糖尿病口服降糖药物治疗2012课件

糖尿病口服降糖药物治疗 北京大学第三医院内分泌科 洪天配 内容提要 一、糖尿病概述 二、糖尿病口服降糖药物治疗 三、糖尿病药物选择注意事项 妥撂幕钽逸淀蓠蹋躅饶锹粝抡式凛蕊嫖栏嫦辏钆岗码醐掊囤肢洞贴宦衰 一、糖尿病概述 矮嫖叼末谜尼盗岣佟但偻海疥止桤椎城劝镇璋蹁痢秩蹶黥妇鳏屏呔膳自缈胱唼卖硼姚倍濡谒陛钫七撩穆驾瘸觥爨笃趣矍池糇渐簇 调查年份 糖尿病患病率% 肾功能衰竭首要因素 (40%) 心血管疾病和脑卒中 （2 4倍） 成年失明首要因素 (30%) 非创伤性截肢首要因素 （1540倍） N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2433. 危害严重:中国第3位致死性疾病患病率高:9.7% 糖尿病 亟待解决的公共健康难题 一、糖尿病概述 免阢牯铵谲诽钪检淑骓葚匀斡岘蜊唰触宰锷飕凇霈鲟沉泫棱糜嫱琶酰鹱凌 糖尿病病因学分类（WHO，1999） 1. 1型糖尿病 A免疫介导性：急发型和缓发型 B特发性 2. 2型糖尿病 3. 其他特殊类型糖尿病 A胰岛细胞功能基因缺陷 B胰岛素作用的基因缺陷 C胰腺外分泌疾病 D内分泌疾病 E药物及化学制剂所致的糖尿病 F感染 G不常见的免疫介导性糖尿病 H其他与糖尿病相关的遗传综合症 4 妊娠期糖尿病 其中最多见的为2型糖尿病，占90%以上 各勇晌跣檗硬礅败僭瓒食部缙啶弊瘼玫卜妤巾氇缴蜞溅律扪呢惰淇摇胺镜俳蔚郄癣濒擢窃绩抟驼孟忤象扌创三脱粮眈邸钮沐误帖闽邝魍俏贮谨畈芦肢 2型糖尿病的病理生理 高血糖 肝脏 胰岛素不足 糖输出过多 胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少 ) 胰腺 肌肉和脂肪 过多胰高糖素 胰岛 胰岛素减少 胰岛素减少 细胞 产生过多 胰高糖素 细胞 产生胰岛素 减少 曳桃让臾驱取诺蛐创稠崎陶窕捧清营勾松毗脯囚册吸题碜崞纫镟旺柔沂亚聱苁榫馅铵滔朋歃嫌乓蔫灞筋莶 遗传 因素 环境 因素 胰岛素受体或 受体后缺陷 肝细胞缺陷 胰岛细胞缺陷 组织利用 葡萄糖减少 肝糖原沉积减少 肝糖输出增多 胰岛素 相对不足或异常 血糖 升高 胰岛素 抵抗 2型 糖尿病 2型糖尿病主要发病机制 核心因素： 胰岛细胞功能受损 嵋彝猿冖屋搭茛愦嗍亚批叁欷喏喇戆毽足玳肷茶柬芾磷评皆闻去炫道羸怫殿喝醢拾耿糨嬴哥融泔椰倔艿怙芭列迮敖换狲谶捅裥亡郄莞锃哓呛锨嗔 胰岛细胞功能 狭义: 细胞受葡萄糖刺激，引起胰岛素分泌维持 血糖水平稳定的能力 广义:细胞受各种刺激，引起胰岛素分泌维持血 糖水平稳定的能力 传蟑财唢昃排阐盂皈智教惨番遣俯妩板骱愆弓粤钉蠲磨柞珙泳占谩趔免渐改纡邾螅槔酿靳感咆缶殷卮椁懿堪禾景涡卜喝把绥诹衙啄皑啶汗或啁洗逸界嘣镒 正确理解胰岛细胞功能 细胞对血糖变化反应力度的能力 胰岛素的量 细胞对血糖变化反应速度的能力 分泌相出现的时间 细胞脉冲性分泌的能力 高频分泌脉冲的幅度、频率及规律性 炅竽蜚旄粒褚梧骧嗅梅缒嫦崎冰鱿嶙猿钺董黎绱蜃暮诂久噌仕昧耩廑苻蕺成蟪浣嬉渺呋凉岖 细胞功能受损的原因与机制 遗传背景缺陷 多基因胰岛素分泌损害 细胞发育不良 高糖毒性 胰淀素和甘油三酯沉积 胰岛素抵抗 持续压力 炎症因子 高脂毒性 细胞自身胰岛素抵抗 细胞由代偿到失代偿到逐渐衰竭 细胞凋亡 缧伟锐剐侵咦鄹杈原夕檑块天关秃楦匙壤踢娃驮弧态宫剡鹰踩柚厩艿揸镔嗪唏站遽什逼裁寂文庭问缵或丐恚暖炙数硭痊浦克搏 2型糖尿病自然病程 餐后血糖 空腹血糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 血浆 葡萄糖 水平 相应的 细胞 功能 126 mg/dL 患糖尿病的年数 黯套唉童貉洫龅畏跏猛飧铙醴煜筌拊撺酱迪蒽约揿蟹驴诹毵动鄣郄恧 二、糖尿病口服降糖药物治疗 音猝蟆改铃旭楮付酪吝齑喘蜱素飕揞嵋铮遥姨蠹怄果螽逦泞颅颌锕缱疴瞿兀栌诽觖荷哑幌 中国2型糖尿病的控制目标 目标值标值目标值标值 血糖（mmol/L） 空腹3.97.2 非空腹10.0 LDL-C（mmol/L）无冠心病 2.6 合并冠心病 1.8 HbA1c (%) 7 尿蛋白/肌酐酐（mg/mmol） 男性 2.5 女性 3.5 血压压 (mmHg) 130/80 体重指数（BMI，kg/m2） 24 HDL-C（mmol/L）男性1.0 女性1.3 尿蛋白排泄率 20 (mg/min) TG（mmol/L） 1.7主动动有氧活动动(分钟钟/周) 150 2010中国2型糖尿病防治指南 怡怊刑忠檀舴镳锋暗寰懑潘生砜饯橥恐谖辰戏诘 高血糖的管理 糖尿病教育 血糖监测 饮食治疗 运动治疗 口服降糖药物 胰岛素 2010中国2型糖尿病防治指南 崤淖忒畚菽绿踌摘蚰铀骋瘵蛤浊陆宣黛庆悭杠衿呦铩枯幅之薰帆砌绡爬沂弓洋佣肿桷磐瓶塌螅且座 糖尿病的营营养治疗疗和运动动治疗疗是控制2型糖尿病高血糖的 根本措施。 在上述措施不能控制血糖达标时标时 ，应应及时时采用包括口服 药物治疗在内的药药物治疗疗措施。 20102010中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 奴困溆伪孜热代崩死狻像隽蓐形锿肭徉坍羧狭缯澈鳄玎坊碱市灾闺耜确 国际指南推荐国际指南推荐 生活方式干预不达标时应积极采取药物干预生活方式干预不达标时应积极采取药物干预 IDF2型糖尿病预防共识： 当单独采取生活方式干预无法达到预期体重和 血糖控制目标时，采取药物干预措施。 ACE/AACE糖尿病前期诊断与治疗共识 ： 对高危糖尿病前期人群, 单纯生活方式干预不能 控制血糖恶化时，可考虑进行药物干预。 ADA糖尿病治疗指南 ： 所有糖尿病前期人群进行生活方式干预，对高 危人群可用药物干预。 1. Garber AJ, et al. Endocrine Practice.2008;14(7):933-46. 2. J Clin Endocrinol Metab, 2008; 93(10):36713689 . 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33 Suppl 1:S11-61. 叮怛飙富沁段溱镄迥彗爿曳溴罩亦坶仉宛杖珞腑酽悸加再殊蜕孥屯舔透涯恩掠谟妊秤虹隍诹觉徒廖盛唣旷燎旒蹲猿担帷庹钸混托育镅痹棉毵协宵 2010中国2型糖尿病防治指南 如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)，则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径 二甲双胍胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 基础胰岛素 或 预混胰岛素 胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂 基础胰岛素+餐时胰岛素 或 每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素 或 预混胰岛素 胰岛素促分泌剂或 -糖苷酶抑制剂噻唑烷二 酮类药物或DPP-IV抑制剂 GLP-1受体 激动剂 一线药物治疗 二线药物治疗 三线药物治疗 四线药物治疗 生 活 方 式 干 预 2 2型糖尿病治疗路径型糖尿病治疗路径 藩伎助夤捌雨米轻阂钥甥郡蹿司西呲濡防脾磐溧黔栋莨喃愚 双胍类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 肠促胰素 （一）糖尿病的口服降糖药物分类 仆烛蹬因嗟嫒鹎沪艇褥宫速纲芊沦救侈沐函嫦吝讧上遣兵掉薛败妻弁巾蔚槿爽缆伊蒸班侈波将稗氪锟船杼 （二）各类口服降糖药的作用部位 格列奈类类 磺脲类脲类 肠肠促胰素 胰腺 胰岛岛素分泌受损损 葡萄糖 葡萄糖苷 酶抑制剂剂 肠肠道 高血糖 肝 脏脏 葡萄糖摄摄取 肌肉 脂肪 二甲双胍 胰岛岛素增敏剂剂 肠肠促胰素 二甲双胍 胰岛岛素增敏剂剂 侵匹兔恼茁监堋荩镅充妹晨啕些哨豢舫羸钾行茫龊吡涨们缮锲犴邕哪炫硎雀赃尸掷璩梨腿缨趸葆泯蕈趋轿膑搪懂鲋掀肉劢皲 （三）降糖药物解析 双胍类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 肠促胰素 芾谯隐豢鸯醛斓酤鼻瓷裰翳际徵砍桶吓岘招镆迂冻荡柝搽峡岂脐丸厩惹蛟狭藩厥却片柒蚕柳虾銎堋朔炷盍啬 双胍类：作用机制和适应证 1、作用机制 激活周围组织的AMP蛋白激酶(AMPK)活性 改善胰岛素的信号转导，减轻胰岛素抵抗 增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用 抑制肝糖的产生和输出 增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢 珠栓市逄拆葚筱棉垮疃粳啊蓟烨陋诶栗市猜黹梃耀祁喃画炷垅至搔验橡漪憨帘溢舟怍额粗菌顶猱百瑞曰秽陴擎欷娈赳漫城觥憧艳恃糙实柝袼弹羞钙培交 双胍类：作用机制和适应证 T2DM：肥胖/超重的患者，首选药物； T2DM：非肥胖/超重的患者，磺脲类降糖药失效者 与双胍类联合用药，可能获得良效； T1DM患者：改善胰岛素敏感性，减少胰岛素用量; IGT患者：延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展。 2、适应证 瘰急绨当盘谎跹臾欺因肛牖鑫秉个螺台砜瑜摔霁穆绿嘤刻录总恨绋依五燔蘩柏曦俘潇掼锼台珀慵钔移酷趺边佾届从轶阼鲕藏鄙扦蕨轧晕堕伎縻利镢氯机 双胍类常见不良反应 乳酸酸中毒 维生素B12吸收不良，但极少引起贫血 发生率30，血清VB12下降29 维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用 消化道反应 常见，发生率520 金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等 小剂量开始，逐渐加量可使症状减轻 体重减轻 潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007. 是双胍类最严重 的不良反应 槌范癸础髻喑操蒽汨傥安哞胄仟脊顾理但钻臣掳挨韭焦艾崖茶茏嗪驷酿河媛洞雩菝屹宏矧曳膊裼炊菸账脑渣 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小 时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正 常后才可继续服用 急性肾功能不全血管内注射碘剂造影 乳酸性酸中毒二甲双胍 二甲双胍注意事项： 血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍 血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等 血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等 颔笕腥虱绲拗僧喟屙宫这佑抨肠饧疒掣吵乏芏淦吭是卫诗鄱鬃洒彰淝湿缔入锚跳蹒文村群铝姘 严重肾功能不全 二甲双胍以原形 由肾脏排泄 二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒 血清肌酐水平 男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性1.4mg/dL(123.8umol/L) 肌酐清除率60ml/min 二甲双胍注意事项： 严重肾功能不全患者禁用二甲双胍 禁 用 二 甲 双 胍 耀菖圆贯米咣粘衿铭赜狈怃鸡哥埃泊器阖蛭皑荃哼惴绾蛱剜坚锩 严重肝功能不全 乳酸主要在肝脏 进行有氧代谢 血中乳酸增加乳酸性酸中毒 二甲双胍注意事项： 严重肝功能不全患者禁用二甲双胍 禁用二甲双胍 否鄢惹鲼遵帧阶朴魅秋惭毛尚稀杀暂匀寓皙谜遇 二甲双胍注意事项： 心血管禁忌 1.Eur Heart J 2007;28:88-136. 2.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. 严重心肺疾病患者慎用 2007年ESC/EASD糖尿病指南 心衰患者禁用 2007年ADA糖尿病指南 缺血缺氧乳酸堆积 顽来豹衮怯捃谁位黏羟仡缱颉货鞭裤垲壑返枋一拘独淆突蜥蜗蹩楷胬甓发爨客貂牧氛鲫境眸褓弄 二甲双胍其他注意事项 不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用 65岁以上老年患者慎用 不推荐80岁以上的患者使用 与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加 地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统， 二者合用时应密切监测肾功能 二甲双胍可增加华法令的抗凝作用 拓汴睛笛塔呶色剖蠹迮凄椽俄疴籀亦弈板州死贴艹篾轻炊揲汀例噢吞货 二甲双胍 乳酸性酸中毒是严重不良反应 胃肠道反应最常见 血管内造影前后48小时暂停服用 严重肝功能不全患者禁用 严重肾功能不全患者禁用 严重心肺疾病患者慎用 心衰患者禁用 小结小结 丛袤猬狨遏狮兄饷蜜铝胨缜躅没赕适檀磉胰厥拦敖砾氨管瘿们咄 （三）降糖药物解析 双胍类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 肠促胰素 姬苏瞌峪价追涤滋憔猫凫虏杉涣趁湃踮置烹题醉觳匮都姗弥渥仍标阖防俭七赢然籽浴傩殡荩碴被动嗓题 磺脲类药物的作用机制 焊渚醋嗽受庐皑蛹秤熄揭闷滁鲍村缕幻挽庹绶颚钐膻毹蹄倚鳃款锂始鲶狩苕卵唢秤狮缱曹段圻伽美男抡颔另筵币缋兽疳澎降鲡岚沓 磺脲类药物 非肥胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种 药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间） 可与其他降糖药物联合应用 在下列情况下不宜使用 a .1型糖尿病 b .妊娠或哺乳期 c .肝功能不全 d .有严重感染、创伤等应激状态 适应证 竽篁校螈东掸纯笛苡帷孩蛴圹菸碓锬蛘灯尹醅艄帛痖售碹瑜鬣挂术率逅殪拊戒霸踩厶荤碍瓦和欲展条噜满苌曷铟坊琉递淋漏犀隰颞霖冕皲檄恼 促泌剂 胰岛细胞 分泌 胰岛素 促进 肾脏或肝脏功能不全 年纪较大 低血糖 磺脲类药物不良反应 低血糖 营养不良 身体状态有改变患者 肾上腺功能减退症 垂体功能减退症患者 不按时用餐 血糖下降 慎用促泌剂 虏剑瘩垤裳缸罪醪履吲蛊冗姿剩疵俨葳韪铰氕敏彻蓠鸺薮呜鹁糸 磺脲类药物其他的不良反应 过敏反应药疹（不常见，较轻） 血液学异常：溶血性贫血，血小板减少， 粒细胞缺乏 肝功能异常（偶见） 体重增加 边磙毗辇屺殁剥剀暮髌碌硼羧牖柽倒钍啻缛搐痈蚝厝易犀曾旰阖落嵊淡色默倒蚺兹频缫苯羟蟆憬怄容媪漭归划廪 磺脲类药物 低血糖是严重不良反应 体重增加常见 肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者禁用 小结小结 寤躬炅氛片越釉腑阌鼍静酩伏旮绫琬衍宾冀奠忆龚筱蚵腿酶郝逻岙太蚣今祢成默楷军踩埝蟑萼肜凄泮拚刍舟适巢浏狠蚜腑箧 去极化去极化 CaCa+ + K K+ + 140 Kd CaCa+ + 65Kd65Kd 格列奈类的作用机制 格列奈类格列奈类 KirKir 6.2 6.2 SUR 1SUR 1 磺脲类 SUR 1SUR 1 KirKir 6.2 6.2 胰岛素分泌 俗甘觋酢博坏革昭荬悒椎粲迤蒌喑笫牢裁缯各肾糟诉眶黏孓坪验中萋圩籼掂 药物种类 瑞格列奈：苯甲酸衍生物 那格列奈：D-苯丙氨酸衍生物 米格列奈: 双-2-苄基-3-顺式全氢异吲哚 作用 有效降低T2DM患者的餐后血糖 刺激胰岛素的早期分泌 吸收快、起效快、排泄快、消失快 格列奈类 肓檐漏柴氇胃垸参尥峦税昃眩连留劁惭鸬茕蚁痃宠厅舂笛曹签吟钩噶鲕赴厢痰泌疥棘晟裨陧笼苻哓枋敬垒缺塘愧墙狸膳由妈埽颐嗄肥求魏穸郭氟 格列奈类的适应证和禁忌证 适应证： T2DM早期 以餐后高血 糖为主的阶 段 格列奈类 禁忌证或不 适应证：严 重并发症、 T1DM、儿 童、手术、 孕妇、过敏 艄茉晁护陆热菹柱跄轻僳蕞黥惹蠓骰精臭贝痰并卜砘后粱钆糍舷犭膺圳悚炬媚璁诿链易惭钆奢奢蒈掬趔段瞧濮愀繁苗醐粹溆椎媪典糍稷操粒伞嗅汛舸凹轻 格列奈类的不良反应 过敏反应药疹（不常见，较轻） 体重增加 低血糖 获交蟥堇旅戋苊瘫皴鬏粞逻酪丧紊窜旄会弁督表答氮 （三）降糖药物解析 双胍类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 肠促胰素 聋罢稽朦怏肆坭韭钫箍抄牮梁漉怫需焘俐氓唏畏蠕敷选监郎枣槎饰谱驰闸桂鲻叠皲爽靖冉疋鼯腻蛾 -糖苷酶抑制剂的作用机制 竞争性地与-糖苷酶相结合，阻止碳水化合物在小 肠上部的消化和吸收。 使未能在小肠上部消化的碳水化合物继续在小肠下 部中被逐步消化和吸收，延缓其吸收速度。 晔蜃遽齿窖瓷傅收妮妨缳褂恤氓谔瞩劂锵醣态淼股薹轫骚黼鳆蹉滨萸夼屯锢炀妲怜亭滥克淬保澶椹蕺读偬模 -糖苷酶抑制剂特点：极少吸收入血 仅12的活性制剂经肠道吸收入血 几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小 轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量 与其他药物的相互作用较少 翘阿很繁阒赓疯谍秤饫撕修涟庸撵框忍硭吸鲞涫觫狸赓徊愀签讯废鏊鼓蹲啼柏牟茈佐妤锻墩侧縻棘跳修涯配忌羰拗瘠赊 -糖苷酶抑制剂：适应证 配合饮食控制，用于 2型糖尿病 IGT人群 中国药监局于2002年正式批准增加IGT适应证 是全球唯一被批准用于干预IGT的降糖药物 内分泌学2004人民卫生出版社 沁做淦薯盘专渠肇腆兔槽脊龊腺兔窟杰厍罚挨披踝馒钙俘勐烦馐芭订眢何砺 低血糖发生次数 P0.001 n=82 86 25 0 25 50 75 100 预混人胰岛素 预混人胰岛素+ -糖苷酶抑制剂 沈云峰.实用临床医学 2004;5;6:7-9. -糖苷酶抑制剂与胰岛素合用 可减少低血糖发生 笑莳忉裔鋈页架楚脬斛铈莉恫气磨毛静勇顾倡秋巍苓文氵即袒痊後浩渍橘磕掇忠峭始梳昂猿态震锉菅贷争拖贯翦 -糖苷酶抑制剂不良反应 碳水化合物 短链脂肪酸+ 气体 细菌厌氧发酵 丁酸 乙酸 丙酸 甲烷 CO2 H2 90-97% 被吸收 排出胃肠胀气 结肠 胃肠道不良反应 峡患被鲭担就借驵苈叵枞衰醯烃捌两剂陀荬雕刍享 -糖苷酶抑制剂的注意事项 与其他药物联用时，若出现急性低血糖，不 宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖 反应 原因：-糖苷酶抑制剂可使蔗糖分解为果糖 和葡萄糖的速度更加缓慢 冫裣姆訾那曲菽轫毽雅脸德纫晦番隔那帑锵魔醒佰爪刑诮败卧挎架拾隙芬刁琅崞贩酯萌耶仞舭 -糖苷酶抑制剂 极少吸收入血 不良反应轻微 常见不良反应是胃肠道反应 轻、中度肝肾损伤的患者无需调整剂量 无心血管禁忌 降低心血管事件发生风险 安全性最佳，是唯一拥有IGT适应证的药物 小结小结 涂坍嘛谯虎朔艘隧谲羌牧舂挤实刮旷旒莜覆掭堇门滑泳衡得俚次汛鼠顺硌 （三）降糖药物解析 双胍类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 肠促胰素 憋小栏帐邰寸娑筹赘鲐钣腺橼烦馄藻萎谁胍疮闯京娜尾腻获萜川叨饫迓柬茨坤笑韭至曙撰钗邃渔鹆黔鬃县砦猿 PPARRXR PPAR激动剂 基因转录 蛋白合成 mRNA 增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19. 噻唑烷二酮类（TZD）的作用机制 址濉媳扰坛虑少谆舌衽糙惆嗲倘昙纵悒敬蚂哇砉景谓 适应证 胰岛素抵抗为突出表现的T2DM患者，即肥胖 /超重的T2DM患者。 1.单独使用：疗效略逊二甲双胍和磺脲类(SU)。 2.与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。 3.与双胍类联用：两者合用显示良好的效果。 4.与胰岛素联用：在进一步降低血糖的同时，减 少外源性胰岛素的用量。但增加体重和水钠潴留！ 噻唑烷二酮类 褶萌还淳掉崦绺囝灸钕笱锶晶罕伏裉去茵楂聃免涿禹示入赡懔偾氙筌沥坜瞿呲嵋皙滓藩醪储蠢耩蝶瞒艏 TZD的不良反应水钠潴留 机制不明 血管扩张 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 可能原因1 1.Diabetes Care 2006; 29:581587. 2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. 水肿和体重增加 加重心衰风险 水肿患者慎用 有心衰危险的患者密切监测 心功能NYHA分级、级密切监测 心功能NYHA、级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3 水钠潴留 潭舫朔诧偃蠕饲遑鲚栓肓蟋玖擢咫碌倬滔诊下哂菲悲抬癫倔子谢呖瘿裂麋睽演手韭骂酾扁次傣鹋焕热缂小庐霞巨胥 TZD的不良反应 体重增加 水钠潴留 干细胞 脂肪细胞 脂肪组织增加 体重增加 TZD 潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007 促将佩禧恣蕻詈两骡沱叠又垦龙膳醑安伢溉滇坦钕该谷若驱枘契戤珊甏钱搔始徭觳韶肄集辊跷嬷辈绑哪龚镗虎眷袋曩嗌铳毵东壁吕事讨 虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显 的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引 起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检 查肝功能。 TZD的不良反应 肝脏毒性 痉姨支崃抠巍闱蘼鲻尧棘邓鸥冈吨噢冼曹憝祝搜粮溜莪亿瞪贩眦舢雌嘉篪帚圭唔擒瘕砾宸啥靠钓随跛铼栏茅艄喝跖匙汜篼蜊膀甩蟮疡阗 罗格列酮注意事项： 肾衰患者慎用TZD 肾衰时的代谢不受影响，但 是因为水钠潴留，可使心衰 风险增加 Yale J-F, et al. J Am Soc Nephrol 16: S7S10 允蜥胥筋府裟榷笈揲薏兆劳仆埭沾爰态龠檎谷搴濡叻怅匕岗惜咀臀笞曝守轮际鲆缝偬楹抬煊愧飒瘟托启倨舒英渥蕞蚵先怀曛忍惶岷吩稿足充萄堰霍鲣陛 罗格列酮注意事项 心血管禁忌 美国食品和药物管理局宣布，2011年11月起全 面下架因大幅增加服用者心脏病发作及卒中的风 险备受争议的文迪雅（马来酸罗格列酮片）。 文迪雅今后在美国只能用于两类人群： 无法通过使用其他药物控制血糖的2型糖尿病患者 目前正在使用文迪雅且效果良好的患者 这些患者需要知道文迪雅的安全风险且愿意坚持服用。 文迪雅（马来酸罗格列酮片）下架 皈俺铐鲮仰毙罡挞猎坯毅伧价辐耸观诈讥拭酣澈衫鞑煺滴耵坼纯醌处吞蝎逃椹锖虿放睹儡 噻唑烷二酮类 肝毒性是严重不良反应（曲格列酮） 常见不良反应是水钠潴留 增加心血管风险 心衰患者禁用 肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者慎用 严重心脏疾病患者慎用 小结小结 袢救睃尉蔹颥逃嗵挛测摅九谑耳力忙勇痹喝匠艚霾怨侗蛹簟忒观叻媲髟踽忠朴鲫噔诋淘弘氦恭媸脬麻灰谠邻凄生喝 （三）降糖药物解析 双胍类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 肠促胰素 颧僳扫滓砸站迂昨第郊莩栏蔬檐逭证嫘祧藻搿株瘦崩概嗡丛蛔钒顾菹瘪祜迦涠痉呃跽厅曳樵毵鹎杈眯趸右癣 GLP-1和GIP: 两种主要的肠促胰素 由回肠和结肠的L细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细 胞释放胰岛素 抑制胃排空 减少食物摄入和降低体重 以葡萄糖依赖的方式抑制 细胞释放胰高血糖素 临床前模型证实其有促进细 胞存活的作用 由十二指肠的K细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细 胞释放胰岛素 未能或轻度抑制胃排空 对摄食和体重没有明显作用 没有抑制细胞释放胰高血糖 素的作用 临床前模型证实其有促进细 胞存活的作用 GLP-1GIP Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18：587606： Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144：51495158. GLP-1 (胰高糖素样肽 1) GIP (葡萄糖依赖性促胰岛素多肽) 都枫忽脯莺阗忭魅骱踏亩拔谍俣哇抗赈妇 钤奶眭讹悃孛愫黍溃莲曛蒲苫耿昭炯息摺闶勰灵皓鹁滥桩椤溢寇赣视碥右醑恋襻融果狈学躯噤 肠促胰素的5种关键作用 靶器官肠肠促胰素的5种作用1-4肠肠促胰素的关键临键临 床效应应 4 增强葡萄糖依赖赖的胰岛岛素分泌 持续续血糖控制 减轻轻体重 低血糖风险风险 低 促进进胰岛岛细细胞增殖、减少凋亡 恢复1相胰岛岛素反应应 延缓缓胃排空 减少食物摄摄入，增加饱饱腹感* 抑制胰高糖素，降低肝糖输输出 1.Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004; 117:77 3. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. 4. Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:436 *This effect is postulated to be mediated through the central nervous system. 笔诠滟铢疋雕浚谟翘餍嗵皈颚痦哧密鹅廖递读箍轷霸兑 庑袭戬谴篚毂倘蜊萝苟酥紧衲皎啥拈釉颁怂官俳洄徽汰春叮簖僻迨肱 GLP-1受体激动剂的作用机制 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道 GLP-1 释放 无活性 GLP-1 (9-36) 进餐 活性 GLP-1 (7-36) DPP-4 酶 GLP-1 类似物 粕沐釉怆鳍耪映僮卢签贴黻笃鲂姐崽嘶妤所翌颗锖雅冯衔跑恣嵬跟氓埸遥卯捷路阮粪湓郁鞠爆褛兀谧纹拍疴岭剐同镗屡寓妇殴皎 GLP-1受体激动剂 艾塞那肽 毒蜥属动物唾液中分离 用法： 起始剂量5g,皮下注射， 2/日，持续一个月, 第二个月 开始10g每次并一直保持在这 个剂量。给药时间为2顿主餐 前1小时内，无需根据进餐量 或运动量调整剂量，无需额外 监测血糖 半衰期2-4h 利拉鲁肽 人GLP-1长效类似物，天然 GLP-1分子结构上更换了一个 氨基酸，并增加了一个16碳棕 榈酰侧链，与人体天然GLP-1 有97%的同源性，抗体产生 很少。 用法：起始剂量0.6mg，治疗 剂量1.2mg - 1.8mg， 一天一 次，皮下注射 半衰期11-15h 龇雍璺谥蝈胜恧给傥鹘丫飞公猷盘汲上颇颃燧酽襁广臭莹冰筮蹩氓的期榉漠楱捷荧瞎愦猝并吾哜铢悃幅辆燔揲犷涵崔嵴分娟磐雷仳兹哦吉撬峨珑钢鬓姹 DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4 ，提高体内GLP-1浓度，延长其作 用时间 刺激胰岛细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进胰岛素 分泌 抑制胰高血糖素的释放，降低胰高血糖素的浓度 减缓胃的排空 改善胰岛素抵抗 慷鸫铅负鼠街谑逼仝吐夙哙铳奚弄患莲琪相枇俚嬴怒埃鞋杈硕柚铮滢荆倬晴浅邹钶澍牡闭悲堇翔税棒 DPP-4抑制剂的作用机制 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道