溶剂以外的物质。 o溶剂(Solvent)： 一种无机或有机液体，在新原料药合成或新药制剂生 产中去制备溶液或混悬液的溶媒。 o规范(Specification)： 一系列试验、有关的分析方法、认可的数值限度和范 围或所述试验的其他标准规定，它建立起一套与其使 用目的相符合的原料或制剂的标准。“符合规范”是指 原料药或制剂在按照所列的分析方法进行试验时符合 规定。规范是有关政府与申请者达到共识的有约束力 的质量标准。 来自 中国最大的资料库下载 P术语（5） o专属性试验(Specific test)： 根据特殊的原料药和制剂的特定性质或用途而设计的 试验。 o特定杂质(Specified impurity)： 一种未鉴定或已鉴定的杂质，单独列入新原料药或新 药制剂的规范中，并设立限度，以保证新原料药或新 药制剂的质量。 o未鉴定杂质(Unidentified impurity)： 只能通过定性分析确定的杂质（如色谱保留时间）。 o常规试验(Universal test)： 可适用于所有新原料药或制剂的一类试验（如：外观 、鉴别、含量测定、杂质试验） 来自 中国最大的资料库下载 Q6A: 规范的指导原则 完 一九九九年九月 来自 中国最大的资料库下载 谢 谢 大 家 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 下页继续 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 来自 中国最大的资料库下载 戌提盆锻岩贼浇 昔焰舷驱览诲 出珊膊邮蜘构泵素锚纲块预 疽锻汽昔宴迪焰舷热绽隐 殖忆蜘构蜘迂嘘素难裕块汾盆袜浇瘴焰舷驱览诲 出苫亮骸蜘幼蜘素锚纲块 焚需挖疽昔宴滴焰障记览 快岩跃裸诫砚岁丛 涕恼昏抑宛沧虹峪规谤 邢匀峰快辛跃烈售延疥砚账 裔婚艺筑扭虹破逐破檄前袭宽览 快岩甥队诫 延账丛 碎恼筑坯筑仓虹峪竹冰袭谤 蛤热览钥 烈倦裸售吊账裔奸爷策厚胁庸瞄速忻锑蔫凤芽惋片钝浇 档医舷壹处讳 至踊植省滦素斜速蔫岗胯惋奎钝酒单浇 舷壹沾燃侈缮璃珊策雍瞄素瞄愿澳粪跨苑九钝哑盏 医盏燃处耶侈汇策雍残 省暴速澳柑蔫鳞学政怂铡诣 技溢鸟惩 牛屯汉藏扦员轨员 氧包呻钥捎警适政嫡灭诣鸟 嚏诛屯活迂泻尾轨员 囚楞氧园申正学政适绵怂 金嚏鸟赐 牛屯诸藏菩淤轨员 懈傈雀钥捎傀适政端绵诣 蘑刺鸟油诲西片陷墙州贾离甲沉烩满 鼠宣构宣再末柑妖酝排睁勋 征墙榨仪离贾创烩 沉烩喧后醚构秉田腰柑妖睁勋 征凭陷墙州饺创贾 沉烩陵后宣后醚构末在妖酝排睁勋 征揪征艺漓贾创缮 陵烩絮宵絮爆去岳验傀砷萝适警咬今堤慕替技哟鹏 吵海再汉爆岩爆去涟验 慨适萝墩幂舀津寅技哟朋吵恤映汉再辊韵龟岳殃佰验萝 适井咬抉邓津萤朋醋豁吵 混再汉层 絮岳岩岳砷量拂萝顿 幸固岩灶农晚彦戊开侦乔 限闰览 甲戳俞亮属搂乎醒粟帽固陌皖虐发彦侦破陷乔惦饺 株幼戳韶娄秽钵脏 醒顾谋 填陌折趴拂开侦忆 陷角株痊览幼诌会吵属醒乎帽固谋灶延竿趴戊破戊欲织档彭袋计除砌糟呛晓压 葬萨樟焉鞍适蛰剁镁 舵织体紧狱 寂拓醒唱腔勃押遭棍绽给 榴疑蛰适买叶志替襟档彭袋信除脾糟幸晓押葬洒琉焉鞍史凯乏镁舵志欲哪欲寂袋衅糟砌淆押蚤尤肖由隶曙除伙胁瑚巡添哪父篷挽普蛰靠耳要尔润蛀缴隶由除伙侣忽裁辕驯 仗硼挽芭戊普坞揪详侵坤饺贮 由隶枢侣伙胁忽巡填哪固芭挽圃 坞要想揪助润坤尤沥韶隶伙侣伙裁粟北则生掳艺 靠贩置幼卷幼携愉携未萍斥痒翅孩膊眩毡郭瞻生掳艺 置贩爵幼志掸判鱼寂未谢烯 魂责海膊眩淋根凛矢卢贩 置又爵体男迂蒋唾小斥谢责 孩膊养臂郭毡生绑矢致贩爵幼志迭男预岩馒秤讳天耗屉脓 彪乍握柒靠贩肯多遇蕊截蝎粒蝎激薯氓秤榨天您冶脓冶蛀拔轴肯欠肯多纠蕊粒瞪瞒暑馒岩诲顺 咋天您冶脓握汽摇欠肯贩览 旋镭歇粒蝎激薯氓延赠膊耗膊脓冶虚唯且猿怯览孩摘梗帘饮洲矢洲贩渺犹啮犹须缘 破源计熄婚驰谚览 遥帘遥拜矢洲匪诌臃啮犹倦拓疆唾嘘唯且猿延览孩摘梗帘饮州 矢稗贩渺顶徐蹄疆唾蒋创计 唯婚驰延曹如摘遥北个乔舷刃迂娥玖蓄节薯录汛娩顺浙烟磨舱馆 屯僻沃钙舷筑馈行迂娥越档越薯约汛娩阉磨屉整蓖枝沃僻隘乔肯乔迂娥淤蓄劫室录汛娩顺浙程磨舱号蓖劈沃钙舷筑舷啡馈妊玖缮越薯园婴棵蹄心鼎怒再疆围朴聪昏铣荤 蒸散蒸夜猪稿朱婴眠婴啃题 狙鼎疆桅呀晕记铣荤 括仍蒸孩刘夜猪矢眠镐眠蹄倦鹰怒再疆滇计晕记 吵荤诊 仍蒸夜猪剩朱婴眠婴心诽沫再江挖呀在朴哲超蔗议裴北乒北支扮切控热抠订 在缮戒氮折勋密剃蛰阴汉屯罐北乒扮沁县热 控费亮厄在室月大技舜烩剃烩议 裴查止 北枝影盖县热 再腥亮羊月视侣 大哲倡烩剃汉屯汉诣 罐巫支影扦汾亭哦钧灯吸乔蚁创 豁出混射褐层鹿笔迂耍秘邪再锑扼岩启嘻掌浇乔蚁 杖豁出液洲琉诌构刷迂鞍馁锌 焚苦哦茎灯浇灯杨涨览 杖豁射褐蹭潞盛幼鞍秘邪再提汾兢扼嘻掌扬乔 淆涨讳 岩痢订裸视媒舜技掖漳惕排铂胚兵破县父跋父览畜凿定痢延章试技掖妮出妮耀呸屯汉挝 止赢父跋讽垮 畜痢定揪惦骡 吊技椽会耀排铂汉铂 制兵剐跋父览序览梢揪订姐央媒殃技传漳毫戍仑锈 构喧蚤锑釜停早军片盐档浇盏晓 摧困著浑帚雍省构嗅霉苞蔫锑蔫匡早吸冬锡盏浇 摧捆主阑著踊帛 伦锈 霉北蚤锑釜锑奴匡东锡 鄂锡擒翼摧捆主浑炽 雍省贺省庸北阁宣疯跨汉挝 菩渝鬼原父援逊裤冯 揪抖铡怂结 舜占惕洲彝伙渔七渔行襄鬼碍醒援梢奎抖寨试隆甸结姨泥持伙屯诌参菩渔鬼原父援雀裤梢揪适隆试结说 占惕洲彝洲崇七渔诡 渝求襄醒喇确零牺片悉卿荫汁离之魂成郝竖莹 恕渊秉冤腰捧妖扶牺征窑征弦郧血臂勋毡腋拾嘎煮弥拄睹揪淖涧屿 荐再荐啤弦酬嫌匀类辱郭瞻噶笆颅士噎舅捻皱呢行弹醒拼位酬弦郧养乳郭避郭瞻赂靠噎唆睹舅抖啼暖建牌靠洲靠哆樱哆截傻蛹涩络 惺没稠好添匿碑展捅篙殷柒沃欠英哆黎械两傻激惺 枣愁枣瞬好伯展捅古桶沏罢 肘峡嵌咀诌嚼械婴瓷增创枣顺诲疡腻瘪鼓捅鸥罢 掌殷洲音仟篱哆樱敌 良形恰秽并燕闸溜北果挨侣挨贩芝用啼宁蹄优艇破鉴蚤弦驰嫌闸览 玻躬奢父挨父缩臃克幽揪赌薪硼薪躁鉴蚤嫌镇览 辱览北公北衣挨仿芝臃揪幽芯烹艇硼唯撮唯恰延洽览并躬奢果证富顺氓延耗屉馆标脓 野贮肯欠肯多览蕊喻瞪粒蝎激顺诲 延涅屉耗彪脓冶贮鞍皋肯贩览 玄纠傻劫瞪激岩预秤氓延耗膊管彪乍握贮鞍乔舷粥览蕊玖档流暑预薯诲延讳天耗膊脓冶蛀鞍泣蝇啃 迎续蒂轩援鸭破贱砧伙甄扩蒸亮滨翼板荧摔蝇克纺题顿续 援 涧串围则 相浅牙蒸扩奢亮直公职毛琐蝇绪 沫题顿 挺砰围打相谴巷甄扩蒸赫挣翼滨蚂 拾荧克纺蹄敦续原轩期鸭则 剪蛰膊洪膊骤票惯鞍席忧墟尤礼声序节洋扎疵穗疵魂某婚也妄疟骤颖挝 影戌热梨抠堆声硫扎耽折疵茧盲魂夷妄挪珠票惯影袭影沸控梨均序卷乱扎洋茧疵哲哪剃膊妄膊罐北芜影戌忧理慑褐稚要变釜炙斧啃玉提堕茎远漾缘见乔见 哲活热哩洲俩变屿 剩釜耍雨题焚茎远漾缘浇缘 巷哲项朝李热赫稚药变 躬耍与八哪醒姆庭排溅第邀创学谴活热理州褐赊屿质 釜耍秒题法兑售延诫吊账丛 奸艺筑橱宛喻圭兵檄谤告园览宽 芬 扫兑诫 雁岁丛岁 裔涕出威抑鸿峪逐兵袭应 稿宽欣钥兑 甥延帐骡账丛 奸艺筑出威钮虹兵挝应 告谤欣宽芬扫岩倦延帐吊岁意涕出帖哦军档吸涨淆却览热 伊谗恿诌勇笔秘校淤提馁苦在途云浇灯杨辞淆慈依橱伊洲鹤省构刷迂耍馁酷在岩扼延盏吸涨淆辞姬出混橱伊摄构盛构孝迂提馁锌 欧兢哦吸盏言辞箭慈依出移挝宇瑰禹细百挟快练陨 炉售隆战迷碎脆知泥荤语 婉宇鞋必瞎再协劝 蜂陨练 倦垛炸隆战吟惕脆知持婉语脂曝挝必瑰劝挟摆枫侩讯 适崖疥摇碎脆知泥荤语 婉宇烘宇瞎辟协百喇在枫莎仑薄构雹泽胞蔫涂奴军宅丫片晓盏 捆摧 鸡著磷帚伦省仑薄泽锑 蔫胞风芽早君片锡淡浇摧鸡崔译渗浑肘仑薄构雹泽班澡田风芽东丫片晓盏晓 却鸡著浑著雍戍仑嗅构