药物固体制剂溶出度的现状与进展杨腊虎201209（北京中国食品药品检定研究院）课件

药物固体制剂溶 出度 的现状与进展 杨腊虎 （中国食品药品检定研究院，北京 100050） 报告简要阐 述药物固体制剂 溶出度的现状,及 其发展前景。 一,溶出度测定的现状 目前，中国药典2010年版、USP35、 BP2012年版、EP2007、日本药局方第16 改正版（2011年）都收载了溶出度检测方 法。收载的品种和检测方法以USP 居首，收载了多种溶出度测定方法。中国 药典收载了3种溶出度测定方法。溶出度 测定方法已广泛的应用于药物固体制剂， 对制剂质量的控制起到了愈来愈重要的作 用。 近年来，全国每年有规模 大小不等的有关药物固体制剂 质量分析学术研讨会。 1. 2003年中国药物生物制品检定所和药物分 析杂志在浙江省宁波市举办了全国药物溶出 度研讨会 2. 中国药学会药物分析杂志个德国法兰克 福大学制药技术学院于2007年9月分别在北京 和上海联合举办了药物固体制剂的溶出度测定 研讨会。 药物溶出度内容 1,溶出度测定的意义 溶出度是测定药品能否在规 定时间内释放其药物活性成分的 基本质量控制试验。影响因素主 要包括3个方面：药物活性成分 的性质、处方设计以及溶出度试 验条件。 上述三大因素，相互关联，相 互影响，得到不同的溶出度试 验结果。 影响因素 药物性质的影响 处方中辅料的影响 溶出试验条件的影响 2 ,溶出度的应用 溶出度测定的应用日益广泛，不仅体现在控 制药品质量的方面，而且也体现在对预测药品 有效性方面。具体的应用包括在药品研发阶段 的筛选处方、常规质量控制、评价药品生产后 和在有效期内的质量、预测不同服药条件下（ 饭前、饭后服药）药物释放对药物有效性的影 响、评价药品的上市批准的生物等效性、评价 上市后药品组分改变和生产方法改变后的质量 等。 易溶与难溶药物有效成分两者 之间 不同溶出方法 对于易溶的药物有效成分通常采用浆法 75rmin-1 ， 500mL磷酸盐缓冲液pH 6.8的 溶出介质，介质温度37，溶出30min时 取样。判断标准为30min溶出大于85。 对于难溶药品通常采用调节溶出介质的pH 、溶出介质中添加表面活性剂（0.11 ）、增加溶出介质体积、增加溶出时间 等方法。 何谓BCS？ 3,生物药剂分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS） BCS是一种基于药物水溶性和肠内渗 透性，优化生物等效性对药物进行分类的 科学框架，共分为四类，见表1。 表1 生物药剂分类系统 Tab1 Biopharmaceutics classification system 分级（Class） 溶解性（ solubilit y） 渗透性 (permea bility) I高(high)高(high) II高(high)低(low) III低(low)高(high) IV低(low)低(low) 分析仪器 4 ,溶出度试验仪器3 目前USP规定使用的溶出度仪有多种： 篮法、桨法、往复筒法、流池法、桨碟法 、转筒法、往复支架法等。根据不同的研 究和应用目的选择不同的仪器。仪器应用 及优缺点见表2。 表2 各种溶出度仪器比较 Tab 2 Compare of different dissolution testing apparatuses 仪器（apparatus） 适用(useful for) 优点(advantage) 缺点(disadvantage) I.篮法(basket) 胶囊(capsules)、丸 剂（beads）、包 衣剂型（enteric coated dosage forms）、上浮剂 型(floating dosage forms)、在溶出介 质中有表面活性剂 时（surfactants in media） 使用广泛(breadth of experience)，便 于改变pH(full pH change during the test)，便于常规试 验自动化(to be easily automated which is important for routine investigations) 崩解溶出相互干扰 (disintegration- dissolution inteaction)，在篮 下有流体动力学的 死区域 (hydrodynamic “dead zone” under the basket)，介质 必须严格脱气（ degassing is particulary important） 仪器（apparatus） 适用(useful for) 优点(advantage) 缺点(disadvantage) II.桨法(paddle) 片(tablets)、胶囊 (capsules)、丸剂 (beads)、包衣剂型（ enteric coated dosage forms） 便于使用(easy to use) ，耐用(robust)，便 于改装成桨碟法(to be easily adapted to paddle over disk)，长 期的使用经验（long experience），易于 改变pH(pH change possible)，便于常规 试验自动化(to be easily automated which is important for routine investigations) 不易改变介质 pH(pH/media change is often difficult)，流 体动力学复杂，制剂 在介质中位置易变( 上浮、沾粘)可能影 响溶出度 (hydrodynamics are complex,vary with site of the dosage form in the vessel and may affect drug dissolution)，“小丘 ”(coning)，对于上浮 制剂需使用沉降器 (sinker for floating dosage forms) 分析仪器性能比较 仪器（apparatus） 适用(useful for) 优点(advantage) 缺点(disadvantage) III.往复筒法 (reciprocating cylinder) 片(tablets)、丸 (beads)、控释制剂 (controlled release formulation) 便于变化pH(easy to change pH), 通过改变速率直接 影响流体动力学 (hydrodynamics can be directly influenced by varying the dip rate) 小体积（最大 250mL）(small volume (max.250mL) 缺乏使用经验 (little experience), 数据有限(limited data) 性能比较 仪器（apparatus） 适用(useful for) 优点(advantage) 缺点(disadvantage) IV.流池法（flow- through cell） 溶解度低的药品 (low solubility drug)，微粒制剂 (microparticulates) ，贴剂(implants) ，栓剂 (suppositories)，控 释制剂(controlled release formulation) 易于改变pH(easy to change pH),沉降 条件(sink condition),不同模 式（开放式和封闭 式）(different modes,open system,closed system) 介质必须脱气 (deaeration necessary)，需要 大量的介质(high volumes of media) ，劳动强度大 (labor intensive) 方法比较 仪器（apparatus） 适用(useful for) 优点(advantage) 缺点(disadvantage) V.桨碟法(paddle over disk) 透皮吸收膜剂 (transdemal patches) 直接使用桨法的仪 器(standard equipment-paddle can be used，only add a stainless steel disk assembly) 碟的大小有限制 (disk assembly restricts batch size) 仪器（apparatus） 适用(useful for) 优点(advantage) 缺点(disadvantage) VI.转筒法(rotating cylinder) 透皮吸收膜剂 (transdemal patches) 标准仪器装置 (standard equipment can be used,only replace paddle by a stainless steel cylinder), 用于大的膜剂（ large patches can be tested） 膜片固定困难 (patches are difficult to fix) 仪器（apparatus） 适用(useful for) 优点(advantage) 缺点(disadvantage) VII.往复支架法 (reciprocating holder) 透皮吸收膜剂 (transdemal patches)，渗透泵 (osmotic) 小体积(small volume) 支架种类太多(too many different holders types)，缺 乏经验(not much experience) 总之，对于速释制剂，一般采用篮法或 桨法；控释制剂一般用篮法或桨法测定药 品在不同溶出介质中溶出度，还可采用往 复筒法或流池法对其进行溶出度研究。 光纤溶出度在线检测为人们愈来愈熟悉 ，该法与传统的溶出度仪最大差别就是将 溶出度的“取样分析”变为“过程分析”，对 于缓控时制剂溶出度的研究有较为突出的 优势。 经验交流 5 ,溶出度试验中的技巧 在溶出度测定中会遇到一些比较棘手的 问题，如胶囊上浮、溶出杯底药品溶解过 程形成的小丘等，一般采用篮法，或采用 桨法时用沉降篮固定胶囊解决胶囊上浮问 题。解决“小丘”问题，可以有增加转速至 75rmin-1或使用底部凸起的溶出杯。 6 ,溶出度校正的趋势 篮法和桨法的仪器校正包括仪器的机 械校正和操作的溶出度校正片校正，他们 必须同时；现代优等制造方法(current good manufacturing practices，CGMPs) 和ISO的要求。 CGMPs主要包括：IQ（instrument qualification，）； OQ（operational qualification）；PQ（performance qualification）。 7 ,欧洲法规体系中对溶出度的有关规定 对于上市申请的新化合物，溶出度试验必须包括在其注册文件的3.3.P.2 制剂研发部分。其内容应包括三方面： 考察不同pH溶出介质、表面活性剂加与否、不同的旋转等溶出条件对溶出 度影响 考察制剂中不同颗粒大小、不同硬度、湿度、包衣的厚度等对药物溶出度的 影响 考察关键批次的溶出曲线，如用于临床试验或用于体内生物等效性试验的批 次 对于上市后药品的改变，如生产地址的改变，辅料的改变等，必须对改 变后的药品进行溶出度试验，考察其是否符合有关标准。 8,日本有关溶出度规定 药局方第16改正版（2011）所收载的药物 溶出度品种大多数为小剂量药物和缓释制剂， 并且主要治疗糖尿病、生殖系统、精神系统及 心、脑血管疾病的药品 对上市申请的新药，必须进行溶出度的研究，并 符合药品注册的国际技术规范（ICH）的要求。 二、近年国外药物固体制剂 溶出度进展 在国外文献报道中，药物固体制剂溶出度不仅作为药品 质量控制的必检项目，同时还与生物利用度比较。 Elder EJ.等就对Ketoconagole制剂进行了溶出度和生物利 用度的比较研究 Berry MR, Likter MD用数学的方法（Statistical assessment of dissolution and drug release profile similavity using a model-dependent aproach）对水溶性多层丸（pellets）进 行溶出特征的研究。 Kerisoglon F， Passmai S，Wu Y采用纳米粒对口服制剂进 行生物药效的评价。 药物溶出度 药物新的口服制剂有关研究 我国新药研究要求 药物制剂质量评价 ICH有关要求 日本药局方第16 改正版溶出度品 种简介 收载溶出度品种基本情况 收载药物溶出度100多品种，较 之第15改正版（2006年版）， 增加多种。此外，抗生素品种数 量也有较大幅度提高。 溶出度3种方法 转篮法 桨法 流室法 收载品种的特点 大多为难溶性及小剂量药物及缓 释制剂，尤其是用于精神系统 药物和心脑血管系统药物。 以水或0.1 molL-1盐酸溶液为首 选 体积通常为900mL。 溶出介质 绝大多数药物溶出选择浆法，其转 速为50，75，100rmin-1不等，多 数 为50rmin-1 溶出方法 优先采用紫外分光光度法 部分品种采用HPLC法 个别品种采用荧光光谱法 ： 地高辛片 洋地黄毒甙片 检测方法 溶出时限 溶出时间：一般为30，45， 60min 药物溶出限度： 累积溶出百分率，一般规定 在75%以上，个别规定为60%或 85%以上。关于缓释、控释制剂， 在附录中都有专门规定。 溶出时限 溶出时间： 一般为30，45，60min不等。 溶出限度： 累积溶出百分率，规定75%以上， 个别规定为60%或85%以上。 缓释、控释制剂，在附录中都有专门规 定。 例 如 地高辛片的溶出度测试，采用 荧光法，规定溶出时限在30 min时 ，累积溶出百分数为60%；60 min时 ，累积溶出百分数为85%。 因为该制剂是心血管用药，对 药物释放时限及浓度提出了特定要求 。 日本药局方第16改正版共有4种 溶出度判断标准： （1）除另有规定外，片剂中有效 成分溶出判定标准； 溶出度判断标准（1 ） （2）除另有规定外，取片剂 6片，依法试验，有1片或2片不 符合规定时，重新取6片试验， 在12片中，有10片符合要求， 表示结果符合规定中有效成分溶 出判定标准； 溶出度判断标准（2 ） 肠溶制剂的判定标准，按 品种规定试验方法进行。结 果按判断方法 结果按判断方 法（3）和判断方法（4）进 行。 溶出度判断标准（3 ） 在测定过程中不应该有试样吸附， 样品之间相互反应等妨碍测定的因 素存在； 取样时，均需进行过滤，防止赋形 剂及其他不溶物干扰。 溶出介质需脱气与过滤: 一般采用在41 加温并搅拌， 并通过0.45m滤膜滤过的方法， 亦可用其他合适的方法。 其他规定 参考文献: 1.盐酸二甲双胍及其制剂的研究进展田比青,赵刚,李静,苏庆 中国临床药学杂志 Vol16 No.3.193.2007 2.3种伊曲康挫胶囊的体外溶出度比较多 吴江,张丽珺,方晓玲 中国临床药学杂志 Vol160.6,376,2007 3.布地奈德肠溶缓释微丸的体外释药特性在大各肠段的药物残余量 吴君华,柳晨,朱赛生,洪鸣凰,裴元英,姜嫣嫣 中国临床药学杂志 Vol16,No.3,156.2007 4, 布地奈德剂型的研究进展及其临床作用吴君华, 柳晨, 裴元英 中国临床药学杂志 Vol16,No.1.59.2007 5.表面修饰紫杉醇纳米粒局部给药抑制血管再狭窄的研究 梅林,宋存先,金旭,车永哲,金喆,孙洪范 药学学报 Vol42,No.1.89.2007 6.新型抗血吸虫药物Qh197自乳化释药系统的优化和评价 张建嫒,甘勇,甘莉,朱春柳, 潘卫三 药学学报 Vol42,(4),434,2007 7.非洛地平-美托洛尔复方经皮给药系统的制备及其体内生物利用度 王文刚,恽榴红,王睿,付桂英,刘泽 药学学报 Vol42,(11),1206,2007 药物溶出度小结 各国药典收录 新药研究 ICH有关要求 药物口服制剂质量评价 有关论文发表 参考文献: 8.氨奈碱魔芋骨架片的体外释药研究.朱广强,张瑜,刘健华 中国中药杂志Vol32, No.21.2336.2007 9,头孢拉定胶囊片剂溶出度测定张Cai-yun and Fang Dong-wei 中国药品标准Vol8, No.5,7,2007 10.马来酸曲美布汀胃漂浮缓释片的处方筛选及体外评价.张业秀, 孟毅,梅莓 中南药学Vol5, No.3.233.2007 11.华法林片剂体外溶出度考察黄碧莹,姚秋燕,王振宁,李敏薇,任斌 西北药学杂志Vol22, No.6.319.2007 12.萘普生缓释微囊的制备及其释药研究陈莉敏,李柱来,王津 中国海洋药物杂志Vo26, No.6.20.2007 13.光纤药物溶出度实时测定仪监测维C银翘片的溶出度.李忠红, 尚玉红,蔡梅 中国药品标准Vol8, No.4.55,2007 14.软胶囊囊材配比与胶皮溶解速率关系的研究齐雷,王剑波,王少 红 解放军药学学报. Vol23, No.4.284.2007 参考文献: 15.佐米坦薄膜衣片溶出度研究单利,高春生,黄健,崔光华,梅兴国 解放军药学学报. Vol23, No.2.143.2007 16.苦参素磷脂胶囊体外溶出度考察李仁义,孙忠,丛龙波,蔡培烈,袁海龙 解放军药学学报. Vol23, No.6.426.2007 17.甲硝唑片的缓释药动学研究孙备,柏俊,吕凌,陆忠祥 中国药学杂志Vol42, No.22.2007 18.聚乙二醇偶联的甲氨蝶呤衍生物合成体外缓释性能张剑峰,魏车芸,周雄 中国药学杂志Vol42, No.22.2007 19.致孔剂调节布地奈德肠溶缓释微丸释放速率的研究 吴君华,柳晨,朱赛生,洪鸣凰,裴元英,姜嫣嫣 中国药学杂志Vol42, No.17.2007 20.格列齐特生物缓释片的研制及其体内外评价 张毕奎,苏芬丽,向大雄,朱远贵,谭定国,许飞,李焕德 中国药学杂志Vol42, No.12.2007 21.尼莫地平缓释胶囊体内外相关性研究王世杰,刘建平,逯睿,郑文生 中国药学杂志Vol42, No.7.2007 参考文献: 22.星点设计-效应面结石洒石酸美托洛尔缓释微丸处方优化中的应用.黄波 ,高春生,单利,梅兴国 中国药学杂志Vol42, No.7.512.2007 23.纳美芬乳酸羟乙酸共聚物缓解微球的制备.吴祥根,高永良,李高 中国药学杂志Vol42, No.3.201.2007 24.正确使用Wagner-Nelson法评价缓释,控释制剂吸收度.张继德,李川 中国药学杂志Vol42, No.3.236,2007 25.新型载体聚乙酯对盐酸丁螺环酮缓释片释放的影响.蒋青锋,陈志良,陈建 梅,阎尘庆,杨莉,西娜 中国药学杂志Vol42, No.2.125,2007 26.咳喘穴位贴片与贴散体外透皮特性比较研究 何群,邓桂明,杨广明,王适,徐立 中国中药杂志Vol32, No.18.1877,2007 27.PH时滞型愈肠宁片结肠靶向片的制备及体外释放评价 谢兴亮,杨明,邱雪兰,孔鸣雁,许润春 中国中药杂志Vol32, No.13.1280,2007 28.复方丹参缓释片脂溶性成分体外释放度 朱盛山,谢凯,赵磊,姜红宇,李苑新 中国中药杂志Vol32, No.23.2557,2007 参考文献: 29.通脉骨架缓释片的制备及体外释放特性刘杨,君蓉莉,保芳辉,赖庆赛,陈璐 佳 中国中药杂志Vol32, No.20.2201,2007 30.中药缓控释微丸制剂的研究进展.陈丽华,冯怡, 徐德生 中国中药杂志Vol32, No.6.2201,2007 31.中药微粒制剂的研究进展.李文浩,何应 中国中药杂志Vol32, No.5.371,2007 32.鼻通喷雾剂的质量标准研究 张何,史公良, 徐景云,韩健,何晓明,崔培红,区余庆 中草药, Vol38, No.10.1495.2007 溶出度论文 药物分析杂志, Vol27, No.1-12.2007 33.HPLC法测定断