标准幻灯7胃癌氟尿嘧啶药物临床研究比较课件

晚期胃癌氟尿嘧啶药物的临床研究进展 5-FU 药物特点 广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合 化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用，影响生活质量 追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药 物的发展方向，以实现高效、低毒的目标 氟尿嘧啶类药物发展氟尿嘧啶类药物发展 直接提高肿瘤组织直接提高肿瘤组织5-FU5-FU药物浓度，同时降低血浆药物浓度，同时降低血浆5-FU5-FU浓度浓度 通过维持血浆通过维持血浆5-FU5-FU 浓度，进而维持和浓度，进而维持和 提高肿瘤组织药物提高肿瘤组织药物 浓度浓度 通过改进注射给药方法持血浆通过改进注射给药方法持血浆5-FU5-FU浓度浓度 ，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度 早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和 提高肿瘤组织药物浓度 替加氟、UFT 与 S1 FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分 1966年合成 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后 分布到全身 脂溶性提高，可以口服 毒性小于5-FU 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多， 毒性依然较大 UFT 在无法进一步改进分子结构情况下，可通过其他药物的 作用增加原药的疗效，减少原药的副作用（改进配方） 由于尿嘧啶可竞争性抑制DPD，减少全身5-FU的灭活 ，借此维持血液和肿瘤组织的5FU浓度 1984年制造UFT FT207U（1：4） S1 依然是通过维持全身5-FU浓度模拟静脉输注 抗肿瘤活性 毒 性 TP DPD OPRT 沿着UFT同样的思路，S1试图 通过CDHP抑制肝脏二氢嘧啶脱 氢酶（DPD）的活性减少5-Fu 的降解，维持血中和肿瘤组织 中5-Fu有效浓度 降解 CDHP 吉莫斯特，合成于1978年1 OXO 合成于1954年2 1、Tatsumi K, Fukushima M, Shirasaka T, Fujii S. Jpn J Cancer Res. 1987 Jul;78(7):748-55. 2、BRANDENBERGER, H., Biochim. et Biophys. Acta, 15,108 (1954). 直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降 低血浆5-FU浓度 选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 希罗达 （卡培他滨） 肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高 肿瘤组织 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 正常组织 3.2 21.4 血浆 5-FU Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297 抗肿瘤活性 毒 性 希罗达直接提高肿瘤 细胞内浓度 TP DPD OPRT 降解 近年晚期胃癌治疗领域 氟尿嘧啶的III期临床研究 近年来胃癌氟尿嘧啶药物治疗的主要的大型III 期临床研究 发表时间试验目标人群人数参与国家参与中心OSP 2008REAL-2进展期胃癌（ AGC） 1002英国、欧盟61优效性 Meta 分析 P=0.02 2009ML17032进展期胃食管癌316亚洲、南美、 东欧 46 2007JCOG9912AGC704日本 2008SPIRITSAGC305日本38 2009FLAGSAGC1029多国失败 Cunningham NEJM 2008 Kang. anal of oncolo 2009 Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513. Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3): 215-21 Ajani ASCO GI 2009 日本的研究生存都很长：似乎超过希罗达的相关研 究 ML17032 JCOG 9912 SPIRITS SP S S XP FP months JCOG 9205 JCOG 9912 SPIRITS SP S S F F months 然而，其5-FU组组的生存时间时间也超过过10个月， 而且各个研究间间差别别极大 tegafur plus mitomycin 原因: 日本研究病人情况较好 入组标准的问题：肿瘤负担较轻，复发病人多 入选标准不要求有可 测量的病灶 不入选严重的腹膜转 移的病人 入选标准包括手术后 复发的病人 SPIRIT 也有超过20 的手术后复发病人 REAL2研究剔除了复发的病人，ML17032要求有可测量的病灶 原因: 日本研究病人情况较好 入组标准的问题：肿瘤负担较轻，复发病人多 而肿瘤负担是进展期胃癌愈后的独立因素1，也就是说肿瘤负担较轻的生存 期本身就较长 1.Lee SS. Jpn J Clin Oncolo2007 手术后复发和初 诊转移性胃癌疗 效有显著差异 原因: 日本研究病人情况较好 入组标准的问题：肿瘤负担较轻 而肿瘤负担是进展期胃癌愈后的独立因素1 病人体力状况好（日本入组病人PS2仅占1.4 2 ，而REAL2研究超过10 3） 1.Lee SS. Jpn J Clin Oncolo2007 2.JCO 27，2009（abstr e 15627） 3.Cunningham, D NEJM 2008 原因: 二线治疗在日本研究中有巨大贡献 日本的研究生存期都长，二线治疗功不可没3 而二线治疗往往不归定使用什么方案，所以对药物疗效缺乏可靠的评价 如SPIRITS，二线可随意使用Taxan、IRINOTECAN或CISPLATIN2 1.JCO 27，2009（abstr e 15627） 2.Lancet Oncol 2008; 9: 21521 3.Drugs today 2008 因此，在对比东西方研究的时候，看TTP/PFS可能更有 意义 考虑到二线治疗的作用，仅列出一线治疗的TTP/PFS TTP 疾病进展时间 PFS 无进展生存 试验治疗组 反应率 （response rate） TTP/PFS OS JCOG99121替吉奥384.2 SPIRITS2替吉奥 替吉奥顺铂 31 54 4.0 6.013 Iris3 替吉奥26.9%3.6 替吉奥irinotican41.5%4.5 FLAGS4替吉奥顺铂29.1%4.8 Kim5 Cap + irinotecan46%5.1 Cho6Cap + Oxaliplatin65%7.5 ML170327XP41%5.6 ECX46.4%6.7 REAL 28 EOX47.9%7.011 1.Boku, N. J Clin Oncol 2007, 25(18S, Pt. I): Abst LBA4513. 2.Koizumi, W., Lancet Oncol 2008, 9(3): 215-21 3.Imamura, H., Gastrointest Cancers Symp 2008, 4.Ajani ASCO GI 2009 5.Kim, T.W., Ann Oncol 2002, 13(12): 1893-8. 6.Cho, E.K., Oncology 2005, 68(4-6): 333-40. 7.Kang 8.Cunningham NEJM 2008 近期的III期临床研究热点 Xeloda 联合化疗 5FU 联合化疗 III期临床的 Meta分析： 替吉奥联合顺铂 5FU联 合顺铂 FLAGS 研究 ： 1029例 优效性研究 1318例 优效性研究 2008 Oct 2009 Jan Meta分析：接受希罗达为基础化疗方案的胃癌患者，OS优 于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13 Okines, et al. ESMO 2008 100 80 60 40 20 0 0123456 5-FU Xeloda 6642204282 654243551231 Survival (%) Number at risk 5FU Cape Time since randomisation (years) Meta-analysis of REAL2 and ML17032:Meta-analysis of REAL2 and ML17032: Meta分析：患者接受卡培他滨为基础的联合方案较5-FU为 基础的联合化疗在不同人群中均能获益 Okines, et al. ESMO 2008 PS 0-1 PS 1 Age 1.5 x ULN肌酐酐清除率 1.5 x ULN肝相关不良事件 (所有分级级) 肝功能损损害 肾肾毒性肝毒性 * * * * * CS CF *P0.05 *P0.01 * FLAGS: 结论 与顺铂/5-Fu相比，顺铂/S1并不提高OS 次要终点指标：有效性：顺铂/S1与顺铂/5-Fu 无差异 顺铂/S1 在安全性上比顺铂/5-Fu更好. 然而，顺铂/S1 方案中顺铂剂量是顺 铂/5-Fu方案 的75% ，且S-1 剂量也低于日本研究的剂量 Ajani, et al. ASCO GI 2009 中国正在开展的氟尿嘧啶治疗胃癌的III期国际多中心临床 ML22367 CLASSIC LOGic 不约而同的将卡培他滨作为标准化疗药物 希罗达成为胃癌治疗的新标准： 各种抗体及信号传导抑制剂药物以希罗达作为基础化疗 Markus Moehler, Multidisciplinary management of gastric and gastroesophageal cancers；World J Gastroenterol 20