针对糖尿病病理生理缺陷的双相调控默沙东 ppt课件

针对糖尿病病理生理缺陷的双向调控 内 容 细胞功能异常 细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控 细胞治疗T2DM 西格列汀(捷诺维) 临床应用价值 小结与展望 Hepatic glucose output Insulin resistance Glucose uptake Glucagon(alpha cell) Insulin (beta cell) Pancreas Liver Hyperglycemia Islet-cell dysfunction 2型糖尿病的主要病理生理缺陷 Adapted with permission from Kahn CR, Saltiel AR. Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams 2005:145168. 1.Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775781. 2. Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247254. MuscleMuscle Adipose Adipose tissuetissue 4 1）Primary Care, 1999，26, 771789 (2）Cerasi E. 中华内分泌代谢杂 志，2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 78794 2型糖尿病的进进展 IGT糖尿病诊诊断 47 年 胰岛岛细细胞功能 50% 细胞功能反映2型糖尿病疾病进程 - 4 5%/ 年 细胞功能异常的表现 胰岛素原/胰岛素比 值升高1 胰岛素的脉冲式分 泌异常1 对葡萄糖和精氨酸 的反应性降低2,3 胰岛素产生减少4 胰岛素含量降低 胰岛素颗粒减少 -细胞细胞 功能异常 1. Buchanan TA. Clin Ther. 2003;25:B32B46. 2. Buse JB et al. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa. Saunders. 2003. p. 1627-1683. 3. Ward WK et al. J Clin Invest. 1984;76:1318-1328. 4. Marchetti P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5535-5541. 5Trends in Pharmacological Sciences 2008.Vol.29 No.4. 218-227 n第一时相胰岛素分泌缺失5 n第二时相胰岛素分泌不足和延迟5 美国糖尿病患者 胰岛素抵抗 亚洲糖尿病患者 胰岛素分泌受损 4 0.55 0 高加索人 (Welch) 日本人 (Taniguchi) 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 0 20 40 60 80 100 80120160200 空腹血糖 (mg/dl) 美国高加索人 (DeFronzo) 日本人 (Seino) 早期胰岛岛素分泌已受损损 亚洲和高加索人2型糖尿病的特征 亚洲人2型糖尿病的特征 大多数日本2型糖尿病患者并不肥胖 (平均BMI 11.1) 不同A1c 组之间胰岛素AUC, AIR, HOMA-B 和 PI/I 显著性变化 n 根据新诊断的糖尿病患者的A1c水平的不同，胰岛素分泌功能有差异 n 与NGT的人群相比，空腹血糖低于6.9mmol/L的患者胰岛素分泌减少80%，空腹血 糖高于9.7mmol/L的患者胰岛素分泌减少95% n 胰岛素分泌受损比胰岛素敏感性改变更严重 GW Li, Chinese journal of Endocrinology 2007, 23(5): 5a1-5a3, 内 容 细胞功能异常 细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控 细胞治疗T2DM 西格列汀(捷诺维) 临床应用价值 小结与展望 2型糖尿病细胞功能异常的表现 n2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于 非糖尿病受试者 nAlpha 细胞对葡萄糖敏感性下降 高血糖对胰高糖素释放的抑制作用损害 缺乏对低血糖的适当反应 1)Dunning B, et al. Diabetologia. 2005;48:1700-1713 IGT阶段即存在细胞过度分泌胰高糖素 Kelley D, Moran M, et al. Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 1992;326:22-98 p 0.02 NGT IGT T2DM中a细胞对葡萄糖的敏感性降低 AGRarg= 2-5分钟对精氨酸的平均急性胰高糖素反应；; PG50 = 对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平 T2DM = 2型糖尿病; * 健康者平均年龄 1829岁 改编自 Ward WK, et al. J Clin Invest. 1984;74:13181328. Dunning B, et al. Diabetologia. 2005;48:17001713 NGT* (n = 8) T2DM (n = 8) 180 - 150 - 120 - 90 - 60 - 30 - 0100200300400500600700 AGRarg (pg/mL) 血糖水平 (mg/dL) PG50 内 容 细胞功能异常 细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控 细胞治疗T2DM 西格列汀(捷诺维) 临床应用价值 小结与展望 “双激素”假说 Roger UngerLelio Orci 糖尿病中高血糖的双激素假说 1975 胰岛功能异常 包括细胞及细胞功能异常 n糖代谢平衡(glucose homeostasis) 由胰岛分泌相反 作用的2类激素来维持：细胞分泌胰岛素，细胞分 泌胰高糖素，预防高血糖和低血糖1,2 n2型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及胰 高糖素分泌增多，是双激素缺陷(bi-hormonal)，这 种异常见于IGT及疾病早期3-5 1) Unger RH. Metabolism 1974,23:58193 2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44 3)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 194202 3) Ahrn B， Curr Diab Rep 2003;3:365372. 4) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7 -60060120180240 360 330 300 270 240 110 80 140 130 120 110 100 90 120 90 60 30 0 血糖 (mg %) 胰岛素 (U/mL) 胰高糖素 (pg/mL) 进餐 时间时间 (分钟钟) 胰岛素反应减弱 胰高糖素反应增强 2型糖尿病 正常人群 胰岛素和胰高糖素分泌异常 导致T2DM高血糖 Mller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109115. T2DM患者血浆胰岛素/胰高糖素 比值下降达50% Woerle HJ,et al Mechanisms for abnormal postprandial glucose metabolism in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Jan;290(1):E67-E77. Epub 2005 Aug 16 血浆葡 萄糖 血浆胰高 糖素 血浆胰 岛素 胰岛素/胰高 糖素比值 进食后时间（分） 非糖尿病（n15） 糖尿病患者（n26） T2DM胰岛结构异常： 细胞数量减少，细胞比例增加 胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高糖素抗体（红色，反映细 胞）染色 糖尿病组组小鼠非糖尿病组组小鼠 1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154. T2DM = 2型糖尿病 改编自 Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380384 -细胞 (胰高糖素) 正常人T2DM患者 -细胞 (胰岛素) 结构紊乱和畸形 -细胞数量显著减少 /细胞比值增高 淀粉样蛋白斑 淀粉样 蛋白斑 T2DM胰岛结构异常： 细胞数量减少，细胞比例增加 T2DM患者胰岛/ 比率明显升高 nControl 1 n=9 NGT Pancreas from donor nControl 2 n=10 NGT Pancreas from pancreatectomies nDM n=25 Pancreas from pancreatectomies P 0.01 Kun Ho Yoon, et al. Selective -Cell Loss and -Cell Expansion in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in Korea.J Clin Endocrinol Metab 88: 23002308, 2003 Shaoping Deng, et al. Diabetes 53:624632, 2004 n正常人体胰岛与细胞 比率约为35和65 nT2DM患者细胞比率明显 升高，而细胞比率显著 减少(P0.01) n在很多糖尿病供体胰岛， 甚至没有细胞，而细 胞遍布整个胰岛 细细胞比例细细胞数量 高血糖 胰高糖素 胰岛岛素 2型糖尿病的核心： 胰岛细胞及细胞异常 1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-16 2) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 内 容 细胞功能异常 细胞功能异常 胰岛功能异常的再认识 肠促胰素调控 细胞治疗T2DM 西格列汀(捷诺维) 临床应用价值 小结与展望 n肠道通过内分泌传导传导 ，神经传导经传导 ， 底物刺激，调控胰岛不同细胞 的激素分泌 肠-胰岛轴 (Entero-Insular Axis) 碳水化合物 氨基酸 脂肪酸 氢离子 肠道 胰岛 1)Creutzfeldt W, Diabetologia, 1979,16: 7585 2) Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913. “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In cre tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565. 肠促胰素 肠促胰素在胰岛素与胰高糖素 之间起关键性的平衡作用 1）MeeceJ. Curr Med Res Opin. 2007 Apr;23(4):933-44 2）Rijkelijkhuizen JM,et al. Metabolism. 2010,59(4):502-511. 3）Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913. n肠道糖吸收，促进肠促胰素分泌， 从而增加胰岛素分泌，并降低胰高 糖素分泌1 n高碳水化合物饮食比低碳水化合物 或高脂饮食，更能增加肠促胰素释 放2 n肠促胰素在胰岛素与胰高糖素之间 起关键性的平衡作用1 人结肠粘膜3：基底部囊泡 分泌GLP-1 管腔绒毛 GLP-1 胰高糖素样肽1 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素 分泌多肽 分泌部位回肠和结肠的L细胞十二指肠和空肠的K细胞 基础浓度5-10pmol/L0.1 nmol/L 餐后浓度2-3倍2-5 倍 生理效应调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡 生物活性半衰期2分钟7分钟 灭活酶DPP-4DPP-4 代谢和清除肾脏清除肾脏清除 肠促胰素：GLP-1 和 GIP 1）Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913 2）Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158 nGLP-1与细胞GLP-1R受体 结合，促进胰岛素原基因转录 ，增加胰岛素合成与储存1 GLP-1 增加细胞内胰岛素的含量2 （人胰岛细胞体外研究） GLP-1增加细胞内胰岛素含量 肠促胰素增强T2DM患者 第一及第二时相胰岛素应答 2型糖尿病 早期胰岛素 AUC0-20 min(20 min x nmol/L) * * 2型糖尿病 晚期胰岛素 AUC20-120 min(100 min x nmol/L) * GLP-1 和GIP增加第一时相的胰岛素应答反应GLP-1 增加第二时相的胰岛素应答反应 Vilsbll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003:88;48974903 * * * 生理盐水 生理盐水 *P0.05 vs 生理盐水.; * P0.05 vs 生理盐水和GIP. Data are (mean SEM) from the cohort of lean patients with type 2 diabetes, who underwent 3 hyperglycemic clamps with continuous infusion of saline, GLP-1 or GIP.， N=6 B. E. Dunning, et al. Diabetologia (2005) 48: 17001713 T2DM及T1DM： GLP-1抑制餐后细细胞分泌胰高糖素 生理盐水 GLP-1 *p0.005 混合餐 n=24 GLP-1抑制胰高糖素分泌 并非由胰岛素介导 nGLP-1也能抑制细胞功能无残留的1型糖尿病患者 的胰高糖素分泌 n2型糖尿病中，在不足以导致可测出的胰岛素分泌 的血糖水平下，GLP-1亦能抑制胰高糖素的分泌 n尚无磺脲对人胰高糖素分泌有作用的证据 Jesper Gromada Endocrine Reviews 28 (1): 84116 Nauck MA. Diabetologia 1993; 36:741-744 数据为均数 SE. * P 0.05 25 20 15 10 5 0 胰高糖素 (pmol/L) 时间 (min) -30 060120180240 * * * * 17.5 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 2.5 0.0 * 葡萄糖 (mmol/L) GLP-1/安慰剂 输注 * * * * * * -30 060120180240 350 300 250 200 150 100 50 0 胰岛素 (pmol/L) GLP-1/安慰剂 输注 时间(min) * * * * * * * * GLP-1/安慰剂 输注 时间 (min) -30 060120180240 安慰剂 GLP-1 T2DM患者中GLP-1以葡萄糖依赖方式 促胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌 Kristine J. Hare. Diabetes 59:17651770, 2010 胰岛岛素升高和胰高糖素降低在GLP-1调节调节 2型糖尿病血糖转换过转换过 程中作用相等 10例血糖控制良好的男性2型糖尿病患者 在空腹血糖（FPG）水平接受5次120分钟 的葡萄糖钳夹试验 Day1，注入的GLP-1刺激内源性胰岛素 释放并抑制内源性胰高糖素 Day2-5，胰腺内分泌钳夹钳夹 分别别注射生长长 抑素和或替代性胰岛岛素补补充和胰高糖 素抑制 GLP-1在T2DM中的降糖作用： 促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半 肠肠促胰素类药类药 物与胰岛岛素促泌剂剂的区别别 肠促胰素类药物磺脲类/ 格列奈类 作用靶点胰岛 细胞 91: 4612-4619 50 55 60 65 70 75 01234 时间 （小时) pg/mL 14% 胰高糖素 p0.05 for both dose comparisons to placebo for AUC 0 10 20 30 40 01234 mcIU/mL 葡萄糖负荷给药 22% 胰岛素 p0.05 for both dose comparisons to placebo for AUC 时间 （小时) 给药 葡萄糖负荷 N=55 服药后两小