医学第十三十四讲生物技术与医药产业

*All Copyright Reserved 史先振1 第八章第八章 *2 毉 巫 觋 通络、益胃安神、止血生肌 黄帝内经素问 中已有记载： 五谷为养， 五菜为充， 五果为助， 五畜为益。 公元4世纪，葛洪著肘后方中也有用海 藻酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）的记载。 *4 第一节第一节 生物药品制生物药品制 造造 一、医药制造业分类一、医药制造业分类 代码及类别名称说明备注 2710化学药品原料 药制造 提供进一步加工化学药品制剂所需的原料药生产活动 GB/T 4754-2002 中为化学药品原 药制造 2720化学药品制剂 制造 指直接用于人类疾病防治、诊断的化学药品制剂的制造。 2730中药饮片加工 指对采集的天然或人工种植、养殖的动物和植物的药材部 位进行加工、炮制，使其符合中药处方调剂或中成药生产 使用的活动 2740中成药制造指直接用于人体疾病防治的传统药的加工生产活动 2750兽用药品制造指用于动物疾病防治医药的制造 2760 生物药品制造 指利用生物技术生产生物化学药品、基因工程 药物的生产活动。 GB/T 4754-2002 中为生物、生化 制品制造 2770卫生材料及 医药用品制造 指卫生材料、外科敷料、药品包装材料、辅料以及其他内 、外科用医药制品的制造 表1-1 医药制造业分小类代码及说明 （国家统计局 GB/T 4754-2011国民经济行业分类） * 二、生物药品分类二、生物药品分类 2010版中国药典 收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成 方和单味制剂共2165个； 收载化学药品、抗生素、生化药品、放射 性药品及药用辅料共2271个； 收载生物制品131个品种。 药典一部 药典二部 药典三部 * 三、生物制品三、生物制品 生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体 液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人 类疾病的预防、治疗和诊断（的药品）。 内容包括 （1）疫苗 ； （2）抗毒素及抗血清； （3）血液制品； （4）生物技术制品； （5）微生态活菌制品； （6）体内诊断试剂； （7）体外诊断试剂。 说明 生物制品批准文号一般为“ 国药准字S”开头； 上海所 rhIFN1b批准文号 ：国药准字 S10950053。 * ( (一一) )疫苗疫苗 疫苗 民皆疾也（说文解字） （sh）象手持一种长 柄勾头似的器具。 （chung ）床/靠着。 “殳” “疒” 急性传染病流行的通称 能够刺激机体产生免疫力的灭活（或减毒） 病原体、蛋白质（多肽）、多糖或核酸，是 单一成分或多种有效成分的混合物质。 疫- 三、生物制品三、生物制品 * ( (一一) )疫苗疫苗 传统疫苗 新型疫苗 1 1）根据生产工艺划分）根据生产工艺划分 分类 1 2 2）按照付费情况分类）按照付费情况分类 一类疫苗（14苗15病）、二类疫苗 灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗（抗原决定簇） 基因工程疫苗、遗传重组疫苗、合成肽疫苗 、 抗独特型Ab疫苗、微胶囊可控缓释疫苗 三、生物制品三、生物制品 类别疫苗种类接种对象月（年）龄 接种 次数 预防疾病种类主要生产企业 一 类 疫 苗 11种 儿童常 规免疫 疫苗 乙肝疫苗0、1、6月龄3乙型肝炎 GSK、深圳康泰、天坛生物、 大连汉信、华北金坦 卡介苗0月龄1肺结核上海所、武汉所、长春所 脊髓灰质炎 疫苗 2、3、4月龄，周岁4脊髓灰质炎 医学院昆虫所、中生武汉所、 天坛生物 无细胞百白 破疫苗 3、4、5月龄和- 月龄 4 百日咳 白喉、 破伤风 中生兰州所、天坛生物、武汉 所、长春所、成都所、上海所 白破疫苗周岁1破伤风 白喉上海所、武汉所、长春所 麻疹疫苗8月龄1麻疹 中生兰州所、天坛生物、武汉 所、长春所、上海所 麻腮风疫苗-月龄1 Mazhen 风疹 、流行性腮腺 炎 上海所、天坛生物 乙脑疫苗月龄，周岁2 流行性乙型脑 炎 辽宁成大、浙江天元、成都所 群流脑疫 苗 -月龄2 流行性脑脊髓 膜炎 上海所、武汉所等 A+C群流脑 疫苗 周岁，周岁2 流行性脑脊髓 膜炎 兰州所、无锡罗益、浙江天元 、 北京绿竹、赛诺菲巴斯德 甲肝疫苗月龄1甲型肝炎 GSK、北京科兴、浙江普康、 长春长生、长春所、昆明所 对重点 地区、 重点人 群接种 出血热疫苗 受种者接种第剂次后14天接种 第剂次，第剂次在第剂次 接种后个月接种。 3出血热浙江天元、兰州所 炭疽疫苗 在发生炭疽疫情时接种，病例或 病畜的直接接触者和病人不能接 种。 1炭疽兰州所 钩体疫苗 受种者接种第剂次后 天接种第剂次。 2 钩端螺旋体病 疫情 上海所 * ( (一一) )疫苗疫苗 示例 2 1)重组乙肝疫苗 HAV、HCV、HDV、HEV、HIV ？） 由HBV引起。 小球形颗粒 大球形颗粒 管形颗粒 三、生物制品三、生物制品 * ( (一一) )疫苗疫苗 示例 2 1)重组乙肝疫苗 0、1、6月龄接种 注射部位？上臂三角肌中部肌肉内注射。 三、生物制品三、生物制品 ( (一一) )疫苗疫苗 示例 2 2)狂犬疫苗 恐水症，脑脊髓炎，急性神经期 昏迷和死亡。 昏迷618小时后100死亡，年增率40%，死亡3000人 三、生物制品三、生物制品 ( (一一) )疫苗疫苗 示例 2 2)狂犬疫苗 在0、3、7、14和28天各注射1针。 我们不好意思说再见 三、生物制品三、生物制品 ( (一一) )疫苗疫苗 示例 2 3)脊髓灰质炎疫苗 脊髓灰质炎又名小儿麻痹症，表现为发热，咽痛、麻痹、肌肉萎缩及畸形 。 三、生物制品三、生物制品 ( (一一) )疫苗疫苗 示例 24)麻腮风疫苗 麻疹病毒引起，发热、 全身丘疹、口腔黏膜上 出现小儿麻疹黏膜斑等 腮腺炎病病毒引起。腮腺肿 胀疼痛、发热，可引起脑膜 脑炎，睾丸炎，卵巢炎等。 风疹病毒引起，以发热 ，全身皮疹，常伴有耳 后、枕部淋巴结肿大。 三、生物制品三、生物制品 ( (一一) )疫苗疫苗 示例 2 4)麻腮风疫苗 8月龄接种1次麻疹疫苗，18-24月龄接种1次麻腮风疫苗。 三、生物制品三、生物制品 ( (二二) )细胞因子类细胞因子类 细胞因子（cytokine）是由免疫细胞及相关细胞产生的具 有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与病 理反应的高活性多肽分子。 干扰素(interferon, IFN) 1 广谱抗病毒：IFN-1b，-2a、-2b 直接抗肿瘤：rhIFN 免疫调节（类风湿关节炎）：rhIFN 多发性硬化症：rhIFN 三、生物制品三、生物制品 ( (二二) )细胞因子类细胞因子类 白细胞介素系列（interleukin，IL） 2 上市的有IL-2和125 IL-2两种 病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用 三、生物制品三、生物制品 ( (二二) )细胞因子类细胞因子类 集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF） 3 里亚尔（注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子 ） rhGM-CSF 癌症化疗、放疗后WBC增长。 三、生物制品三、生物制品 ( (二二) )细胞因子类细胞因子类 促红细胞生成素rhEPO(erythropoietin) 4 促进骨髓红细胞前体分化 成为成熟红细胞，治疗肾 性贫血疗效 教练：“不吃药，就等于光屁 股和人家跑。” 发粪涂墙 EPO属于基因兴奋剂 三、生物制品三、生物制品 ( (三三) )单抗药物单抗药物 由单一种B细胞克隆所产生的针对单一抗 原决定簇的抗体. 三、生物制品三、生物制品 ( (三三) )单抗药物单抗药物 由单一种B细胞克隆所产生的针对单一抗原决定簇的抗体 5.融合蛋白（命名时后缀为“-cept”） 导向抗体分子片段与生物活性物质的融合。 三、生物制品三、生物制品 ( (三三) )单抗药物单抗药物 截止2012年5月,我国批准18个（国产8）. 健尼哌、WuT3、爱欧山、舒莱、赛尼哌 （中信国建、武汉、古巴、诺华、罗氏） 1）抗移植排斥斥责“贱武”爱输比赛 三、生物制品三、生物制品 泰欣生、唯美生、利卡汀、安维汀、赫赛汀、爱必妥、美罗华 百泰生物、上海美恩生物、成都华神、Roche、Roche、Wyeth、Roche 肿瘤太唯利是图，安何爱惜美女？2）抗肿瘤7个 ( (三三) )单抗药物单抗药物 三、生物制品三、生物制品 3）自身免疫性疾病6个 强克、恩博克 益赛普 恩利 修美乐 类克 （上海赛金、宏远逸士、中信国建、惠氏、雅培、山陶克） 自强博客友谊赛 恩利休要牵累 ( (三三) )单抗药物单抗药物 三、生物制品三、生物制品 强克、恩博克 益赛普 恩利 修美乐 类克 （上海赛金、宏远逸士、中信国建、惠氏、雅培、山陶克） 3)自身免疫疾病自强博客友谊赛 恩利休要牵累? ( (三三) )单抗药物单抗药物 泰欣生、唯美生、利卡汀、安维汀、赫赛汀、爱必妥、美罗华 百泰生物、上海美恩生物、成都华神、Roche、Roche、Wyeth、Roche 2）抗肿瘤肿瘤太唯利是图，安何爱惜美女？ 健尼哌、WuT3、爱欧山、舒莱、赛尼哌 （中信国建、武汉、古巴、诺华、罗氏） 1）抗移植排斥斥责“贱武”爱输比赛 三、生物制品三、生物制品 ( (四四) )血液制品血液制品 三、生物制品三、生物制品 类别全球上市产品 白蛋白类白蛋白与高纯白蛋白 免疫球蛋白肌肉、静脉、皮下注射免疫球蛋白 特异性免疫球蛋 白17 百日咳、水痘、牛痘、破伤风、狂犬病、乙肝、麻疹、组织胺、 抗人淋巴细胞、乙脑、人巨细胞病毒、呼吸道合胞、流感杆菌、 绿脓杆菌、腮腺炎、风疹、轮状病毒等免疫球蛋白 凝血因子类10 F、纤维蛋白原、凝血酶、PCC、F、F与Fa、F、 F、FXIII、vWF 纤维蛋白纤维蛋白胶与纤维蛋白贴 微量蛋白 蛋白C与活性蛋白C、1-AT、AT、补体C1 脂酶抑制物/C1- INH、2-M ( (四四) )血液制品血液制品 三、生物制品三、生物制品 1）人免疫球蛋白 调节渗透压，用于重症监护（烧伤、创伤 、肝腹水、低蛋白血症）。 ( (四四) )血液制品血液制品 三、生物制品三、生物制品 2）免疫白蛋白人免疫球蛋白 静丙、肌丙、皮下注射免疫球蛋白三种 ( (四四) )血液制品血液制品 三、生物制品三、生物制品 2）免疫白蛋白特异性免疫球蛋白 ( (四四) )血液制品血液制品 三、生物制品三、生物制品 2）凝血因子 F甲型血友病 华兰生物（PCC）乙型血友病 纤维蛋 白原- 急救时 止血用 ，救命 药。 关注血友病 10万玻璃人 四、生化药品四、生化药品 生化药品指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生 物-化学半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质。 内容包括 （1）氨基酸及其衍生物； （2）多肽、蛋白 （3）核酸及其衍生物 ； （4）酶与辅酶 ； （5）多糖； （6）脂类。 说明 生化药品批准文号一般为“ 国药准字H”开头； 沈阳津昌制药有限公司 利巴韦林颗粒批准文号：国 药准字H20044532。 ( (一一) )氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物 四、生化药品四、生化药品 营养型 肾病 肝病 创伤(应激) 小儿用 解热镇痛 抗帕金森症 化痰药 14AA 、15HBC、17AA、17AAI、 18AA、18AA-I 、 18AA-II、18AA-III、18AA-IV 9AA(肾必安)、18AA-N（绿参安） 3AA、6AA、20AA 15AA、18AAB 18AAI、 18AA- 牛磺酸 左多巴 乙酰半胱氨酸(易咳净， 痰易净) ( (二二) )多肽、蛋白质类药物多肽、蛋白质类药物 四、生化药品四、生化药品 过敏、感染及免疫类 抗肿瘤 代谢类 骨和结缔组织类 心血管、血液类 妇科或产科类 生育能力缺陷类 胸腺法新、胸腺五肽 亮丙瑞林、曲普瑞林（前列腺癌） 百泌达(艾塞那肽)、注射用促皮质素 鲑鱼降钙素 特利加压素、去氨加压素 注射用缩宫素 注射用绒促性素HCg ( (三三) )核酸及其衍生物核酸及其衍生物 四、生化药品四、生化药品 抗肿瘤 广谱抗病毒药 抗疱疹病毒 抗肝炎病毒药物 细胞代谢改善 卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞苷 利巴韦林、聚肌胞 阿昔洛韦、法昔洛韦、阿糖腺苷、 拉米夫定(贺普丁) 注射用ATP、肌苷 ( (四四) )酶及辅酶酶及辅酶 四、生化药品四、生化药品 助消化酶 消炎酶 溶栓酶 凝血酶 抗肿瘤酶 氧自由基清除酶 辅酶 胃蛋白酶、胰酶 溶菌酶、抑胰肽酶、胰蛋白酶 rSK、tPA、UK 凝血酶冻干粉 门冬酰胺酶 SOD 辅酶R、辅酶12、辅酶A ( (五五) )多糖多糖 四、生化药品四、生化药品 香菇多糖-抗肿瘤辅助药物 茯苓多糖-肿瘤患者放化疗脾胃气虚证 血容量扩充药 防治血栓形成降血脂 ( (五五) )脂类药物脂类药物 四、生化药品四、生化药品 *40 第二节第二节 基因治疗基因治疗 一、概念一、概念 n经典：针对遗传病某一基因缺陷，将外 源基因导入体内予以矫正； n现在：凡是在基因水平上进行操作而达 到治疗疾病的所有疗法 二、基因治疗的总体策略二、基因治疗的总体策略 基因 置换 基因 增补 其它 精确修复 异常碱基 补偿缺陷基 因的功能 用正常基因在原 位替换致病基因 抑制有害 基因表达 细胞因子导入 肿瘤患者体内 耐药基因治疗、 自杀基因等 （1）基因矫正 对于致病基因中的异常碱基进行精确修复，使其恢复正常功能； （2）基因置换 用正常基因在原位替换致病基因，使细胞DNA完全恢复正常状态； （3）基因增补 将正常基因导入患者体细胞内，使其整合到染色体中一起表达，以补偿 缺陷基因的功能 ，但致病基因未去除； （4）基因失活 指将特定的反义核酸、RNA干扰或核酶等技术抑制有害基因表达 从而消除致病基因的作用。 （5）免疫调节 将某些细胞因子导入肿瘤患者体内，以增强患者的抵抗力。 复习巩固复习巩固 二、基因治疗的总体策略二、基因治疗的总体策略 三、基因治疗的基本程序三、基因治疗的基本程序 1. 目的基因的选择和获取 2. 目的基因与转运载体结合 3. 靶细胞的确认 4. 载体携带外源基因进入细胞 5. 外源基因的整合 6. 外源基因的表达及检测 7. 治疗作用及稳定性、安全性评价 *45 第二节第二节 现代分子诊现代分子诊 断技术断技术 指应用免疫学和分子生物学对病原物质进行诊断检测. 一、酶联免疫吸附检测一、酶联免疫吸附检测 Enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA) ELISA的工作原理: 抗体与抗原分子之间的特异性识别反应 ELISA的检测步骤ELISA双抗体夹心法: 1）将待测样品结合在固体支持物上 常用的支持物是带有96孔的微量滴定板 。 2）加入可以与目标分子特异反应的抗体 即一抗，反应后进行冲洗，将未结 合的一抗洗去。 3）加入特异性识别一抗，而不识别目标分子的二抗。二抗上联着一种酶（辣 根过氧化物酶、碱性磷酸酯酶、尿酶），这些酶能够催化一种化学反应将无 色底物转变为有色物质。一抗与二抗反应完后，冲洗掉未与一抗结合的二抗 。 4）加入无色底物 如果样品中带有目标分子，一抗能够与之特异性结合，二 抗可以与一抗结合，二抗上联带的酶就可以将无色地底物转变为有色物质可 以判断出样品中带有目标分子了。 固体支持物 一抗 酶联二抗 发光底物 .DNADNA诊断诊断 .也称为基因诊断或基因探针技术，利用现也称为基因诊断或基因探针技术，利用现 代分子生物学和分子遗传学的技术方法，直接代分子生物学和分子遗传学的技术方法，直接 检测基因结构及其表达水平是否异常，从而对检测基因结构及其表达水平是否异常，从而对 疾病作出诊断的方法。疾病作出诊断的方法。 二、二、D