药理学课件 第16章 抗癫痫药及抗惊厥药

第十六章第十六章 抗癫痫药及抗惊厥药抗癫痫药及抗惊厥药 （antiepilepticsantiepileptics and anticonvulsants and anticonvulsants） 第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药（antiepileptics ) qq 癫痫癫痫epilepsy epilepsy 是一类慢性、反复性 、突然发作性大脑功能失调，机理不详。 其特征为脑神经元突发性异常高频率放电 并向周围扩散。由于异常放电神经元所在 部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现 为不同的运动、感觉、意识、行为和植物 神经功能紊乱的症状。 l 类型 l 1 部分性发作: 仅限于一侧大脑的某一部分, 表现大脑局部功能紊乱症状. l (1) 单纯部分性发作: 局灶性癫痫(或局限性发作), 只表现为局部肢体运 l 动或感觉障碍, 发作不超过1分钟, 意识多不受影响; l (2) 复杂部分性发作: 精神运动性发作, 相当于颞叶癫痫, 主要表现为阵 l 发性精神失常, 伴有意识障碍, 发作持续时间长短不一。 l2 全身性发作: 异常放电累及全脑, 意识丧失。 l (1) 强直阵挛性发作: 又称大发作。 病人突然意识丧失, 摔到在地, 口吐 l 白沫,牙关紧闭, 四肢抽搐, 出现全身肌肉强直性痉挛, 约20秒后转入 l 阵挛, 持续数分钟。如发作频繁, 间歇期短, 患者持续昏迷, 则称为癫 l 痫持续状态。 l (2) 失神性发作: 即小发作, 以突然神志丧失为主要表现, 持续530秒钟, l 不出现抽搐, 清醒后对发作无记忆。 l (3) 肌阵挛性发作: 突然、短暂、快速的肌肉收缩, 可遍及全身, 也可局限 l 于面部、躯干或四肢。 l qq 抗癫痫药的作用方式及作用机制抗癫痫药的作用方式及作用机制 q 药物作用方式： 1.直接抑制病灶神经元过度放电。 2.作用于病灶周围正常神经组织，以 遏制异常放电的扩散。 3.目前药物无法根治，现行使用的药 物均为对症治疗药物。 q 药物作用机制： 1.干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道 。 2.加强脑内GABA介导的抑制作用。 苯妥英钠 ( phenytoin sodium ，大仑丁，Dilantin ) 药理作用与用途 1、抗癫痫抗癫痫： - 大发作：强直阵挛性发作（大发作）疗效最好 ，首选药； -局限性发作：次之； -小发作：禁用。 2、治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征：使疼痛减轻、发作 次数减少甚至消失。 3、抗心律失常抗心律失常 ：强心苷过量中毒所致心律失常 的首选药。见第二十二章 1938年首度用于临 床，是继电休克疗 法之后，用于治疗 癫痫的药物之一。 1.膜稳定作用：治疗剂量可抑制Na+、 Ca2内流, 从而稳定膜电位, 阻止癫痫 病灶异常放电的扩散（抑制PTP，post tetanic potentiation），而达到治疗作用 。 大剂量抑制K内流, 延长动作电位时程 和不应期。 使用依赖性：高频异常放电的神经元的 Na+ 、 Ca2通道阻滞作用明显，而对正 常的低频放电并无明显影响。 1.早期认为：苯妥英钠还可以抑制神经 末梢对GABA的摄取, 诱导GABA受体增 生, 间接增强GABA能神经的作用, 使Cl- 内流而致超极化, 抑制高频放电。 苯妥英钠药理作用机制 药动学 -吸收：慢且不规则, 不同制剂生物利用 度显著不同, 且有明显个体差异, -分布：脂溶性高, 易透过血脑屏障, 脑 中浓度高。可在脂肪、肌肉、肝等组织 中储存 -血浆蛋白结合率：90% -代谢：主要经肝药酶羟化代谢。常用剂 量时个体差异较大, 并注意药物相互作 用，应进行血药浓度监测。 不良反应 1 局部刺激:强碱性, 局部刺激大, 口服引起食欲减 退、恶心、呕吐、腹痛等, 饭后服可减轻; 静脉注 射可致静脉炎。 2 牙龈增生:多见于青少年和儿童, 长期服用者发生 率20%, 与干扰胶原代谢引起结缔组织增生有关。 3 神经系统反应:血药浓度大于20ug/ml出现眼球震颤 , 复视等。严重者共济失调、精神错乱。 4 血液及造血系统:长期服用可致叶酸缺乏, 发生巨 幼红细胞性贫血, 也可引起粒细胞和血小板减少以 及再生障碍性贫血, 应定期检查血象。 其他： 1.低血钙：诱导VD代谢加速 ，骨软化症. 2.内分泌紊乱：女性多毛，男 性乳房增大. 3.致畸作用（胎儿妥因综合征 ） 4.房室传导阻滞：静脉注射过 快. 苯巴比妥 Phenobarbital,Luminal ，鲁米纳 药理作用 1、增强GABA介导的抑制作用或拟GABA作用 ；增加实验动物脑内GABA含量。 2、膜稳定作用：抑制病灶内细胞的兴奋性和异常 高频放电；提高病灶周围正常组织兴奋阈值，阻 止病灶异常放电向周围组织的扩散。 3、作用快，维时长(6hr)，毒性低，安全性较大 。 抑制Ca2+通道。 抑制Na+通道。 苯巴比妥类在GABAA受体-Cl -通道复合物上有结合位点 ，结合后促进GABA与受体 的结合，通过延长Cl-通道 的开放时间来增加Cl-内流 ，引起超极化效应。 临床应用 1、广谱 强直阵挛发作；癫痫持续状态； 单纯局限性发作和精神运动性发作也有效 。 2、小发作（失神发作）无效。可用于除失 神发作以外的各型癫痫。因其中枢抑制作 用明显，均不作为首选药。 3、不可突然停药，长期应用可致成瘾。 卡马西平 ( carbamazepine，酰胺咪嗪，痛惊宁，叉癫宁 ，退痛，Carbamazepine,Tegretol ) 药理作用及机制 机制似苯妥英钠的膜稳 定作用。广谱抗癫痫药。 临床应用 1.抗癫痫：复合局限性发作（精神运动 性发作），首选。强直阵挛性发作（ 大发作）和单纯局限性发作首选之一。 l治疗外周神经痛: 疗效优于苯妥英钠。 1.抗燥狂: 疗效肯定, 可用于治疗锂盐 无效者, 或与锂盐合用治疗燥狂症。 不良反应 1、用药早期的不良反应多不严重， 一周左右逐渐消退； 2、少见而严重的不良反应：骨髓抑 制、肝损害、心血管虚脱。 药理作用 1.增加GABA含量：增强脑内谷氨酸脱羧 酶活性，抑制GABA转氨酶, 从而使 GABA合成增加, 降解减少；增强GABA 的突触后抑制作用。 2.抑制Na通道，阻止异常放电的扩散。 临床应用 广谱抗癫痫药 l是大发作合并小发作的首选用药。 l失神性发作。 l强直阵挛性发作和难治性癫痫有一定疗效 。 丙戊酸钠（抗癫灵，二丙基乙酸钠） Valproate Sodium,DPA 对小发作疗效优于氯硝 西泮、乙琥胺，但有肝 毒性，不作首选 乙琥胺 ethosuximide 1.仅对失神发作（小发作）有效, 疗效不 及氯硝基安定 ，但副作用和耐受性小，临 床任然为首选药。 作用与阻断Ca2+通道有关。 1.能加重大发作，并有大发作者，应合用 苯巴比妥或苯妥英钠。不可骤停。 2.对其他癫痫无效。 3.副作用较少,但不可忽视。 l 地西泮 Diazepam,Valium ，安定：治疗癫痫 持续状态的首选药，静注显效快。不良反应 少，久服骤停可引起惊厥；婴儿、青光眼、 重症肌无力者忌用。 l 氯硝西泮 clonazepam , 氯硝安定：抗惊厥 作用较安定强5倍，抗癫痫谱广，尤以对小 发作、肌阵挛性发作和不典型小发作为佳。 疗效稳定，作用快，维时长。不良反应少。 不可骤停，连服半年可产生耐受性。 l硝西泮 nitrazepam，硝基安定：主要用于 肌阵挛性发作、不典型小发作和婴儿癫痫。 苯二氮卓类( benzodiazepines ) 抗癫痫药的临床应用一般原则 对症治疗，长期用药（低毒、高效、广谱、价廉） (1) 根据癫痫类型合理选药 。 (2)单纯类型癫痫常选用一种有效药物即可，剂量从小 量开始，不致不良反应又能控制症状。 (3）禁止突然停药，症状消失两年后逐渐进行，更换药 物须过度。 减药要缓慢，强直阵挛性发作减药过程至 少1年，失神性发作6个月。 （4）监控肝功、血象等。 （5）孕妇致畸胎及死胎率上升。 惊厥是中枢神经过度兴奋所引起的症状, 表 现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常用抗惊 厥药有巴比妥类、部分安定类和水合氯醛等。 第二节 抗惊厥药anticonvulsants 苯巴比妥（phenobarbital） 具有抗惊厥和抗癫痫作用 地西泮、三唑仑常作为破 伤风、子痫、小儿高热惊 厥及药物中毒惊厥的辅助 用药 q 镁是细胞内重要的阳离子, 在神经冲动的传递和神经 肌肉应激性的维持方面基本上是一抑制性离子。血浆中 Mg2+低于正常值时, 出现神经及肌肉组织的兴奋性升高, 而Mg2+浓度升高时, 可致中枢抑制和肌肉松弛。Mg2+的这 种作用可被Ca2+所对抗。 q 注射给药有抑制中枢、松弛骨骼肌和降压作用，可用 于各种原因所致的（尤其对子痫疗效好）惊厥。 q 机制：Mg2+与Ca2+性质相似，竞争拮抗Ca2+的作用，抑 制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛。同时， 也作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。 硫酸镁(magnesium sulfate) 作用和用途 1、中枢神经系统：抑制中枢 2、抗惊厥作用: 阻断神经肌肉接头的