肾上腺皮质激素（医学课件下载）

肾肾上腺皮质质激素 分类类： 1盐盐皮质质激素（Mineralocorticoids）：由球状带带 分泌，11位及17位C上无O（或11C的O包在内酯环酯环 内） 醛醛固酮酮、去氧皮质酮质酮 2糖皮质质激素（Glucocorticoid）： 由束状带带合成与分泌，11位及17位C上有O 氢氢化 可的松、可的松 3性激素：由网状带带分泌 肾肾上腺皮质质激素的类类似化构 化学结构和构效关系 基本结构：甾体化合物 生理功能必需的结构 C3酮基、C4-5双键、 C20羰基 C11有氧为可的松 羟基为氢化可的松 C1-2为双键、C6引 入-CH3、C9引入-F 、C16引入-CH3或- OH 抗炎作用增强、水 盐代谢作用减弱。 糖皮质质激素的常用药药物 第一节节 糖皮质质激素 分泌： 氢氢化可的松分泌量：20mg/天 应应激： 200300 mg/天 正常分泌的昼夜规规律： 最高：早晨： 6 8 时时 最低：晚上：午夜12时时 分泌的调节调节 ： 受下丘脑脑与垂 体的调节调节 下丘脑脑 CRF 垂体前叶 ACTH 肾肾上腺皮 质质 糖皮质质激素 分泌调节： 下丘脑 CRH 垂体前叶 ACTH 肾上腺皮质 肾上腺皮质激素 负反馈调节 体内过程 吸收：口服、注射 分布：90%血浆蛋白结合（运载蛋白、白蛋白 ） 雌激素促进CBG合成，肝、肾病合成 减少。 代谢：肝脏代谢转化。可的松、泼尼松C11 转化为羟基，方有活性。（肝病用药） 排泄：结合物形式肾脏排泄。 作用 生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢 应激状态：分泌大量的激素，机体适应 内外环境变化所产生超生理量：抗炎、抗免疫等药药 理作用 1、物质代谢影响 1）、糖代谢： 肝糖原、肌糖原、血糖 机制：促进糖元异生 减少机体组织对GS的利用， 减慢GS分解为co2。 2)蛋白质代谢 促进分解 抑制合成（大剂量） 大量长用： 负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩， 骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、 骨折愈合缓慢。 3）脂质代谢 促进分解 抑制合成 大量长用：胆固醇脂肪重新分布 向心性肥胖 四肢皮下脂肪减少（糖皮 质激素作用） 满月脸、水牛背、颈部、 上胸、臀部皮下脂肪增多 （胰岛素增多所致） 4）水盐代谢 保钠排钾 钙离子：减少小肠吸收 抑制肾小管重吸收 大量长用： 浮肿、高血压、低血钾、低血钙 抗炎作用 多种原因 物理 化学 免疫 感染 因素所致炎症均有效 早期:减轻红、肿、热、痛症状 。 后期:减轻后遗症的产生。 有利方面 炎症各期 不利方面 防御机能降低 易致感染扩散 影响创伤愈合 机制 基本机制：糖皮质质激素（GCS）与靶细细胞内的 受体（GR）结结合，影响了参予炎症的一些基因 转录转录 而产产生抗炎作用 GCS +GR 转录转录 介质质蛋白 GCS-RDNA 抑制炎症 转录转录 细细胞因子生成 抗炎机制： 1）对蛋白及某些靶酶合成的影响： 誘导脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花 生四烯酸炎性介质PG、LT。 抑制誘导型NO合成酶和COX-2的表达 ，阻断相关介质的产生（NO、PG） 2）、对细胞因子及粘附因子的影响 细胞因子：TNF、IL-1、2、6、8减少 粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达 3）诱导细胞的凋亡 由GR介导基因转录变化，激活某些 酶而导致细胞凋亡。 收缩血管、减轻充血，降低毛细血管 的通透性、减少渗出、水肿，抑制白细胞 侵润及吞噬反应。 抑制毛细血管和成纤维细胞的增生。 细胞膜受体 非基因的生化效应 HSP90激活某些信号通路 快速效应 研究进展 受体： 广泛分布于全身多种组织组织 ，但各类细类细 胞受体密度不一样样：200010000 结结合位点/细细胞，目前已被纯纯化分子量 ：94KD，含 777 个氨基酸残基 受体模式：含三个功能区 N端 C端 免疫原区 DNA结结合区 激素结结合 区 激素结结合区：在羧羧基端，能与激素特异性结结合 DNA结结合区：在中间间，能识别细识别细 胞核基因启动动子中 GCS-R结结合位点（糖皮质质激素反应应成分，GRE或 nGRE），与之结结合，产产生效应应 免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的转录转录 受体（GR）与其他蛋白质组质组 成复合 物： HSP90（90KD） R HSP70（70KD） Immunophillin（IP，56KD） HSP90（90KD）的作用： 掩盖DNA结结合区而使R处处于无活性状态态 GCS + RGCS-RDNA 作用模式 GCS + HSP90 R HSP70（无活性） IP HSP90 GCS-R HSP70 IP GCS-R（活性） HSP90 + HSP70 + IP GCS-R-nGRE GCS-R-GRE DNA的转录转录 RNA的转录转录 _ + 介质质蛋白生成 介质质蛋白生成 （一）影响基因转录转录 1正性影响： 促进进基因转录转录 介质质蛋白（如脂皮素）生成 PGS、LTS、PAF（抑制PLA2）、NO等炎 症介质质生成炎症（如脂皮素） 2负负性影响： 抑制基因转录转录 细胞因子细胞因子合成与释放 （1）GCS-R-nGRE抑制IL-1、IL-3、IL-4 、IL-5、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（ TNF）、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF ）等的转录 2负负性影响： 抑制基因转录转录 细胞因子合成与释放 （1）GCS-R-nGRE抑制IL-1、IL-3、 IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、肿肿瘤坏死因子 （TNF）、巨噬细细胞集落刺激因子（ GM-CSF）等的转录转录 （2）抑制活化蛋白质质1对对基因转录转录 的促 进进作用： 与AP1结结合或相互反应应使AP1移位而失效 或形成空间间位阻面防碍AP1的作用 （二）对转录对转录 后的影响 1mRNA（与几种细细胞因子及其 它蛋白质质合成有关）的稳稳定性 mRNA降解IL-1、IL-3、GM- CSF生成 2抑制mRNA的翻译译，抑制蛋白 质质合成与分泌 炎症表现现 早期：血管舒张 血浆外渗 组织水肿 WBC募集 红、肿、热、 痛 功能障碍 晚期：纤维母细胞增殖 结缔组织增生 疤痕生成 伤口愈合 二、抗免疫作用 小量抑制细细胞免疫，大量也抑制体液免疫 。 抑制免疫的全过过程！ 1、抑制巨噬细细胞对对抗的吞噬与处处理、溶解 淋巴细细胞，导导致T淋巴细细胞及B淋巴细细胞 、淋巴因子生成 抑制免疫反应应中淋巴因子的产产生（如IL-1、 IL-2、IFN-、TNF等）/作用而阻断免疫细细 胞内信息的传递传递 抑制免疫过过程 1 2、强大的抗炎作用抑制免疫反应应的 最终终后果炎症 强大的抗免疫作用示意图图 三、抗休克 机制： 1、扩张痉挛扩张痉挛 收缩缩的血管 2、强心心输输出量 3、血管对对收缩缩血管物质质的反应应性， 改善微循环环 4、稳稳定溶酶体膜心肌抑制因子的 生成心肌抑制、血管收缩缩 三、抗休克机制 5、机体对细对细 菌内毒素的耐受力 6、抑制内啡肽释肽释 放，从而后者 对对心血管的抑制 7、防止血小板聚集与微血栓形成 糖皮质质素用量对对其抗休克疗疗效的影响 例数 生存数（例） 生存 率（%） 对对照 84 14 17 氢氢化可的松 47 8 15 300mg/d 氢氢化可的松 30 13 43 300mg/d 糖皮质质素用药时药时 机对对其抗休克疗疗效的影响 例数 生存数 生存率（%） 发发生24h用*11 2 18 发发生1g/d。 2、一般剂量长期疗法： 结缔组织病、顽固性支气管哮喘、中 心性视网膜炎、恶性淋巴瘤、淋巴细胞 性白血病。 3、小剂剂量替代疗疗法或补补充疗疗法： 垂体前叶功能减退、 肾肾上腺皮质质次全切除术术后。 4、隔日疗疗法；每日晨给药给药