传出神经系统药理学概论江俊麟20129ppt课件

江俊麟 中南大学药学院药理学系 传出神经系统药理学概述 第一节 传出神经系统分类 1.按解剖学分类: Fight or Flight All of these physical responses are intended to help you survive a dangerous situation by preparing you to either run for your life or fight for your life (thus the term “fight or flight“). Rest and digest response 交 感 神 经 和 副 交 感 神 经 对 心 脏 的 支 配 化学传递学说的发展 l1921: 德国科学家 Loewi 的双蛙心实验 l1926年: Dale等证明迷走物质为乙酰胆碱 Acetylcholine , ACh 1936年获诺贝尔奖 l 1946：Von Euler 证明拟交感胺物质为去甲肾上腺素 Norepinephrine , NE 1972年获诺贝尔奖 l 100多年前 化学传递？电传递？ 化学传递？电传递？ 传出神经突触 （synapse） 神经末梢与次一级神经元或效应器细胞之间的衔 接处。 （15-1000nm） 胆碱能神经： 全部交感神经和副交感神经节前纤维； 全部副交感神经节后纤维； 少数交感神经节后纤维（如支配汗腺和骨 肌血管舒张的神经）； 运动神经。 去甲肾上腺素能神经： 大多数交感神经节后纤维均属此类。 第二节 胆碱能神经传递（Cholinergic neurotransmission） 一、 ACh的合成、贮存、释放和消除 突触间隙突触后细胞 胆碱受体 （突触后） 乙酸 ACh ACh ATP PG 胆碱 突触前受体 ACh ATP PG 新囊泡形成 贮存囊泡 Ca2+通道 Na+通道 神经末梢 乙酰辅酶A+胆碱 ACh H+ Ca2+ Na+ 1 2 AChE 神经冲动 去极化Ca2+ 信号传导 生理效应 囊泡 胆碱乙酰化酶 1.合成 2. 储存 ACh形成后，即进入囊泡（vesicle）与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。 3. 释放 胞裂外排（exocytosis）：神经冲动传导到神经末梢 去极化 细胞膜钙通道开 放 Ca2+内流 胞浆内Ca2+浓度升高，导致囊泡向突触前膜靠近并与突触前膜 融合形成裂孔 囊泡中递质及内容物排入突触间隙 量子释放：一次神经冲动可引起200300个量子释放;每个囊泡所释放的ACh的量 为一个 量子, 静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流. 4. 释放入突触间隙的ACh： 1）与受体结合 3）神经末梢的主动转运入胞浆（50）， 供ACh合成之用 2）被突触间隙中的乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase, AchE）水解， 作用消失。一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。 肉毒杆菌毒素囊泡溶解ACh释放 肌肉松弛拉紧皮肤减少皱纹 肉毒杆菌毒素（Botox） 二、胆碱受体分类及效应机制 受体的命名 受体分类 信号转导机制 （一）胆碱受体（能与（一）胆碱受体（能与AChACh结合）结合） 副交感神经节后纤 维支配的效应器 毒蕈碱型胆碱受体 （M受体） M1受体 胃壁细胞 胃酸分泌 M2受体 心肌 心肌收缩力心率降低 M3受体 腺体 分泌 平滑肌 收缩 血管 舒张 神经节 骨骼肌细胞 烟碱型胆碱受体 （N受体） N1受体（神经节） N2受体（骨骼肌） 效应器上效应器上MM受体兴奋受体兴奋: : 心肌收缩力减弱、心率减慢和传导减慢 支气管、胃肠道、膀胱平滑肌、胆囊及胆道 等均收缩。但胃肠和膀胱括约肌松弛 瞳孔括约肌和睫状肌收缩 汗腺、唾液腺、胃肠和呼吸道腺体分泌增加 效应器上效应器上N N受体兴奋：受体兴奋： N1N1受体：自主神经节兴奋和肾上腺髓质分泌受体：自主神经节兴奋和肾上腺髓质分泌 N2N2受体：骨骼肌收缩受体：骨骼肌收缩 （二）受体反应的分子机制 递质或药物与受体结合产生效应可能通过下列偶联方式： 1. 受体与离子通道偶联： N2受体属配体门控型阳离子通道受体 是一种脂蛋白，为5个亚基组成的五 聚体（2、）。这5个亚基贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离 子通道。2亚基含ACh结合位点。ACh与位点结合后，离子通道构象改变， 从关闭到开放，调节Na、K 、Ca2的跨膜流动。 2.受体与G蛋白耦联 M受体属于G蛋白偶联联受体，G-G-蛋白位于细胞膜内侧，由蛋白位于细胞膜内侧，由 、 、 三个亚单位组成三个亚单位组成 的三聚体。的三聚体。 G-蛋白分类： 兴奋性兴奋性G-G-蛋白蛋白(Gs)(Gs)： 激活激活ACAC，使，使cAMPcAMP增加增加 抑制性抑制性G-G-蛋白蛋白(Gi)(Gi)： 抑制抑制ACAC，使，使cAMPcAMP减少减少 ACh与M1或M3受体结合 G蛋白(Gq/11) 激活 磷脂酶C(PLC)激活 磷脂酰肌 醇酯分解 三磷酸肌醇(IP3) 内质网贮存的Ca2+释放 胞浆内Ca2+浓度升高 平滑肌收缩、腺体分泌增加 DAG + PKC 靶蛋白磷酸化 M 型胆碱受体的信号转导机制 第三节去甲肾上腺素能神经传递 Noradrenergic Neurotransmission 一、 NE的合成、贮存、释放和消除 uptake 1: 储存型摄取或神经摄取， 即释放到突触间隙的NA (7595%)被神经末稍主 动转运。 uptake 2: 代谢型或非神经摄取， 被心肌、血管、肠平滑肌摄 取、很快被 COMT和MAO 代谢 每个神经末梢约3万个膨体。 1个膨体中约1000个囊泡，1个 囊泡内含10000个NA分子。 肾上腺素受体 (能与NE或肾上腺素结合) 肾上腺素受体 1肾上腺素受体 肾上腺素受体 交感神经节 后纤维支配 的效应器 2肾上腺素受体 1 (心肌) 2 (支气管、血管平滑肌) 3 (脂肪细胞) 心率收缩力增加 支气管扩张 血管舒张 内脏平滑肌松弛 脂肪分解 效应器上效应器上 受体兴奋：受体兴奋： 11受体：受体： 心肌收缩力增强，心率及传导加快心肌收缩力增强，心率及传导加快 22受体：受体： 骨骼肌血管和冠状血管扩张，支气管松弛等骨骼肌血管和冠状血管扩张，支气管松弛等 此外此外, , 受体兴奋还可使胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌受体兴奋还可使胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌 及睫状肌松弛及睫状肌松弛, , 肌糖原分解和子宫平滑肌松弛肌糖原分解和子宫平滑肌松弛 效应器上效应器上 受体兴奋受体兴奋： 皮肤、粘膜和内脏脏的血管收缩缩（1） 胃肠肠、膀胱括约约肌收缩缩 虹膜辐辐射肌收缩缩，瞳孔散大 M、2兴奋时, 抑制递质释放(负反馈) N、 2兴奋时,促进递质释放(正反馈) 突触前膜递质释放的反馈调节机制 细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca 2+ 等 （作为第一信使） G蛋白活化或离子通道开放 效应器细胞（ Ca2+，K + 离子通道、AC、GC、PLC） 传出神经系统受体的激活与信号转导小结 第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC） 生 物 效 应 表5-1 传出神经系统的受体分布及激动效应 效 应 器肾上腺素受体 效 应胆碱受体 效 应 心脏 窦房结1，2自律性增高， 心率加快 M(M2)自律性降低， 心率减慢 房室结1，2传导加快M(M2)传导减慢 传导系统1，2传导加快M(M2)传导减慢 心肌1，2收缩增强M(M2)收缩减弱 血管平滑肌 皮肤、黏膜1，2收缩 腹腔内脏1；2收缩；舒张 冠状血管1，2；2收缩；舒张 骨骼肌；2收缩；舒张M(M2)舒张 脑 1 收缩 肾 1，2；1，2 收缩；舒张 效 应 器 肾上腺素受体 效 应胆碱受体 效 应 瞳孔开大肌 1 收缩(散瞳) 瞳孔括约肌 M(M3)收缩(缩瞳) 睫状肌 2 松弛(远视)M(M3)收缩(近视) 唾液腺 1 K+和水分泌M(M3) K+和水分泌 淀粉酶分泌 胃 运动和张力 1，2；1，2 减弱M(M3)增强 括约肌2；2收缩M(M3)松弛 分泌 M(M1)兴奋 肠 运动和张力 1，2；1，2 减弱M(M3)增强 括约肌 1 收缩M(M3)松弛 分泌 1 抑制M(M3)兴奋 胆囊与胆道 2 舒张M收缩 效应器 肾上腺素受体效 应胆碱受体 效 应 逼尿肌 2 松弛M(M2)收缩 括约肌 1 收缩M松弛 子宫 1，2妊娠：收缩(1)M未定 松弛(2) 未妊：松弛(2) 皮肤汗腺 1 局部分泌(手脚心)M 分泌 代谢 肝糖原分解和 异生1，2增加 肝糖原分解 2 增加 脂肪分解 3 增加 肾上腺髓质 N1 分泌 骨骼肌 2 收缩 N2 收缩 第四节传节传 出神经经系统药统药 物的作用环节环节 与药药物分类类 一、传传出神经经系统药统药 物的作用环节环节 ： （一）影响递质递质 1.抑制递质递质 的生物合成：卡比多巴抑制外周脱羧羧酶;辅辅助左旋多巴治疗疗帕 金森病；甲酪氨酸抑制酪氨酸羟羟化酶，抑制去甲肾肾上腺素合成；密胆碱 抑制胆碱转转运，间间接影响ACh的合成。 2. 影响递质释递质释 放: 胍乙啶啶、溴卞铵稳铵稳 定突触前膜,抑制NE释释放： 麻黄碱、间羟间羟 胺,NE释释放 氨甲酰酰胆碱ACh释释放 可乐乐定、碳酸锂锂NE释释放 肉毒杆菌毒素，阻止ACh 释释放； 3.干扰递质储扰递质储 存: 利血平,耗竭囊泡递质递质 4. 影响递质递质 再摄摄取: 可卡因、去甲丙米嗪嗪 （单单胺摄摄取抑制剂剂），影响中枢NE和5-HT再摄摄取。 5. 影响递质转递质转 化: 胆碱酯酯酶抑制剂剂 激动药动药 ( agonist) 拮抗药药（antagonist） (二) 直接作用于受体 二、传出神经系统药物分类 胆碱能神经 拟似药 拮抗药 1.直接激动胆碱受体的药物1.直接阻断胆碱受体的药物 M，N受体激动药(卡巴胆碱) M受体阻断药(阿托品) M受体激动药(毛果芸香碱) N1受体阻断药(美加明) N受体激动药(烟碱) N2受体阻断药(筒剑毒碱、琥珀胆碱) 2.抗胆碱酯酶药(新斯的明、有机磷酸酯类)2.胆碱酯酶复活药(氯解磷定) 肾上腺素能神经 拟似药 拮抗药 1受体阻断药药(哌唑嗪哌唑嗪 ) 2受体阻断药药(育亨宾宾) 受体激动药动药 (异