糖尿病微血管病变 ppt课件

糖尿病微血管病变 个体易感性的 遗传决定因素 细胞代谢发生反复的 剧烈的改变 在稳定的大分子上 长期变化的累积 某些独立的加速 因素(如高血 压、高血脂) 高血糖糖尿病组织损伤 糖尿病微血管并发症发生机制 急性可逆性改变 累积性不可逆改变 多元醇途径活性增高 NADH/NAD+ 比率升高 细胞内肌肌醇缺乏 二乙酰甘油再次合成增加 蛋白激酶C 活性升高 早期糖化产物形成增加 早期糖化产物产生的自由 基增多 细胞外基质中终末期糖化 终产物(AGE) 增加 基质结合蛋白异常 基底膜结构异常 基底膜通透性升高 核酸及核蛋白上AGE 形成 增加 突变率(原核细胞中) 升 高 高血糖引起的急性及慢性生化改变 多元醇途径活性增高的后果 l组织如晶体中渗透压改变 l改变吡啶核苷酸氧化还原状态，升高 NADH/NAD+比值 l消耗细胞内肌肌醇，导致内肌肌醇浓度 下降 二乙酰甘油与糖尿病血管并发 症发生的生化机制 高血糖 葡萄糖代谢 二乙酰甘油等代谢产物 蛋白激酶C 血管通透性 血管活性激素 血液流量改变 基底膜的合成 终末期糖化终产物所引起的 病理变化 细胞外蛋白质的 交联 与细胞受体的 交互反应 促使蛋白质不可逆性的溢出 基底膜自装配功能紊乱 酶参与的基底膜更新功能下降 硫酸甘素蛋白多糖(调控生长) 结合亲和力下降 释放促进生长的细胞因子 刺激基质的合成 细胞肥大、增生 内皮细胞表明促凝血机制的改 变 影响血管张力及血管口径的因素 缩血管物质 舒血管物质 血循环中 儿茶酚胺(1-受 体介导) 血清素 神经肽Y 血管壁局部产生 内皮素 缩血管前列腺素 样物质 血管紧张素II 血液循环中 儿茶酚胺(2 -受体 介导) 胰岛素 血管壁局部产生 一氧化氮(依赖内皮 细胞的 舒张因子，EDRF) 前列环素 血液动力学异常及血液流变学异常 引起糖尿病微血管病变的机制 微血管压力及血流量升高 血液凝滞 性升高 组织损伤 微血管硬化 最大灌注 量受限 自身调节能力下降 毛细血管压升高 微血管血流阻 血液粘滞度升高 血小板敏 感性提高 糖尿病引起的微循环功能及结构变化 微血管结构异常 内皮细胞损伤 基底膜电荷屏障特性改变，血浆蛋白 从血管中漏出增加 血管收缩能力异常 血管对缩血管物质如去甲肾上腺素反应过度， 血管过度收缩 血管对舒血管物质如乙酰胆碱反应降低，血管 依赖内皮细胞的舒张功能不足 血管活性介质产生异常 一氧化氮合成下降和/或一氧化氮灭活增强 具有收缩血管功能的前列腺素生成增加 糖尿病视网膜病变 VEGF/VPF 血液-视网膜屏障破坏 血压 血流量/自律性 视网膜毛细血管 病变机制 生长因子 生长激素 葡萄糖 山梨醇途径 高通透性 黄斑水肿 胰岛素 氧化应激 NO 形成 血管阻塞 缺血 增殖 HbA1c 血小板 血液流变学 白细胞 遗传学 糖尿病视网膜病变的临床分类 （国内：1984） l单纯型I有微动脉瘤或并有小出血点 II有黄白色“硬性 渗出”或并有出血斑 III有白色“软性渗 出”或并有出血斑 l增殖型I 眼底有新生血管或并有玻璃体出血 II眼底有新生血管 和纤维增殖 III眼底有新生血管 和纤维增殖，并发视网膜脱离 单纯性糖尿病视网膜病变 硬性渗出 小出血点 黄斑区病变渗出性 渗出及瘢痕累及 黄斑区，患者的 视力可能受影响 缺血性黄斑病变 黄斑区水肿 增生性视网膜病变（1） 增生性视网膜病变（2） 视盘区可见新生血管 增生性视网膜病变（3） 纤维增殖 糖尿病患者眼科检查指南 什么时间进行眼科检查？作哪些检查？ 确诊后每年进行一次 如果患者有背景性视网膜病变，则需要 每半年进行一次眼科检查 如果患者有轻度的增殖前期性视网膜病 变，则需要每四个月进行一次眼科检查 如果患者突然出现视力改变或者出现视 觉相关症状，需要对患者立即进行 视力 远距离视力 近距离视力 检查瞳孔对光反射，了解是否存在有相 对的传入障碍 扩瞳后进行眼底检查(青光眼患者禁忌 扩瞳) 眼科专家的检查： 对虹膜区、前房、前房角及视网膜进行 裂隙灯检查 间接眼底镜(单目镜) 测定眼压 糖尿病眼病的治疗 综合治疗 严格控制血糖 控制血压 控制血脂 抗凝治疗（不是常规，担心破裂出血） 专科药物治疗（导升明等，尚在研究中 ） 糖尿病眼病的治疗 糖尿病增殖性视网膜病变出现时，广泛视网膜激光治疗 的适应症为 l中度到严重的视盘区新生血管形成 l任何程度的视盘区新生血管形成，并且伴有视 网膜 前区或者玻璃体出血 l任意地方的出现新生血管，并且伴有视网膜前区或者 玻璃体出血 激光治疗后的视网膜 糖尿病眼病的治疗 黄斑病变激光治疗的适应症： l黄斑区或者黄斑区中央起500范围内视网膜增厚 l黄斑区或者黄斑区中央起500范围内有硬性渗出 ，并且伴随有邻近视网膜的增厚 l黄斑区中央起一个视盘直径的区域内视网膜增厚 的范围大于1个视盘面积以上 糖尿病眼病的治疗 在进行视网膜剥脱治疗时，多采用玻璃体切除术，糖 尿病患者出现以下指征时，应考虑进行玻璃体切除术： l未得到清除的玻璃体出血 l黄斑区受到牵拉的视网膜剥脱 l活动性终末期增殖性视网膜病变 l易导致牵拉的视网膜剥脱 l黄斑前区出血 接受激光治疗与血压血糖变化的 关系 病情控制需激光治疗的视网膜病变 1% HbA1c 37% 10/5 mm Hg 35% UKPDS 视网膜病变-总结： l发生率较高，是成人致盲的首要因素 l血糖控制不良与发生视网膜病变的危险性明显相关 l我国将糖尿病视网膜病变分为单纯型和增殖型，共6期 l治疗首选强调良好的血糖血压的控制 l治疗主要通过： 1、 “氩激光”光致凝固术 2、玻璃体切除术 糖尿病肾病 糖尿病肾病的流行病学 2型DM中DN发生率约20%，严重性仅次 于心脑血管病 美国1996年资料：在终末期肾功能衰 竭(ESRF)患者中DN占首位，为36.39% * 1997年中国DN约占ESRF的5%*，目前 这个数字还在升高，一些资料表明已上 升至16 1型DM约有40%死于DN尿毒症 *USRD (美国肾脏数据统计源), 1996 * EDTA ( 欧洲肾透析移植学会)， 1997 DN：糖尿病肾病 ESRF：终末期肾功能衰竭 1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的累积死亡率 *平均生存时间(年) 糖尿病肾病患病时间(年) 引发糖尿病肾病的危险因素 l血糖控制不良 l高血压 l糖尿病病程 l高蛋白摄入 l高血压的家族史 l血脂异常 l心血管疾病的家族史 l吸烟 *1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40 年70%，而无糖尿病肾病者几乎不发生高血压，伴 白蛋白尿者，血压均明显高于无白蛋白尿者，且随 蛋白尿增多而增高。 *2型糖尿病被诊断时即有40%伴高血压，且有半数 无白蛋白尿。高血压常伴有肥胖，且预示将有心血 管病变。 高血压是糖尿病肾病进展的 非常危险的因素 血压和HbA1c 对糖尿病肾病肾小球滤过率下降的影响 糖尿病肾病发病机制 确切发病机制至今未明，可能有相互关联的多种因素参与 l肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过 l蛋白质非酶糖化 l多元醇旁路激活 l细胞因子：NO、ET、IL-1、IL-6、TNF、PDGF、 IGF、TGF- l血脂代谢异常 l遗传因素 糖尿病肾病的病理学改变 l肾脏肥大(早期肾脏体积增加20%-40%) l肾小球硬化症(基底膜增厚和系膜内玻璃 样物质增生聚积) l肾小球的渗出性损害及肾间质纤维化 l肾小管- 间质损害 l肾脏血管损害 尿白蛋白排泄 量正常 微量白蛋白尿 大量白蛋白尿 终末期肾病 死亡 糖尿病肾病发展的过程。箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可 以停留在此阶段一段较长的时间。指向死亡的箭头的宽度代表在此糖尿病肾 病阶段患者发生死亡的可能性。 糖尿病肾病的临床特征 糖尿病肾病的临床分期（1） lI期：GFR增加2540%；肾脏体积增加25%，无临床 症状。 lII期：正常白蛋白尿期- UAE正常(0.5g/day),为非选择性， 血压升高。GBM明显增 厚；破坏的肾小球增加(平均36%)；出现糖尿病肾 病“三联征”- 大量尿蛋白、水肿、高血压。 lV期：终末期肾功能衰竭。肾小球基膜广泛增厚， 血管腔进行性狭窄，更多的肾小球破坏，GFR300 200 200 正常人尿白蛋白排泄率平均103mg/24hr或72 g /min 糖尿病肾病的治疗 l血糖控制 l血压控制 l饮食治疗 l透析治疗 l肾脏移植 血糖控制 l高血糖是糖尿病肾病发生和发展的基本 因素，应予严格控制，使血糖稳定在良 好水平，HbA1c宜控制在7.0%以下。 l轻度肾功能不全时，可考虑使用不经肾 脏排泄的快速胰岛素促分泌剂（如瑞格 列奈） l有肾功能不全的患者，尽早使用胰岛素 Kumamoto Study 研究对象：非肥胖T2DM,110例102完成6年研究设计类似 于DCCT胰岛素强化组与常规组 结果： 强化组 常规组 HbA1c(%) 7.1 9.4 FBS(mg/dl) 157 221 视网膜病变 下降69% 激光治疗 下降40% 肾病 下降70% DCCT结果 强化组与常规组相比 病变进展危险度 糖尿病视网膜病变 下降70.3% 激光治疗 下降56% 微量白蛋白尿（40mg/day） 下降60% 临床蛋白尿（300mg/day） 下降54% 糖尿病神经病变 下降64% 结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓TIDM管和神经并发 症的发生和进展 HbA1cMBG(mg/dl)FBG(mg/dl) 强化组7.2155126 常规组9.1230164 强化治疗组糖尿病肾病危险度下降（ DCCT） 一级预防组 二级预防组 合计 1.微量白蛋白尿 34% 43% 39% （UAE40mg/24h） 2.持续（2次） 56% 61% 60% 微量白蛋白尿 3.明显微量白蛋白尿 39% 56% 51% （UAE100mg/24h） 4.持续（2次） 54% 67% 65% 明显微量白蛋白尿 5.临床蛋白尿 44% 56% 54% （UAE300mg/24h） 6.严重肾病 强化组2例 常规组5例 （UAE300mg/24h.cr270mg/dl,加降糖药物 结果 强化组 常规组 HbA1c 7.0% 7.9% FBS 7.3 9.0mmol/l UKPDS结果：控制血糖 强化治疗组： 总的糖尿病相关终点 12% 心肌梗塞 16% 微血管病变终点 25% 白内障摘除 24% 视网膜病变进展 21% 微量白蛋白尿 33% UKPDS强化组与常规组比较 微血管病变 25% 激光治疗 29% 微量白蛋白尿 24%（at 9 year） 33%(at 12 year) 30%(at 15 year) 血清肌肝增加1倍 60%（at 9 year） 74%(at 12 year) 降压治疗防止糖尿病肾病 说明 l在1型糖尿病患者中，降压治疗可以使患者从正常肾小球 滤过率发展成为终末期肾功能衰竭的时间推迟到30年，而 不进行积极的降压治疗则患者出现肾衰的时间平均为7年 。 l糖尿病肾病患者血压控制标准为：125/75mmHg以下。 lACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现 为治疗药物的首选。 lCa2+通道阻滞剂：小剂量能降压而不影响胰岛素分泌和糖 代谢 l其它 ACEI或ARB 为首选药物，理由是： *在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用 *肾内RAS系统处于兴奋状态 *ACE基因D/D型者伴ACE活性明显增高 *纠正“三高”状态 *组织系膜细胞对大分子物质的吞噬 *减少蛋白尿 *减少细胞外基质形成，促进其分解 *改善肾小管间质病变 应用ACEI中的几个问题 *在糖尿病无高血压无肾病者亦可考虑使用 *（HOPE study NEJM 2000，342：145） *ACEI用于保护肾脏的剂量 *雷米普利（ramipril）3mg/d *依钠普利（enalapril）5mg/d *苯那普利（benazepril）10mg/d *卡托普利（captopril）75mg/d ACEI与ARB联合应用 * A生成的非ACE途径 chymase * ACEI抑制缓激肽降解 缓激肽具有降压作用 * ACEI抑制醛固酮生成 醛固酮使组织纤维化 用ACEI后 A生成减少 有利于ARB竞争AT1受体 * ACEI+ARB对IgA肾病具有更好的降蛋白尿作用 （AJKD 1999，33：851） 应用ACEI 12W后测Scr及钾 Scr不变Scr30% Scr50% 血压达到 目标值 血压未达 目标值 排除低灌注状 态： 容量不足 肾动脉狭窄 NSAID 定期检查 降压至血压达 到目标值 Scr30% ACEI减半加其 他降压药 加用其他降压 药直至血压达 到目标值 Scr仍30% 停用ACEI 定期测Scr及 钾 ACEI应用流程图 钙离子拮抗剂应用说明 *非双氢吡啶类可降低蛋白尿，与ACEI合 用在保护2型糖尿病肾功能上可能有协同 作用 *短效双氢吡啶类-硝苯地平不宜用，加重 蛋白尿且对心血管事件有负面影响 *长效双氢吡啶类与ACEI相比，后者使心 血管事件发生率明显降低 受体阻滞剂 *-受体阻滞剂加利尿剂使心血管事件发生率降低 *长效-受体阻滞剂 atenolol在降压，防止微血 管合并症和心血管疾病上与ACEI相同 饮食治疗-限制蛋白质摄入量 益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄， 减慢GFR下降，延