细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展课件

B细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展 中山大学肿瘤医院内科 姜文奇 WHOWHO淋巴组织肿瘤分类淋巴组织肿瘤分类 (2008)(2008) B 淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，具有重现性细胞遗传学 异常 B 淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 ，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6- RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，具有亚二倍体(亚二倍 体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋 巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类 * 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴 瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边 缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋 巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞 淋巴瘤 原发于中枢神经系统的 DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B 细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型, ，具有介于弥漫大B细胞淋 巴瘤与伯基特淋巴瘤之间 的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型 ，具有介于弥漫大B细胞淋 巴瘤与典型霍奇金病之间 的特征 前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增 殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性 疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的 细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋 巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性 霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇 金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋 巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇 金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋 巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇 金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病变 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样 PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及 T/NK-细胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤类型 PTLD # 前体细胞 侵袭性B细胞成熟T/NK细胞 HL和PTLD 惰性B细胞 Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS) Common morphologic variants Centroblastic Immunoblastic Anaplastic Molecular subgroups Germinal-centre B-cell-like (GCB) Activated B-cell-like (ABC) Immunohistochemical subgroups CD5-positive DLBCL Germinal-centre B-cell-like (GCB) Non-germinal-centre B-cell-like (Non-GCB) DLBCL subtypes T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma Primary DLBCL of the CNS Primary cutaneous DLBCL, leg type Epstein-Barr viruspositive DLBCL of the elderly Other lymphomas of large B cells Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma Intravascular large B-cell lymphoma DLBCL associated with chronic inflammation Lymphomatoid granulomatosis ALK-positive DLBCL Plasmablastic lymphoma Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease Primary effusion lymphoma Borderline cases between DLBCL and Burkitt lymphoma between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma DLBCL WHO Classification (2008) DLBCL患者的标准治疗方案 R-CHOP 603121518921Wks R-CHOP 21 BCR signature: SYK PI3K: idelalisib PKC-: enzastaurin BTK: ibrutinib PKi: dasatinib mTOR: everolimus BCL6 inhibitors Proteasome inhibitors Apoptosis: ABT-199 IMIDS: lenalidomide Others New treatment targeted modalities Targets of signaling pathways R-CHOP + X RA-CHOP: stopped because of Avastin toxicity R2-CHOP: lenalidomide R-CHOP + bortezomib R-CHOP + enzastaurin R-CHOP + ibrutinib R-CHOP + idelalisib B细胞淋巴瘤靶向治疗的一些研究近况 联合生物治疗(来那度胺+利妥昔单抗）作为套细 胞淋巴瘤的初治方案：多中心II期临床研究 Ruan G et al. Abstract 247 背景 套细胞淋巴瘤（MCL）的初治方案并不标准 目前的免疫化疗治疗疗效并不佳 在特定人群拒绝治疗并未对生存造成影响 来那度胺，作为一种免疫调节剂，可以影响肿瘤细胞以及其 微环境，同时在复发的MCL中为有效的治疗方案 来那度胺单药： ORR 28%, CR 8% 联合来那度胺+R：ORR 57%, CR 36% 研究设计 利妥昔单抗 375mg/m2 来那度胺 20mg d1-21 q 28 剂量可以递增至25mg 利妥昔单抗 375mg/m2 来那度胺 15mg d1-21 q 28 疗效评估：Cheson 2007;预防 DVT：ASA 扫描频率：每3月（第1-2年），每6月(3年后） 基线特征 临床特征人数百分比% 患者32100 中位年龄（范围）65（42-86） 男2372 女928 ECOG 0-13197 113 III-IV期32100 LDH升高1340 骨髓浸润2888 MIPI分数 低危1134 中危1032 高危1134 Ki 67 100K13 毒性事件 事件任何级n(%)3级n（%） 血液学 粒细胞减少24(75)15(47) 贫血16(50)2(6) 血小板减少11(34)5(6) 感染 分叶粒细胞减少0(0)0(0) URI10(31)0(0) UTI6(19)0(0) 肺炎3(9)1(3) 毒性事件（续） 事件任何级n(%)3级n（%） 非血液学 乏力25（78）3（9） 皮疹19（59）7（22） 咳嗽19（59）0（0） 发热18（56）0（0） 腹泻17（53）0（0） 便秘14（44）0（0） 水肿13（41）0（0） 注射反应13（41）2（6） 肿瘤爆发11（34）3（9） 恶心11（34）0（0） 眩晕11（34）1（3） 鼻塞11（34）0（0） ALT升高10（31）0（0） AST升高9（28）0（0） 甲减5（16）0（0） DVT/IPE2（6）1（3） 第二肿瘤0（0）0（0） 疗效：随时间增加疗效 PFS OS：所有患者在最后随访过程中仍生存 疗效：有效缓解 疗效病例数ITT(N=32)评估者(N=30) 总缓解2681%87% CR1653%57% PR1028%30% SD26%7% PD26%7% 不可评估*2 中位随访16月（7-27） 到PR的中位时间3月（3-13） 到CR的中位时间11月（3-22） *2例患者因为在未进展前及未评估疗效前出现肿瘤爆发而中断治疗 小 结 来那度胺联合利妥昔单抗这种生物治疗学联合方案作为MCL 的初治方案中为有效且安全的。 中位随访16月中，在可以评估的人群中，ORR为87%， CR57%这些数据说明治疗疗效随时间延长而增加。 12月PFS为93%，OS为100%。 大部分入组的MCL患者，在使用这种非化疗方案作为初治治 疗，能获得有效的缓解，显著的持久行。 仍需更多研究证实来那度胺+利妥昔单抗单独作为治疗方案， 或者加上其他新药在初治或复治MCL患者中的疗效。 来那度胺联合R-CHOP方案在高危的滤泡型淋巴 瘤：II期研究 Herve Tilly et al. Abstract 248 背景 单药来那度胺已经在复发难治滤泡型淋巴瘤（FL）证明其疗 效。 近期研究报道来那度胺联合利妥昔单抗在FL患者中能获得高 的缓解率。 最近3项1期研究证实来那度胺10天到14天疗程，每21天一疗 程的方案作为侵袭或者惰性B细胞淋巴瘤的初治方案是安全的 。 最近2项来那度胺的研究推荐来那度胺25mg为推荐剂量。 研究设计 主要终点：诱导方案结束后/比例 次要终点：安全性，缓解持续时间， 基线特征 临床特征百分比% 中位年龄（范围）57（29-71） 男50 ECOG 069 Ann Arbor III-IV期92 B症状28 肿块10cm25 骨髓浸润53 LDH升高40 FLIPI3-563 结果 临床疗效百分比% CR/CRu74 ORR94 随访13月发生进展或复发11 AE 4级粒细胞减少65 4级血小板减少12.5 分叶粒细胞减少7.5 1-2级感觉障碍36 3级皮肤毒性（可逆性）36 无毒性相关的死亡 皮肤毒性未可逆性，一般出现在第一周期 5例在随访的期间出现血栓发作，3例与深静脉措施相关，仅有1例需要停止来那 度胺治疗。 3例随访期间出现第二肿瘤 来那度胺联合R-CHOP21方案在老年初治弥漫大 B细胞淋巴瘤：II期临床研究(REAL07)的最终结 果 Chiappella A et al. Abstract 850 背景 DLBCL在NHL中占30-40%。 R-CHOP21在老年DLBCL中为标准治疗方案，但是40%患者 会出现复发。 来那度胺在复发难治DLBCL中有疗效，同时在体内及体外实 验均证实其联合利妥昔单抗可增加疗效 3项研究评估R-CHOP21联合来那度胺（LR-CHOP21） I期的REAL07证实LR-CHOP21在老年初治DLBCL中为可行方案 来那度胺15mg d 1-14，在联合R-CHOP21方案中被证实为MTD 目前的研究评估LR-CHOP21在初治DLBCL的疗效 研究设计 治疗周期 来那度胺 qd d1-14 天 1 14 21 来那度胺在MTD 15mg qd d 1-14 R：375mg/m2 d0 CTX 750mg/m2 d1, 柔红霉素 50mg/m2 d1,长春新碱 1.4mg/m2 d1, 泼尼松 40mg/m2 d1-5 主要终点：ORR及CR 次要终点：2年得OS及PFS 基线特征 特征治疗（N=49) 中位年龄（范围）69（61-79） 男，%59 III/IV %16/71 ECOG PS 63 DLBCL/FL3b级92/8 骨髓侵犯，%35 B症状43 LDHULN,%45 IPI IH/h %61 2微球蛋白 正常，%69 ORR PFS (GC VS 非GC) 更新的结果 总人群IPI LIIH/HGC（N=16 ） 非GC（N=16 ） 2年PFS80%89%74%71%81% 2年EFS70%84%61%61%74% 2年OS92%NANA88%94% 其中IPI LI vs IH/H的PFS,EFS；GC vs 非GC 的PFS.EFS均无统计学差异 其中40例（82%）患者能获得细胞来源检查，32例能进行评估， 其中16例为GC，16为非GC，8例因不够组织未能进行检查。 在可进行细胞来源检查中，ORR在GC及非GC中均为88%， CR：也均为81%，1例PR在GC组 Ibrutinib联合R-CHOP方案：对CD20阳性 初治的非霍奇金淋巴瘤1b期临床研究的更新数据 Younes A et al.Abstract 852 背景 Ibrutinib(PCI-32765)是第一个口服共价的Bruton 酪氨酸激酶 （BTK）抑制剂，单药治疗复发难治B细胞恶性肿瘤有效并 且毒性较少。 R-CHOP是目前B细胞恶性肿瘤（包括几种NHL亚型，如 DLBCL,MCL中最广泛使用的治疗方案。 尽管在NHL中R-CHOP方案能初步取到好的效果，但是有一 部份患者对初始治疗无反应或者出现复发。 Ibrutinib在复发难治的B细胞恶性肿瘤中的存在显著疗效，故 联合R-CHOP方案在初治NHL可能为有效的治疗方案。 研究设计 Ibrutinib 560mg+R-CHOP方案在DCBCL患者中的毒 性事件 12例患者出现SAEs 最主要的SAEs事件为分叶粒细胞减少（17%） Ibrutinib+R-CHOP在初治的DLBCL患者中的疗效 ORR 100% (91%CR, 9%PR) 4例非GCB患者（全部CR） 14例GCB患者（86%CR， 14%PR) 4例其他患者得分析正在进行 小 结 Ibrutinib 560mg qd是联合R-CHOP方案的推荐剂量 Ibrutinib 560mg联合标准R-CHOP方案治疗初治的DLBCL在 可接受安全范围 Ibrutinib 560mg +R-CHOP达 100% ORR（CR 89%) III期R-CHOP +/- Ibrutinib治疗初治的非GCB DCBCL的III 期研究正在进行。 Obinutuzumab（GA101）联合CHOP方案在一 线治疗DCBCL的安全性以及疗效:II期 GATHER 研究（GAO4915g) Zelnetz AD, et al.Abstract 1820 Obinutuzumab (GA101) Obinutuzumab(GA101) 是一种新型，糖基工程化II人抗CD20 的mAb,通过加强靶向细胞的死亡以及增强抗体介导的细胞毒 性（ADCC）作用，同时增强利妥昔单抗的诱导补体依赖的 细胞学毒性（CDC） Obinutuzumab与利妥昔单抗功能的对比 研究设计 主要终终点 疗效：ORR及治疗完成时研究者及独立审查委员会评估的CR 次要终终点： 根据细胞来源亚型在治疗完成时的ORR（ABC或者GCB型） 基线特征 基线N=80 中位年龄，岁（范围）61（24-80） 69岁，n(%)41（51.3） 男，n(%)47（58.8） 种族，n(%) 亚洲3（3.8） 黑人9（11.3） 白人64（80.0） 其他4（5.0） B症状，m(%)43（53.8） 基线特征 基线N=80 Ann Arbor 临床分期，n(%) II(巨块）11(13.8) III28(35.0) IV41(51.3) IPI评分，n(%) 低危9(11.3) 低中危34(42.5) 中高危21(26.3) 高危16(20.0) ECOG PS，n(%) 028(35.0) 146(57.5) 26(7.5) 总安全性 所有患者均遇到至少1级AE（1251 事件） 根据研究者评估62例患者（77.5%）出现与obinutuzumab相 关毒性 级注射反应是obinutuzumab最常见的AE 严重的Aes出现在26例患者（32.5%），7（8.8%）与 obinutuzumab相关 治疗过程中死亡： AE相关：2例 疾病进展：3例 3级AE事件 AE,n(%)患者（n=80) 3级25（43.8） 粒细胞减少6（7.5） 分叶粒细胞减少5（6.3） 贫血4（5.0） 低钾3（3.8） 低磷3（3.8） 晕厥3（3.8） 腹泻3（3.8） 肺炎3（3.8） 4级28（35.0） 粒细胞减少17（21.3） 分叶粒减少6（7.5） 血小板减少4（5.0） 脓毒症2（2.5） 5级2（2.5） 心血管问题1（1.3） 颅内感染1（1.3） 疗效 缓解率，n(%) (95%CI) 研究者评估独立审查复核 有效缓解(CR+PR)66(82.5) (72.4-90.1) 63(78.8) (68.2-87.1) CR44(55.0) (43.5-66.2) 48(60.0) (48.4-70.8) PR22(27.5) (18.1-38.6) 15(18.8) (10.9-29.0) SD-2(2.5) (0.3-8.7) PD9(11.3) (5.3-20.3) 9(11.3) (5.3-20.3) 未能评估1(1.3) (0.03-6.8) - 数据丢失4(5.0) (1.4-12.3) 6(7.5) (2.8-15.6) 小结 G-CHOP在初治DLBCL中是安全的，同时在治疗过程中 CHOP方案为剂量强化方案。 注射相关的Aes在第一次注射时经常出现但是一般为轻中毒， 在症状改善后患者可以继续注射。 SDI在符合的患者中是安全的 最重要的AE是粒细胞减少及分叶粒细胞减少，但是这些可以 使用GCSF预防 初步的疗效实在预测范围内，进一步次要终点评估正在进行 这些数据为正在进行的G-CHOP vs R-CHOP在DLBCL的III 期研究（NCT01287741)提供进一步合理参考。 苯达莫司汀+美罗华（BR）用于复发或难治的 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL) II期临床试验 DLBCL不能进行自体干细胞抑制（ASCT)或ASCT后复发者 ORR是62.7%，37.3%CR 65岁以上患者和以下患者的ORR分别是62.2%和63.6%。 主要不良反应是34级骨髓抑制 BR作为含R化疗后复发或难治的DLBCL的抢救治疗是有前景的方法 J Clin Oncol. 2013 Jun 10;31(17):2103-9. 高危DLBCL在初始治疗缓解后续Enzastaurin治 疗：III期的PRELUDE研究 Michael Crump et al. Abstract 371 背景 研究设计 主要终终点： DFS 次要终终点： EFS,2年EFS,2年 DFS,OS AE事件 生物标记标记 物 基线特征 参数Enzastaurin(N=504)安慰剂（N=254） 性别，男 n(%)259(51.4)149(58.7) 年龄，中位（范围）64(22,89)64(21,87) 人群来源 高加索309(61.3)155(61.0) 东亚144(28.6)73(28.7) 其他51(10.1)26(10.2) ECOG PS 0291(57.7)162(63.8) 1183(36.3)86(33.9) 230(6.0)6(2.4) 临床分期 II17(3.4)6(2.4) III167(33.1)79(31.1) IV320(63.6)169(66.5) PET结果 阳性16(3.2)7(2.8) 阴性288(57.1)151(55.5) 未知2(0.4)1(0.4) 未做198(39.3)105(41.3) DFS(ITT人群） OS(ITT人群） 小结 Enzastaurin 相对于安慰剂并不能延长DFS, EFS或者OS PRELUDE安全数据跟enzastaurin既往研究数据一致 细胞来源（GCB vs 非GCB )并不能预测CR患者DFS。 pGM-CSF是造血系统中一种作用广泛的细胞因子，于1991年3月 美国FDA正式批准上市 p特尔立为国内首家上市的GM-CSF u 重组人粒细胞-巨噬细胞刺激因子（ rhGM-CSF）是基因重组蛋白质类药物 ，可促进造血祖细胞的增殖和分化，诱 导中性粒细胞和单核巨噬细胞、DC的成 熟，向外周血释放，并增强其活性。 GM-CSF免疫治疗DLBCL研究 GM-CSF 对肿瘤微环境的影响 1 Okan Kuzhan, et al. Tumori,2007,93:550-556. 2 Cartron ,et al.Journal of clinical oncology. 2008,26:2725-2731. 3 Cartron G,et al.Blood.2004,104: 2635-2642. 4 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111. 1.GM-CSF促进APC细胞（M1型巨噬细胞、树突状细胞）增殖 和分化，上调免疫细胞表面MHC类分子密度，呈递肿瘤抗 原，激活T细胞免疫，特异性吞噬和消灭肿瘤细胞。 2.GM-CSF增强M1型巨噬细胞、中性粒细胞介导的ADCC作用 ，通过释放毒性分子，抑制肿瘤的生长或杀死肿瘤细胞。 GM-CSF GM-CSF 增强增强 美罗华美罗华 介导的介导的 ADCC ADCC 作用作用 1 Cartron G,et al.Journal of clinical oncology.2008,26:2725-2731. 2 Cartron G,et al. Blood.2004,104: 2635-2642. 3 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111. R-CHOP-14联合GM-CSF的一线免疫化疗 R-CHOP-14联合GM-CSF及PegG-CSF 用于NHL的一线免疫化疗 Front-line immunochemotherapy for aggressive non- Hodgkin lymphoma using dose-dense rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone plus granulocyte-macrophage colony stimulating factor and pegfi lgrastim as support. Fernando Cabanillas, et al. Leukemia R-CHOP-14联合GM-CSF的试验方案 HIV阴性的组织学进展性NHL患者（n=59），83%为 DLBCL，中位年龄56岁（25-87） 患者接受标准剂量的CHOP方案联合R、PegG-CSF、GM- CSF，14天一个周期，共6个周期 0d3d5d6d8d10d13d14d R-CHOP方案GM-CSF，250g/d Peg-G-CSF，4mg 研究方案 Fernando Cabanillas, et al. Leukemia Early Online: 15. R-CHOP-14联合GM-CSF的治疗缓解率 治疗缓解情况 治疗应答患者( n=59)百分比 (%) 总缓解率5694 完全缓解5186 部分缓解58 失败35 p 中位随访期26个月 p CR 达86%（51例），至试验结束仅10%（5例）的患者 疾病进展 p 治疗失败均发生在治疗开始的18个月内。18个月后无患 者复发 Fernando Cabanillas, et al. Leuke