高泌乳素血症诊疗共识课件

中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 高泌乳素血症 临床诊疗共识 1 中华医学会妇产科学分会 中华医学会神经外科学分会 中华医学会内分泌学分会 1 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 提纲提纲 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用 2 2 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 泌乳素 泌乳素（PRL）垂体前叶分泌 多肽蛋白激素 其基因在人类第6号染色体上 3 3 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 PRL的分子结构 “小”PRL：分子量为22000： 单节型激素，具有高亲和性与高生物活性 “大”PRL：分子量为50000： 为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性 转化成单节型“小”PRL “大大”PRL： 分子量更大，为100000，与受体结合力差，属低亲和性 异型PRL：分子量为25000： 比“小”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中 4 4 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 PRL的生理作用（1） 对乳腺的作用 ：促进乳腺发育、乳汁生成、泌乳的启动 和维持 女性青春期：促进乳腺的发育 妊娠期：PRL与雌激素、孕激素使乳腺组织进一步发育，具备泌 乳能力却不泌乳，原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高，抑 制PRL的泌乳作用。 分娩后：血中的雌激素和孕激素浓度大大降低，PRL才能发挥始 动和维持泌乳的作用。 注：这些作用必须有雌激素（estrogen E)、孕激素（ progesterone P)、生长激素（growth hormone GH)、胰岛素等的 协同作用 5 5 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 PRL的生理作用（2） 对下丘脑垂体性腺轴的作用 中枢作用（短路负反馈调节） PRL下丘脑 DA PRLGnRH FSH、LH 直接抑制LH的释放的频率和振幅 性腺作用 生理剂量PRL有营养黄体的作用，高水平PRL产 生抑制作用。 男性在睾酮存在的条件下，PRL促进前列腺及精 囊腺的生长，还可以增强LH对间质细胞的影响， 使睾酮的合成增加。 6 6 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 PRL的生理作用（3） 参与应激反应 在应激状态下，血中PRL浓度升高，而且往 往与促肾上腺皮质激素（ACTH）和GH浓度 的增高一起出现，PRL可能是应激反应中腺 垂体分泌的三大激素之一 其他 调节渗透压 调节羊水成分和量 调节免疫 7 7 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 PRL调节 多巴胺DA -胺基丁酸GABA + TRH, 组织胺, 5羟色胺, 去甲肾上腺素, 雌激素, 前列腺素, 血管活性肠多肽 血管紧张素II - PRL 刺激因子 抑制因子 下丘脑 垂体 神经元 合成并释放 垂体后叶激素 垂体柄 垂体 前叶 垂体 后叶 8 8 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 调节PIF 中枢神经系统调节：双向调节 催乳素抑制因子（PIF） 多巴胺（DA） 下丘脑结节漏斗DA神经原产生垂体门脉系统垂体与 催乳素细胞上的D2受体结合张力性抑制PRL分 泌（抑制催乳素mRNA表达、PRL合成及分泌）保持 生理性PRL低水平 -胺基丁酸（ GABA ） 正中隆起 GABA垂体门脉系统垂体抑制垂 体对某些释放因子的反应抑制PRL分 泌 9 9 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 调节PRF 催乳素刺激因子（PRF） 促甲状腺激素释放激素（TRH） TRH刺激PRL转录 TRH刺激PRL分泌 组织胺 5羟色胺：刺激PRL分泌 血管紧张素IIPRL 血管活性肠多肽：干扰DA的抑制作用 去甲肾上腺素 1010 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 调节3 激素调节 PRL：短路负反馈调节 PRL 下丘脑PRL受体促进DA释放 GnRH：促进PRL分泌（通过LH） 雌激素：促进垂体PRL合成与释放（抑制PIF） 孕激素：促进PRL分泌（通过GnRH ） 甲状腺激素：抑制PRL分泌（垂体） 糖皮质激素：抑制PRL合成（干扰蛋白合成） 1111 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 PRL正常值 一般低于1.141.37nmol/L （2530ng/ml） 有的实验室正常值设为500mIU/L 月经周期各期变化不大 1212 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 PRL随年龄的变化 1313 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 泌乳素的24小时节律变化 1414 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 从妊娠至产后的从妊娠至产后的PRLPRL的变化的变化 足月 孕8周 1515 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 提纲提纲 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用 1616 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 HPRL诊断时要注意的问题 实验室的检查变异性很大，应在同一实验室测定 大“大” PRL的存在 PRL过高超过实验室测定范围 重复测定 除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等 测定要求 患者早晨进食糖水化合物 10点来医院 静坐40分钟到1小时，避免入睡 11点前后取血 1717 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 HPRL的流行病学 在非选择的正常成人中发病率为0.4 在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发 生率为5 在育龄妇女中为9-17 闭经患者中发病率9 泌乳患者中发病率25 闭经泌乳患者中为70 有性功能减退和不育的男性患者中为5 1818 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 诊断 首先确定存在高泌乳素血症 确定病因 生理性 药理性 病理性 特发性 1919 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 高泌乳素血症病因 药理性：任何影响DA代谢的药物，1cm，蝶鞍扩大，无侵蚀 3级弥漫性肿瘤，直径1cm，蝶鞍扩大，局灶侵蚀/破坏 4级侵蚀性腺瘤，直径1cm，广泛骨结构破坏，“幻影”蝶鞍 鞍 上 延 伸 只延伸到鞍上池 延伸到第三脑室隐窝 延伸到整个第三脑室前部 37 37 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 药物治疗适应症 微腺瘤在生长（7可生长为大腺瘤） 大腺瘤 局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的 压迫 高PRL血症引起的性欲减低、月经失调 、溢乳、不孕、多毛、阳痿和过早的骨 质疏松 3838 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 甲磺酸溴隐亭（佰莫亭 ） 为多巴胺受体激动剂： 对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制 使正常排卵、月经恢复 副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘） 缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现 象，再用药仍然有效 3939 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 甲磺酸溴隐亭（佰莫亭 ）效果 PRL恢复正常占82 90的患者可恢复月经 5的患者不能耐受甲磺酸溴隐亭 10患者应用甲磺酸溴隐亭无效 4040 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 甲磺酸溴隐亭（佰莫亭 ）用法用量1 从小剂量开始渐次增加，1.25mg/日开始，递增到 需要的治疗剂量 常用剂量为每天2.5mg15mg，分23次服用 大多数病例每天7.5mg已显效 达到疗效后可分次减量到维持量： 通常每天1.25mg2.5mg 4141 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后，原剂 量可维持不变36个月： 微腺瘤患者即可开始减量； 大腺瘤患者此时复查MRI，确认PRL肿瘤已明显缩小（ 通常肿瘤越大，缩小越明显），PRL正常后也可开始 减量； 减量应缓慢分次（2个月左右一次）进行，通常每次 1.25mg， 用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量； 每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常。 42 甲磺酸溴隐亭（佰莫亭 ）用法用量2 42 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 甲磺酸溴隐亭（佰莫亭 ）的维持和停药 大量的文献报道都认为难以避免终生用药，是否 能够停药的问题文献不多 甲磺酸溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎 缩，并不能消除肿瘤细胞，需长期维持 小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤 基本消失者5年后可试行停药 若停药后血PRL水平又升高，仍需长期用药 4343 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 药物治疗的副作用 常见有恶心、呕吐、头晕 直立性低血压通常只发生于治疗初期 当剂量大于每日7.5mg时，偶有手指 血管痉挛、鼻充血和抑郁 4444 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 外科治疗 是药物治疗外的选择 对于不能耐受或对多巴胺激动剂没有 反应的患者 肿瘤伴有精神病的患者 对于有压迫症状的PRL瘤患者： 过去认为应考虑手术治疗 药物研究证明，在几周内甚至24-72小时内视野有显 著变化 4545 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 PRL微腺瘤术后预后结果的演变 作者研究方法 研究结结果 PRL 正常化 复发发率 术术后 患病率 术术后 死亡率 Serri,198350%(5年) Serri,1993752040 Gokalp 2000 550个PRL瘤术后患者，81得 到随访110年（平均7.2年） 64.3% （7.2年） Mark2001对34个研究的荟萃分析，MIC 患者中973/1321肿瘤被有效切 除 73.7% (112周) 5060 （1年） 21 （1年） 0.4% （1年） 0.3% （1年） Molitch 2002 74 Robert2002 262位MIC患者225 位术后PRL恢复正常 85.80 Liu JK,200490 46 46 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 PRL大腺瘤术后预后结果的演变 作者研究方法 研究结结果 PRL正常化复发发率 术术后患 病率 术术后死 亡率 Serri 1993 26 Gokalp 2000 550个PRL瘤术后患者，81 得到随访110年（平 均7.2年） 6.7% （7.2年） Mark 2001 对34个研究的荟萃分析， MAC患者有415/1279的肿 瘤被有效切除 32.9% (112周) 25% （1年） 19.8 （1年） 6-20% （1年） 0.9% （1年） Robert 2002 130位MAC患者63 位术后PRL恢复正常 490 47 47 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 药物维持 手术治疗 并发症 15.78% 有效95 无效5 溴隐停维持到74岁 微微 腺腺 瘤瘤 PRL 正 常 化 84.62% 复发13.64 无并发症 84.22% 治愈86.36 药物维持 PRL 未 正 常 15.38% 手术治疗 甲低5.26% 癫痫 垂闭10.52% 并发症 25% 无并发症 75% 药物维持 并发症 33.33% 无并发症 66.67% 甲低 药物维持 药物维持 4848 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 药物维持 手术治疗 有效95 无效5 溴隐停维持到74岁 大大 腺腺 瘤瘤 PRL 正 常 化 45.2% 复发31.58 无并发症治愈68.42 激素替代 PRL 未 正 常 54.8% 手术治疗 并发症 无并发症 手术治疗 并发症 无并发症 CB154维持 药物维持 放射治疗 4949 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 其他治疗 放疗药物和手术治疗无反应的 有较大病变的患者的辅助治疗 立体定向放射治疗（刀和直线加速器 ） 基因治疗动物研究阶段 5050 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 促排卵治疗 克罗米酚（clomiphene） 用于经溴隐停治疗后，虽PRL已经下降 ，雌激素正常，但仍无排卵希望的生育 患者 给药法：自然或人工诱发月经周期的第 五天开始服用，50mg150mg，每日一 次，共五天 促性腺激素：用于手术或放疗所致垂 体功能低减 5151 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 提纲提纲 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用 5252 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 甲磺酸溴隐亭对发育中胎儿的影响 基本原则：将胎儿对药物的暴露限制在 尽可能少的时间内 建议在开始DA激动剂治疗到月经周期建 立采用工具避孕 当妊娠是治疗的主要目的时，应使用甲 磺酸溴隐亭（佰莫亭 ） 5353 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 妊娠对PRL瘤大小的影响 雌激素对PRL合成和分泌有明显的刺 激作用，妊娠的激素环境能够刺激 PRL细胞增生 MRI扫描发现在妊娠过程中垂体的体 积逐渐上升 5454 中华妇产科杂志2009年9月第44卷第9期 妊娠过程中管理的建议 对于想妊娠的女性基本上选用溴隐亭 有微腺瘤或小的鞍内大腺瘤而只用溴 隐亭治疗的患者应在整个孕期内随访 周期性的复查PRL没有益处 视野检测和扫描只适用于有症状的患 者 对于