丙型肝炎防治课件

丙型肝炎防治 江苏盐城市第二人民医院 朱 云 杰 流 行 病 学 全球丙型肝炎的流行病学 呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末 期肝病的最主要原因。 WHO统计表明：全球HCV的感染率约为3 ，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发 病例约3.5万例。 中国丙肝防治指南 WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19. 丙肝病毒感染全球流行概况 我国丙肝流行病学的状况 19921995 年，我国病毒性肝炎血清流 行病学调查显示，HCV 感染者已约有 3800 万人，感染率为3.2% ，高于全球 感染率的平均水平。 据卫生部公布的数据，2009 年我国报告 HCV 感染131849 例， 感染率比上年增 加20.98% 。 我国丙肝流行病学特点（“三高” “三低”） 感染HCV 后发展成慢性丙型肝炎的比 例较高。 经血传播比例较高，特别是一些高危 人群。 慢性丙型肝炎的症状比较隐匿，被称 为“沉默的杀手“，所以漏诊率较高 我国HCV流行病学特点（“三高” “三低”） 认知程度低，我国对丙型肝炎的健康 教育较少，因此一般公众对丙型肝炎的 认知程度较低。 诊断率低，因为认知程度低，起病隐 匿，导致诊断率比较低。 接受抗病毒治疗的比例低，目前只有 不到2% 的患者进行了抗病毒治疗。 丙肝的主要传播途径 血液传播方式性传播方式母婴传播方式 经输血和血制品传播与HCV感染者性交或 不洁性行为 抗-HCV阳性母亲将 HCV传播给新生儿的 危险性为2% 经破损皮肤和黏膜暴露 ，是目前最主要的传播 方式 伴有其它性传播疾病者 ，特别是HIV者 若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危 险性高至4%7% 合并HIV感染时，传播的 危险性增至20% HCV病毒载量高可能增加 传播的危险性 中国丙肝防治指南 接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共 用餐具和水杯、无皮肤破损及其它无血液暴露 的接触一般不传播HCV 下列途径不会传播HCV 中国丙肝防治指南 预 防 目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防 预防措施 严格筛选献血员 切断性传播途径 预防母婴传播 通过检测血清抗- HCV、ALT严格 筛选献血员 推行安全注射 戒毒 对有性乱史者应定 期检查，加强管理 建议HCV感染者在 性交时用安全套 对青少年进行正 确的性教育 应避免羊膜腔穿刺 ，缩短分娩时间 保证胎盘的完整性 ，尽量减少新生儿 暴露于母血的机会 中国丙肝防治指南 （ HCV RNA阳性的孕妇） 丙肝自然史与预后 自然史 20世纪8090年代，丙型肝炎病毒才逐渐 被人们所认识。 HCV感染患者发病隐匿，急性感染者中 60%85%转变为慢性感染，其中20% 30%进一步发展为肝硬化、失代偿性肝病 甚至肝癌。 病毒 - 载量 - 基因型 -Quasispecies (准种 ) 宿主 - 性别 - 年龄 - 种族 - 遗传 - 免疫应答 环境 - 酒精 - HBV - HIV - 药物 - 脂肪变性 - 铁元素 - NASH Alberti, J of Hepatology, 1999 可能影响丙肝转归的因素 临床表现 1，急性丙型肝炎：从无症状到恶心，食欲 下降，全身无力，尿黄眼黄等表现 2，慢性丙型肝炎：症状较轻，表现为肝炎 常见症状，如容易疲劳，食欲欠佳，腹 胀等。也可以无任何自觉症状。 3，丙肝肝硬化及相关并发症:可以失代偿 表现为首发就诊，如出现黄疸，腹水， 静脉曲张破裂出血，肝性脑病等。 Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21. HCV 感染：肝外表现（可以为首发表现） 血液系统 混合型冷球蛋白血症 再生障碍性贫血 血小板减少症 非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤 皮肤病 迟发性皮肤卟啉病 扁平苔癣 皮肤坏死性血管炎 肾脏 肾小球肾炎 肾病综合症 内分泌 抗甲状腺微粒体抗体 糖尿病 唾液 唾液腺炎 眼 角膜溃疡 葡萄膜炎 血管 坏死性血管炎 结节性多动脉炎 神经肌肉 肌无力 / 肌痛 周围神经病 关节炎 / 关节痛 自身免疫性疾病 肢端硬皮综合症 临床诊断 一、急性丙肝的诊断：依据流行病学史；临床 表现；实验室检查（ALT，抗-HCV和HCV RNA阳性） 二、慢性丙肝的诊断： 1、感染6M 2、发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织 病理学检查符合慢性肝炎。 3、根据症状、体征、实验室及影像学检查结 果综合分析，亦可作出诊断。 实验室检查 血清生化学检测 ALT、AST水平变化可反映肝细胞损害程度，但与肝组织 炎症分度和病情的严重程度不平行； 急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯 酶活性降低较少；但慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时明显 降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。 中国丙肝防治指南 实验室检查 血清生化学检测 ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标。 大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常，且约40% 慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍。 凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展 状况的监测指标。但尚无可对肝纤维化进行准确分期 的血清学标志。 中国丙肝防治指南 抗-HCV抗体检测 适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。 抗HCV是否阴转不能作为抗病毒治疗疗效的考核指标。 一些透析患者、免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者 可出现抗HCV假阳性，对于这些患者，HCV RNA的检测 有助于确诊。 实验室检查 中国丙肝防治指南 实验室检查 HCV RNA检测 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的 进展并无绝对相关性,但可以作为抗病毒治疗疗效 评估的观察指标. 在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因 组水平可达到105107拷贝/ml。 中国丙肝防治指南 HCV RNA检测 在慢性感染者中，HCV RNA水平变化范 围在51045106拷贝/ml之间，同一患 者血液中HCV RNA的水平相对稳定。 应注意HCV RNA检测中的假阳性和假阴 性，对阳性者，致少复检一次。 实验室检查 中国丙肝防治指南 实验室检查 HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多，Simmonds 等1 6型分型法使用最为广泛. HCV RNA基因分型有助于判定治疗的难易程 度及制定抗病毒治疗的个体化方案. 中国丙肝防治指南 对 HCV 感染患者 行肝组织活检的 意义 临床诊断的确认 评价纤维化与炎症坏死 严重程度1,2 评价可能伴随的疾病 过程（例：酒精性肝 病，NASH）1,2 疗效的评估1 1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests. 3. 中国丙肝防治指南 病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、 评估药物疗效、预后判断等至关重要3 慢性丙型肝炎的抗病毒治疗 抗病毒治疗经历了三次飞跃，树立了三个里 程碑 1、普通IFN-治疗丙型肝炎. 2、普通IFN-联合利巴韦林治疗丙型肝炎 3、聚乙二醇干扰素（PEG-IFN-）联合利巴 韦林治疗丙型肝炎. 1、普通IFN-治疗丙型肝炎. 1、普通IFN-治疗丙型肝炎. 1986年，美国学者首次报告用基因工程干 扰素治疗慢性非甲非乙型肝炎的效果。 3年后，HCV已被明确为CHC的致病原，多 项研究提示干扰素可有效治疗慢性丙型肝炎 ，且呈剂量依赖性 1993年，明确了干扰素治疗慢性丙型肝炎 的标准剂量、疗程以及有效性，运用HCV RNA和抗-HCV监测效果。 普通IFN-存在的问题 复发率高 研究表明，普通IFN-只能抑制HCV复 制，远未达到彻底清除病毒的目的。 在初始治疗14个月内，近70%的病 人ALT可降至正常，但在以后的治疗中 ALT又可出现上升。 ALT长期稳定正常者仅为10%25%。 普通干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎 普通干扰素单药治疗的抗病毒效率不高，探索 联合用药。 1994年开始了干扰素、利巴韦林联合治疗的新 时代。 普通干扰素和利巴韦林联合治疗的结果： 1、在治疗期间及停药后，ALT维持低水平。 2、HCV RNA转阴率高于单用干扰素治疗者 普通干扰素联合利巴韦林治疗的不足 1、“峰谷效应”，普通干扰素分子小、代谢 快、半衰期短，约为416 h，血药浓度的 峰值出现在肌肉注射或皮下注射后的38h ，用药24h后体内干扰素基本排空。“峰谷效 应”，可引起HCV RNA的巨大波动。 普通 干扰素联合利巴韦林治疗，持续应答率仅达 到30%40%。 2、 副作用较大，发热、骨髓的抑制 每周3次注射，给患者生活带来极大不便。 聚乙二醇干扰素（PEG-IFN-）联合利巴 韦林治疗丙型肝炎 1、聚乙二醇干扰素药理机制： 延长了半衰期，有效浓度可维持168小时(7 天)， IFN-2a与分子量为40KD的聚乙二醇相 结合后，使IFN的药代动力学得到改进，通过 延缓吸收、增加水溶性、减少肾脏排泄等延长 了半衰期，有效浓度可维持168小时(7天)。 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎 2、无免疫原性，不易产生抗干扰素抗体。 3、主要在肝内分解成单分子或小分子量从肾 脏排出。使肝内IFN-2a的浓度更高，这也 是提高抗HCV疗效的一个方面。 4、派罗欣的不良反应和普通IFN-相似，并 有减轻的趋势，如明显发热反应在IFN-组 为56%，而派罗欣组为43%;中性粒细胞下 降幅度也较轻，患者生活质量明显提高。 5、聚乙二醇干扰素-2a（派罗欣）+利巴韦 林是唯一对所有基因型和病毒载量的疗效均 优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案。 治疗对象 只要确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝 炎患者就需要抗病毒治疗。 对于ALT正常或轻度升高患者，只要 HCV RNA阳性也应治疗。 中国丙肝防治指南 目前治疗丙肝的临床药物 干扰素类 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇干扰素 利巴韦林 IFN 第一代聚乙 二醇干扰素 -2b(12KD) 第二代聚 乙二醇干 扰素-2a 派罗欣 (40KD) 三类干扰素的血药浓度 0255075100125150 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD) 时间（小时） 0255075100125150 0 5 10 15 20 25 派罗欣 第二代聚乙二醇干扰素-2a （40KD） 0 25 5075100125150 0 2 6 8 12 14 标准干扰素 时间（小时） MT TFSSW 10 4 Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998. 时间（小时） MT TFSSW MT TFSSW 168 注射 ? 抗病毒治疗的目标 主要目标 = 治愈 无病毒1 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 无症状 次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量 1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055. 聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 联合利巴韦林治疗慢性丙肝 所有患者治疗结束后随访24周 派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg po qd, 48 周 派罗欣 180 mg sc qw + placebo, 48 周 A: IFN a-2b 3 MIU sc tiw +利巴韦林1000/1200 mg po qd, 48 周 B: C: 派罗欣 联合利巴韦林： 研究设计 Fried MW et al. N Engl J Med. 29 56 44 0 20 40 60 IFN -2b + 利巴韦林 派罗欣 + 安慰剂 派罗欣 + 利巴韦林 *ITT 分析 与 IFN a-2b + 利巴韦林 比较 P 2106拷贝贝/ml 首选选PEG IFN 2a利巴韦韦林联联合治疗疗 PEG IFN 2a 180ug +利巴韦韦 林1000mg/d 48周 12周早期病毒学反应应 =2log HCV RNA 2log HCV RNA 考虑虑停药药 治疗疗到24周 HCV RNA检测检测 丙肝病毒定性试验(-) 丙肝病毒定性试验试验 (+) 继续继续 治疗疗至48周 停药观药观 察 HCV RNA定性检测检测 （- ）或定量(-) 继续继续 治疗疗至 48周 中国丙肝防治指南 派罗欣在丙肝 其它特殊人群中的应用（略） 丙肝治疗中的不良反应及处理 绝对绝对 禁忌证证相对对禁忌证证 妊娠 精神病史如：严严重抑郁症 未能控制的癫痫癫痫 未戒断的酗酒/吸毒者 未经经控制的自身免疫性疾病 失代偿偿期肝硬化 有症状的心脏脏病 治疗疗前粒细细胞 1.0X109/L 治疗疗前血小板 50X109/L 甲状腺疾病 视视网膜病 银银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 未控制的高血压压 器官移植者（肝移植除外 ） 利巴韦韦林妊娠 严严重心脏脏病 肾肾功能不全 血红红蛋白病 Hb8 g/dl 未控制的高血压压 未控制的冠心病 Hb10 g/dl 干扰扰素 丙肝抗病毒治疗的禁忌症 中国丙肝防治指南 治疗丙肝中的不良反应及处理 派罗欣常见的不良反应 流感样症状：头痛、发热、乏力 治疗后2天开始出现 WBC降低和/或PLT减少 治疗后1-2周开始下降 4-6周之后逐渐稳定 停药后4周左右恢复 派罗欣常见的不良反应 食欲不振、体重下降 脱发（轻度，停药后可逆） 注射部位反应 治疗后2天开始出现 皮疹 潜伏期420天 派罗欣少见的不良反应 腹泻 精神异常治疗后24周内出现 睡眠改变 精力差、疲劳、对日常活动和交际失去兴趣 抑郁，无助，无望，易怒，易哭，自杀倾向 想退出，停止治疗 呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎） 血管炎 视觉障碍（视网膜病变） 内分泌异常 甲状腺功能异常（发生率15） 血糖异常 自身免疫性疾病（甲状腺炎） 派罗欣治疗期间需进行的监测指标 血糖 肌酐 尿酸 AST/ALT 碱性磷酸酶 甲状腺能功 胆红素 血红蛋白 W.B.C. 计数 血小板计数 凝血酶原时间 精神症状的评估 派罗欣不良事件的一般处理原则 掌握好药物的适应症和禁忌症 把握好病人的入选和排除标准 积极对症处理不良反应 出现不良事件后必要时进行剂量调整 治疗期间积极随访观察 ALT升高和黄疸的处理 ALT进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议 派罗欣减量至90ug 出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用派 罗欣 给予降酶退黄处理 抑郁症的处理 在治疗前常规进行抑郁症表格调查 必要时可能需要应用抗抑郁药物，请神经科医 生会诊 甲状腺功能变化的处理 派罗欣治疗可与甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进相 关。约有1%6%的患者出现甲状腺功能异常。 如果出现，需要请