血脂调节与动脉粥样硬化性疾病的防治2014零售用 ppt课件

血脂调节与血脂调节与 动脉粥样硬化性疾病的防治动脉粥样硬化性疾病的防治 北京国健药物研究院 2 n心脑血管疾病已经成为我国人群的第1位死亡原因，占总死亡原因的41%， 我国每年约有350万人死于心脑血管疾病 n动脉粥样硬化是心脑血管疾病的基础 2012年中国城市居民主要疾病死因构成比（%） 3 n血脂异常、高血压、糖尿病等心血管疾病危险因素，通过诱发和加重动脉粥 样硬化的发生发展，从而对心血管疾病发病率和死亡率产生巨大影响 控制心血管危险因素 高血压 控制血压控制血压 高血脂 调节血脂调节血脂 高血糖 控制血糖控制血糖 防治动脉粥样硬化 防治冠心病、脑卒中 5 n大量的研究证实血清总胆固醇（TC）或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升 高，是冠心病和缺血性脑卒中发生的独立危险因素 中国血脂异常患者已达2亿 降低血 TC 或 LDL-C 水平对防治冠心病和脑卒中有重大价值 总胆固醇 Tch 高脂血症高脂血症 低密度脂蛋白 LDL 极低密度脂蛋白 VLDL 甘油三酯 TG 高脂血症可表现为高胆 固醇血症、高甘油血脂 血症或混合型高脂血症 高脂血症 低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）与动脉粥样 硬化的关系最为密切 血脂的血脂的主要成份是胆固醇和甘油三酯主要成份是胆固醇和甘油三酯 7 n在通常情况下，有血脂异常的人没有明显症状和异常体征。 n高脂血症的直接损害-加速全身加速全身动脉粥样硬化的发生发展动脉粥样硬化的发生发展 高血脂 加重全身动脉粥样硬化 冠心病脑卒中 内皮功能失调 从第一阶段从第三阶段从第四阶段 主要为脂质沉积 平滑肌细胞 和胶原 血栓形成 泡沫 细胞 脂纹中间病变粥样硬化 纤维 斑块 复杂病变/破裂 卒中 TIA 心肌梗死I 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S. LDL运送胆固醇和脂肪进入动脉，引发动脉炎症并形成粥样斑块，最终导致动脉狭窄或粥样斑块 碎裂引发心、脑梗塞 高血脂 动脉粥样硬化 冠心病/脑中风 致残或死亡 高 血 脂 的 危 害 LDL-C mg/dL (mmol/L) WOSCOPS Pl AFCAPS - Pl AFCAPS - RxWOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - Pl LIPID - Rx 4S - Pl CARE - Rx LIPID - Pl CARE - Pl HPS - Rx 0 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 事件率 (%) 二级预防 一级预防 Rx 他汀治疗 Pl 安慰剂 Pra 普伐他汀 Atv 阿托伐他汀 Sim 辛伐他汀 200 (5.2) PROVE-IT - Pra PROVE-IT Atv TNT Atv10 TNT Atv80 IDEAL-Sim IDEAL-Atv ASCOT-PLMEGA-Rx MEGA-Pl 循证研究：循证研究：LDL-CLDL-C水平和冠心病密切相关水平和冠心病密切相关 Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35. Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45. 循证研究：循证研究：LDL-CLDL-C水平和卒中密切相关水平和卒中密切相关 LDL降低10%： 总体卒中风险降低7.5%(2.3-12.5) 一级预防降低卒中风险13.5%(7.7-18.8) LDL降低1mmol/L(39mg/dL) 总体卒中风险降低21.1%(6.3-33.5) 一级预防降低卒中风险35.9%(21.7-47.6) 活性治疗与对照组相比的卒中风险 Amarenco P, Labreuche J. Lancet Neurol. 2009 8(5):453-63.SPARCL：强化降脂预防卒中；CS：颈动脉狭窄 高甘油高甘油三酯三酯不被视为心脑血管疾病的不被视为心脑血管疾病的独立危险独立危险因素因素 68 项前瞻性队列研究荟萃分析表明，校正年龄、性别后 ，甘油三酯与冠心病及缺血性脑卒中存在显著正相关；但 经传统冠心病危险因素、HDL-C 和非HDL-C 校正后， 甘油 三酯与心脑血管疾病的关联强度明显变小 2014.07.24.A3 降低降低LDL-CLDL-C为主的调脂治疗为主的调脂治疗 是冠心病、脑卒中等动脉粥样疾病防治的最根本措施是冠心病、脑卒中等动脉粥样疾病防治的最根本措施 2010年最新荟萃分析显示： 积极降低LDL-C带来更多的临床获益 n CTT荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入170,000名患者 Lancet 2010; 376(9753): 16701681 LDL-C每降低1mmol/L 全因死亡 10% (P300 mg/d)的有益作用，对 24期CKD患者应考虑使用他汀 (a /B) 中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖 尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他 汀为降脂治疗首选 2011ESC/EAS血脂异常指南 1. European Association for Cardiovascular Prevention 326:1423 可定中国产品说明书 国家食品药品监督管理局 药品不良反应信息通报（第34期） 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 /WS01/CL0078/55959.html 瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日 辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告，临床很少使用 38 二、有效稳定和逆转动脉硬化斑块 n稳定和逆转动脉硬化斑块是抗动脉粥样硬化的核心，也是他汀减少心血管事 件的重要机制 n传统的降脂药物，在降低血脂水平的同时，并不能够逆转已经发生的动脉硬 化斑块 REVERSAL研究： 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展 阿托伐他汀 80mg/日 普伐他汀 40mg/日 P10ULN，且不伴肌肉症状 对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析 证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好 Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676 62 最新FDA不良事件报告数据分析：瑞舒伐他汀的肌毒性值得关注 报告率比例（PRR ） 基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，使用权威药物主动监视 工具定量测定四种他汀肌肉和肾脏不良事件信号 文章述评：虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌 痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌 溶解和肌酶水平升高强相关。 63 肾脏安全性 优于瑞舒伐他汀 PLANET 进展性肾病无糖尿病 (N=237) 空腹LDL-C 90 mg/dL 中度蛋白尿 接受ACEI和/或ARB治疗3月 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg20 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀40 40 mgmg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10 mg10 mg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg40 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg80 mg 周次 0452 阶段 1阶段 2 主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变 次要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变 2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583 进展性肾病合并糖尿病(N=353) 1 型或2型糖尿病 空腹LDL-C 90 mg/dL 中度蛋白尿 接受ACEI和/或ARB治疗3月 PLANET PLANET研究：比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异 -30 -20 -10 0 10 阿托伐他汀40/80mg 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀20/40mg 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀 中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎 使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究 不需调整氟伐他汀 不需调整 不需调整不需调整普伐他汀 严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀 GFR 80% 10分钟体外溶出度一般90% 溶解后服用不推荐可以 血药浓度达峰时间慢快 生物利用度低高 77 3、高效 n n 普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收有一定影响普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收有一定影响。 n分散片由于其崩解形成均一的混悬液，所以吸收较快、充分，可提高药物的 生物利用度。 n n 阿托伐他汀钙药物本身水溶性差，分散片剂型尤其对其提高生物利用度具有阿托伐他汀钙药物本身水溶性差，分散片剂型尤其对其提高生物利用度具有 独特价值独特价值 京舒 阿托伐他汀钙分散片分散片 临床应用 一、用于高脂血症的治疗 2017/3/16 二、阿托伐他汀用于高血压患者心血管疾病的一级预防 高血压是我国人群最重要的心血管病危险因素，其对10年 CVD发病风险的影响程度高于其他危险因素 2010年中国疾病预防控制中心针对全国162个监测点9万 余人心血管疾病危险因素的调查结果显示，我国18岁以上 人群高血压的患病率为33.5% 目前，我国高血压患者已经超过2.66亿，且多数患者同时 合并多种心血管危险因素 然而，单纯控制血压并不能避免全部心血管风险 瑞典研究者进行的一项超过20年的观察性研究显示，即使经 过20-22年的高血压治疗，高血压患者的死亡率仍显著高于非 高血压患者（P=0.0001），且主要增加的是冠心病死亡 BMJ 1998,317(7152):167 控制心血管危险因素，预防高血压患者心血管疾病（CVD）的发生是 高血压防治领域关注的热点 对比药物治疗对于高血压患者CVD风险的影响，降压治疗的同时 ，使用他汀类药物及阿司匹林，使患者CVD风险下降最多 Special Issues in Hypertension 德国Springer出版社 三、阿托伐他汀用于糖尿病患者心血管疾病的一级预防 近年来随着人们生活水平的逐步提高，糖尿病的发病率呈 逐年增高趋势，目前我国已成为糖尿病大国 糖尿病导致的血管病变是病人致死 、致残的主要原因 糖尿病患者患心脏病和脑血管病的 危险度比一般患者高4倍 高血压患者如伴有糖尿病，死亡率 比不伴有糖尿病患者高7倍 糖尿病患者多支冠脉病变及严重斑 块负荷更为常见 2011年欧洲血脂异常防治指南提出：糖尿病患者一旦发现 靶器官损害即在总体CVD危险评估中被视为极高危者，应 对的治疗措施中首推他汀 他汀：糖尿病患者血管病变的首选 调脂作用 抗动脉粥样硬化作用 （抗炎、改善内皮功能、抗凝等 ） MRC/BHF 心脏保护研究（2003）首次针对糖尿病人群进 行他汀治疗的研究，结果显示入选的5963例糖尿病患者无 论是否有CVD、无论血脂水平如何，他汀治疗组的心血管 事件发生率都有明显下降。 CARDS研究成果（2004）的公布使人们对他汀在糖尿病 患者的CVD一级预防中的作用提高到一个新的认识水平， 被认为是糖尿病防治的一个里程碑。 由英国糖尿病学会、英国国家卫生服务体系（NHS）协作开展的专门针对 2型糖尿病患者的他汀一级预防试验-CARDS研究结果显示，对于LDL-C 无明显升高的糖尿病患者，阿托伐他汀显著降低了心血管疾病（CVD）事 件37%和卒中事件48%。 在CARDS研究中，2838例患有糖尿病同时LDL-C处于一 般水平的患者在排除CVD后被随机分入他汀治疗组和安慰 剂组，平均随访3.9年发现他汀治疗组主要心血管事件发 生率与安慰剂组比较下降37，同时在降低急性冠脉综合 征、冠脉血运重建、中风、全因死亡率等各方面指标中他 汀治疗组都具有显著的优势，以致研究者决定提前2年终 止此试验研究 2011年美国ADA糖尿病治疗指南中强力推荐： 糖尿病患者合并CVD时无论其基线血脂水平如何都应该接 受他汀治疗，以降低心血管事件发生的危险性 四、阿托伐他汀用于冠心病的一级和二级预防 动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中的病理基础 血脂调节治疗通过稳定和逆转动脉硬化斑块，从而起到对 心血管疾病的防治作用 稳定斑块、抑制血栓形成是目前防治冠心病患者心血管事 件的核心措施 动脉粥样硬化是长期系统性疾病 n阿托伐他汀不仅仅是降脂药 n更是抗动脉粥样硬化药物 稳定斑块、抑制血栓形成是目前防治冠心病患者心血管事 件的核心措施 研究证实，稳定型冠心病患者冠状动脉内常存在多个易损斑 块，且其出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可 能会出现更多的易损斑块 易损斑块破裂并继发血栓形成，是急性冠脉综合症（ACS） 的发生机制 稳定性冠心病管理策略 缓解心绞痛 短效硝酸酯类 受体阻滞剂 二氢砒啶类钙拮抗 剂 预防事件 管理生活方式 小剂量阿司匹林 他汀类药物 2013 ESC 稳定性冠心病管理指南 “他汀+阿司匹林” 是冠心病治疗的基础药物 大规模临床试验证实，无论胆固醇处于增高水平还是一般水平，他汀 均可以显著降低心血管事件（冠心病、脑卒中）的发生率及死亡率 胆固醇处于增高水平 WOSCOPS-1995 MEGA-2006 胆固醇处于一般水平 ACAPS-1994 AFCAPS/TexCAPS- 1998 ASCOT-2003 JUPITER-2008 不同降脂药预防冠心病再发风险的效果不同！ 多项大型临床研究结果表明，阿托伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血阿托伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血 管重建术的调脂药物管重建术的调脂药物。 血浆LDL-C降低1，冠心病事件发生的危险性可降低2。 冠心病患者介入术后，由于球囊对冠状动脉的扩张以及支架 的植入会导致血管内皮细胞的损伤，从而启动一系列炎症反 应，导致炎症因子的分泌增加，炎症因子的分泌与术后支架 的再狭窄相关 阿托伐他汀在冠脉介入治疗术后发挥抗炎作用，对预防PCI 术后再狭窄具有一定意义 冠心病介入治疗后使用阿托伐他汀可预防术后再狭窄冠心病介入治疗后使用阿托伐他汀可预防术后再狭窄 五、阿托伐他汀用于脑卒中的一级和二级预防 高血脂、高血压、糖尿病作为动脉粥样硬化疾病的高风险 因素，发生脑卒中风险明显加大 卒中患者再发卒中的风险极高，危险因素的控制至关重要 2017/3/16 SPARCL：专门针对卒中患者， 唯一证实他汀能够预防卒中再发 Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59. 16 12 8 4 0 致死或非致死卒中(%) 随机分组后时间（年） 0123456 安慰剂 阿托伐他汀 16 调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03 *治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入 选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整 2014年韩国研究证明，一旦发生卒中，卒中前使用他汀者 较未使用他汀者，卒中严重度更轻，早期功能性转归更 好 108 高血脂高血压糖尿病 冠心病脑卒中 京舒 阿托伐他汀钙分散片分散片 用法用量 一、阿托伐他汀的推荐剂量为10-20mg/天 阿托伐他汀钙的推荐剂量为10mg-20mg，每日一次 ，2周可见明显疗效，4周可见最大疗效，长期服 用维持疗效 阿托伐他汀可在一天中的任何时间口服，不受进 食影响 肾功能不全患者和老年患者，不需调整剂量肾功能不全患者和老年患者，不需调整剂量 CURVES研究： 常规起始剂量他汀可使LDL-C降低 20%-36%, 此后剂量加倍，但收效甚微 氟伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 二、即使血脂正常后，阿托伐他汀也应长期服用 泡沫细胞脂纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂 10岁开始30岁开始40岁开始 脂质沉积为主 平滑肌细 胞和胶原 血栓出血 粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天) 胆汁胆汁 胆固醇胆固醇 (1000 mg/(1000 mg/天天) )吸收 (700 mg/天) 肝脏肝脏 合成合成* * (800 mg/(800 mg/天天) ) 肠 (13001700 mg/(13001700 mg/天天) ) 饮食饮食 胆固醇胆固醇 (300700 mg/(300700 mg/天天) ) 肝外 组织 占2/3占1/3 胆固醇合成与吸收持续终生 动脉粥样硬化自幼年 开始并持续进展 LDL-C达标后能否停药/减量 停用他汀LDL-C会升高 胆固醇70%是内源性合成的 他汀抑制HMG-CoA还原酶活性，胆固醇合成减少 停用他汀，胆固醇将继续合成，LDL-C水平升高 他汀: HMG-CoA还原 酶抑制剂 胆固醇 HMG-CoA 甲羟戊酸 (胆固醇前