医学第三章前药原理与新药设计

第三章 前药原理与新药设计 第一节 前药原理的概念、设计目的及方法 一、什么是前药和前药原理？ 药物经化学结构修饰得到的体外无生物活性或生物活性很 低的化合物，在机体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称 原来的药物为原药，结构修饰后的化合物为前药。前药本身没 有活性，必须在体内经代谢转化过程转化为原药。 因此，用化学方法将具有生物活性的原药转化为体外无生 物活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶作用水解释放出原药 而发挥药效。这种使药物潜伏化的道理称为前药原理。 二、释放前药的酶系统 前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法 目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。 方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。 第二节 前药原理在新药设计中的应用 一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点： （1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物 的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后 在酶的作用下使药物缓释和长效化； （2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增 强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效 血浓度，如阿糖胞苷； （3）而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水 溶性，改变给药途径和改善生物利用度。 （一）促进药物吸收的前药设计 药物的吸收主要与脂水分配系数有关，各种青霉素（羧基 为酸）的口服吸收很差，需要注射，而将其制成酯时却能口 服吸收。红霉素类也是一样的，自身口服吸收后被胃酸破坏 ，生物利用度很差，而且具有难闻的味道，为了改善其口服 生物利用度，制成了各种衍生物，如对酸稳定的红霉素碳酸 乙酯、红霉素硬酸酯和无味红霉素等，类似的例子还有许多 。见下面的结构式： （二）增加溶解度改善吸收的前药 实验发现，许多季铵盐由于表面活性作用，易被吸收 的特点，因而是一类较好的前药形式。对于水溶性很差的药 物，通过形成季铵盐而使其水溶性显著增加，不仅有利于吸 收，还有利于形成各种制剂。 （3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很 大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。 例如，双甲苯喘啶对狗产生比其母体药物持久的支气管扩张 活性，而且该药是优先分布在肺部组织中，而不是分布到血浆或 心脏。产生支气管扩张作用后，前药的生物转化也不会对心脏和 血管的副作用。 同样道理，吩噻嗪类镇静剂，通过将其转化为前药后，经肌 肉注射给药而成为长效药物。不仅减少了给药次数，而且也消除 了有时产生的一些副作用。 氟哌噻唑的癸酸酯，因为长链脂肪酸的存在，使其油溶性大 大增加，因而可以透过血脑屏障，可以作为中枢系统感染的药物 。 二、降低药物的毒副作用 将药物转化为前药，一方面可以控制其释放的浓度(或剂量) ，减少高剂量使用时的副作用；另一方面，可以根据不同组织中 存在的特有酶的分解，使前药只在病变部位释放，提高其利用度 ，也将显著降低药物的副作用。 （一）利用酶系差异的前药设计 这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚 ，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异 。 秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择 性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。 二、降低药物的毒副作用 （一）利用酶系差异的前药设计 这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于 某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经 为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其 设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其 副作用与母体没有多大差异。 秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物， 能选择性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。 环磷酰胺是一个选择性代谢活性前体药物，常用于抗肿瘤药物和器官 移植的免疫抑制剂。由于氮芥相邻的磷酰基的吸电子效应，降低了-氯乙 氨基氮原子的亲核性，使强反应性的烷基化乙烯亚铵离子不能形成，因此 在代谢为活性母体前不具有生物烷基化的作用，也不是组织糜烂剂。然而 ，虽然预期该前药是在肿瘤组织中被释放，但其烷化作用仍是广泛存在， 对正常组织也有一定的毒性。 后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N，N -二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为母 体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作用 。 采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。 （二）利用pH差异的前药设计 在肿瘤组织中，由于其细胞代谢旺盛，特别是在癌症发 生初期，糖酵解产生大量的乳酸，此处pH比正常组织的相 对要低，能够使对酸敏感的前药降解释放出活性母体，因 此对肿瘤细胞的选择性较强。例如，5-二甲基三氮亚胺唑-4 -甲酰胺是一个酸敏感前药，被认为是在肿瘤组织中代谢释 放出活性抗癌药而发挥作用。 三、掩蔽药物的不适气味 含巯基的药物具有极难闻的臭味，氯霉素和三氯乙醛等的味道极苦 ，如果直接让病人服用，是难以接受的。将它们制成前药，不仅可以掩 蔽其不适气味，有的还能制成不同的剂型，如双酞酸巯酯为皮肤给药， 有的得到了缓释的目的。其他的如普利类含巯基药物 四、前药原理的其他应用 1、结构拼合 将两个药物的结构拼合在一个分子中，或将两个药物的结构兼容在 一个分子中，使得两者的作用产生协同效应，以满足临床上的需要，这种 设计称为前药原理中的拼合原理。 用于结构拼合的两个药物必须要满足：1.在临床使用上能配伍；2.治 疗疾病的类型应相同；3.但其作用机制不同的。目前这种方法最常用的是 将头孢菌素或青霉素与喹诺酮类药物通过酯或喹诺酮的哌嗪形成NC键 结合在一起的拼合。 由于这两类药物均为抗细菌类，两者的作用机制是不同的头孢 菌素干扰细菌细胞壁的合成，而喹诺酮类则干扰细菌核酸的功能；抗菌谱 有一定的差异头孢菌素抗Gran阳性菌作用强，而喹诺酮则抗Gran阴 性菌和耐内酰胺酶的活性强；两者的拼合不仅能增加抗菌谱，能减少- 内酰胺耐药株的产生，而且能降低喹诺酮的毒副作用。 同样，下面的结构拼合则是将两个-内酰胺类药物结合在一起。因 为青霉烷砜酸本身活性很差或根本就无活性，而氨苄青霉素虽为广谱抗 生素，但对-内酰胺酶的稳定性差，将两者通过双酯联合起来，在体内 经酶分解为两个药物，从而发挥药物的作用。 2、药物的潜伏化 由于药物自身的理化性质使其不能被吸收或具有较强的刺激性等， 不能直接用作药物。通过在分子中引入某种基团，从而改变其理化性质， 或屏蔽某些能诱发副作用的官能团，当药物进入体内作用部位时，释放出 原药，从而发挥作用，这种设计方法称为药物的潜伏化。 例如，EDTA的水溶性很大，根本无法透过细胞膜，因此，更无从谈其 生物活性了。将其转化为二酰亚胺后，水溶性降低而脂溶性增加，便具有 弱的抗癌活性。再在其亚胺的氮上引入吗啉甲基，不断具有较强的抗癌活 性，而且具有治疗银屑病作用。 同样，乙酰水杨酸带有羧基，具有一定的酸性，对胃粘膜有刺激作用 ，即使注射给药也会造成胃出血或胃损伤，将其变为原酸酯便可避免对胃 粘膜的刺激性。 巴氯芬的前药及其体内代谢释放 其他的例子还有许多，如下面的前药。其中，由于二 氢吡啶易于透过血脑屏障，从而将药物带入中枢神经系统内 ，常用于前药设计中，可以实现对中枢系统细菌感染的治疗 。 其实，上面讲的前药原理的各种应用情况，概况起来 ，都是利用药物中具有的官能团，通过对其亲水亲脂平衡进 行调节，极性大的药物通过形成酯、酰胺等方式降低极性； 而极性很差的药物则通过引入极性大的基团，如形成磷酸酯 、磷酰甲氧基、氨基酸酯等增加极性，这些改造的目的，有 的是为了提高药物的生物利用度、减少毒副作用、减少给药 次数、用于特殊用途等。 第三节 靶向药物的设计 靶向药物是指对特定的病变组织具有特殊亲和力的一种 前药，它利用某些分子作为载体，而这些载体对特定组织的 亲和力，将药物引导进入到病变部位，从而形成靶向药物。 目前，这类载体的数量是很少的，既然只起到载体的作 用，就要求它既无毒性又无生物活性；而且与之相对应的受 体的数量也很少。 那么，怎样将药物与载体结合在一起，使载体携带着药 物到达作用部位，然后再将药物释放出来呢。对载体和药物 与载体之间形成的偶联物有何要求呢？ 第一，偶联物自身无药理作用； 第二，偶联物在从给药部位到达作用部位的转运过 程中必须稳定； 第三，偶联物能透过从给药部位到作用部位间的所 有屏障，被靶细胞上的膜受体所识别、结合等； 第四，偶联物自身无毒性和抗原性，其载体具有生 物可降解性。 一、用于介导靶向药物的受体 1、无唾液酸糖蛋白受体 该受体只存在于哺乳动物的肝细胞上，能专一性地识别 末端带有半乳糖残基的糖蛋白，并与之结合。当药物进入后 ，它与受体形成复合物，并内陷化进入溶酶体，释放出所负 载的药物，而受体本身并不被降解，重新回到细胞膜上，参 与下一轮循环。 2、肿瘤细胞表面相关性抗原 利用抗体导向的靶向药物依赖于肿瘤细胞上新的抗原的 存在和获得它们特异性抗体的能力。 3、接触性受体 这类受体主要是巨噬细胞表面的受体，它能识别颗粒性 物质，属于非特异性受体。利用巨噬细胞接触性受体的介导 作用，可将人造的脂质体或纳米级颗粒作为药物载体。 4、其它受体 上皮生长因子受体广泛分布于角膜、人成纤维细胞、血 管内皮细胞等； 转铁蛋白受体多集中在某些肿瘤细胞中，它属于跨膜转 运蛋白，因此也可作为靶向药物的介导受体。 二、靶向抗癌药物的设计 1、肝靶向抗癌药物的设计 主要利用肝细胞表面的无唾液酸蛋白受体对半乳糖残基的 特异性识别能力，以半乳糖为载体，将药物连接到半乳糖上， 形成偶联物。在形成偶联物时必须将药物分子的显效部位掩蔽 起来，最好的办法就是使药物的显效基团直接与载体键连。例 如半乳糖-正定霉素药物的设计合成，由于两者不可能直接相 联，因此在设计时先将半乳糖与一个带有酰基的硫脲结合，再 将药物分子中的氨基键连与酰基上。 2、单克隆抗体免疫偶联物的设计 利用抗体对抗原的特定结合，将药物联结于抗体上，然 后由抗体将药物分子带到肿瘤组织中，再释放出药物。由于 近年来人工克隆技术的发展，但克隆抗体的数量愈来愈多， 为设计这类靶向药物提供了很好的载体资源。 因为单克隆抗体主要对肿瘤组织中的抗原起作用，因而 所设计的靶向药物主要为抗肿瘤用的。这些药物的种类是多 种多样的，包括放射性核素、抗癌药物、毒素、酶、生物反 应调节剂、分化诱导剂等与单抗之间的偶联。 三、药物载体间的偶联方法 药物与载体之间的偶联方式是多种多样的，不外乎 利用药