性激素类药物课件

1 第三十四章 性激素类药 一、分类 性激素为性腺所分泌的激素，包括雌激素 、孕激素和雄激素。 二、分泌和调节： 性激素的分泌受下丘脑-垂体前叶的调节。 下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），它 促进垂体前叶分泌卵泡剌激素（FSH）和黄体 生成素（LH）。对女性FSH促进卵巢的滤泡发 育和成熟，并使其分泌雌激素。对男性则促进 睾丸中精子的生成。LH对女性可促进卵巢黄体 的生成，并使其分泌孕激素。对男性则可剌激 睾丸中间质细胞的成熟使之分泌雌激素。 2 性激素对垂体前叶的分泌功能具有正 反馈和负反馈两方面的调节作用。 例如在排卵前，雌激素水平较高可直 接或通过下丘脑促进垂体分泌LH，导致 排卵（正反馈）。在月经周期的黄体期 ，由于血中雌激素、孕激素都高，从而 减少GnRH的分泌，抑制排卵（负反馈） 。 以上的反馈途径称“长反馈”。 垂体促性腺激素的水平也能影响下丘 脑GnRH的释放，这种反馈途径称“短反 馈” 3 作用机制 性激素的作用是通过与性激素受体结 合，性激素受体位于细胞核内。如雌激素 受体位于靶细胞的胞质液中，雌激素进入 细胞后，首先与受体结合成复合物，然后 复合物进入细胞核，从而诱导功能不同的 蛋白质的合成，产生不同效应；如雌激素 诱导的蛋白质可使子宫肥大、代谢增加。 但近年用单克隆抗体免疫组织化学方 法发现雌激素受体都位于细胞核内，所以 认为是雌激素是直接进入细胞核内而发挥 作用。 4 第一节 雌激素类药及雌激素拮抗药 一、雌激素类药 雌激素主要由卵巢成熟滤泡所分泌。 体内雌激素主要是雌二醇。但天然的雌二 醇活性较低，目前临床用雌激素是雌二醇 的衍生物如炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇 等。以及一些非甾体激素如已烯雌酚。人 工合成品的活性比天然的高，且口服有较 ，作用时间也长。 5 生理及药理作用 一、对女性生殖器官和女性性征的影响 生理效应 1、对未成年女性，雌激素能促使女性第 二性征和性器官的发育和成熟。如子宫发 育、乳腺腺管增生及脂肪分布等。 2、对成年妇女，除保持女性性征外，并 参与形成月经周期。它使子宫内膜增殖变 厚，并在黄体酮的协同作用下，使子宫内 膜进而转变为分泌期，提高子宫平滑肌对 缩宫素的敏感性。同时使阴道上皮增生， 浅表层细胞发生角化。 6 二、较大剂量的雌激素药理效应 1、可作用于下丘脑-垂体系统，抑制 GnRH的分泌，抑制排卵。并能抑制乳汁 分泌，在乳腺水平干扰催乳素的作用。 还可对抗雄激素的作用。 2、在代谢方面，有轻度水、钠潴留 。能增加骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合 。大剂量可使甘油三酯和磷脂升高而胆 固醇降低，也使糖耐量降低。尚有促进 凝血作用。 7 临床应用 1、绝经（更年）期综合征 因更年期妇女因卵巢功能逐渐衰退 雌激素分泌减少，而垂体促性腺激素分 泌增多，造成内分泌平衡失调。部分妇 女产生阵发性潮热、出汗、畏寒、激动 、头晕等植物神经系统功能紊乱的症状 。雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌 ，从而减轻各种症状。 8 2、卵巢功能不全和闭经 对原发性（子宫发育不全）或继发性卵 巢功能低下患者，用雌激素作替代治疗。 可促进外生殖器、子宫及第二性征的发育 。如与孕激素合用，可产生人工月经周期 。 3、功能性子宫出血 由于雌激素含量低、子宫内膜创面修复 不良引起子宫出血，雌激素可促进子宫内 膜增生，有助于出血创面修复而止血，常 与孕激素合用可增强疗效。 9 4、乳房胀痛 （退乳） 部分妇女停止授乳后可发生乳房胀痛 ，可用大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌， 克服胀痛，俗称回奶。由于此时垂体分泌 的催乳素并不减少，大剂量雌激素抑制泌 乳主要是在乳腺水平干扰催乳素的作用。 5、晚期乳腺癌 绝经五年以上的乳腺癌，不宜手术者可 用雌激素治疗。但绝经期以前的患者禁用 ，因雌激素可促进肿瘤的生长。 10 6、前列腺癌 前列腺癌可能是由于雄激素水平过高 所引起，较大剂量的雌激素是通过 1）负反馈抑制垂体促性腺激素分泌， 使睾丸萎缩而抑制雄激素的产生； 2）雌激素有抗雄激素的作用 因此可通过这两条途径使前列腺癌患 者症状改善，肿瘤缩小或退化。 11 7、痤疮 青春期痤疮是由于雄激素分泌过多所 致，故可用雌激素类治疗。 8、避孕 12 不良反应及注意事项 1、常见恶心、食欲不振，早晨较多见 。所以宜从小剂量开始给药，逐渐增加剂 量。 2、长期大量应用可引起子宫内膜过度 增生及子宫出血，故有子宫出血倾向者及 子宫内膜炎患者慎用。 3、肿瘤患者（前列腺癌和绝经期后乳 腺癌除外）不用。 本药在肝灭活，并可能引起胆汁郁积 性黄疸，故肝功能不良者慎用。 13 二、抗雌激素类药 氯米芬 有较弱的雌激素活性，能与雌激素受体 结合，发挥竞争性拮抗雌激素的作用。它 能促进人的垂体前叶分泌促性腺激素，从 而诱使排卵；可能是因阻断下丘脑的雌激 素受体，从而消除雌二醇的负反馈性抑制 。用于不孕症和闭经，乳房纤维囊性疾病 和晚期乳癌等。连续服用大剂量可引起卵 巢肥大，故卵巢囊肿患者禁用。 14 第二节 孕激素类药 孕激素主要由卵巢黄体分泌，妊娠三个月后 黄体逐渐萎缩，此时由胎盘分泌孕激素。 天然 孕激素为黄体酮（孕酮）。但含量很少且口服无 效必须注射给药，目前临床应用是人工合成品及 其衍生物。 分类： 1、17-羟孕酮类：如醋酸甲羟孕酮、安宫黄 体酮、甲地孕酮、氯地孕酮。 2、19-去甲睾丸酮类：如炔诺酮、双醋炔诺 醇、炔诺孕酮（18甲基炔诺酮，甲基炔诺酮）等 。 15 生理及药理作用 一、生殖系统（对子宫的作用） 1、与雌激素配合共同完成月经周期，在经后 期，在雌激素作用的基础上，使子宫内膜继续 增厚、充血、腺体增生并分支，由增殖期转为 分泌期，有利于孕卵的着床和胚胎发育。 2、保胎（安胎）作用：可使子宫平滑肌松弛 ，降低子宫对缩宫素的敏感性，从而抑制子宫 的收缩，保证受精卵着床后使胚胎安全发育， 起到保胎作用。如缺乏内原性孕激素受精卵难 于着床子宫对缩宫素的敏感性高易引起流产。 16 3、避孕（卵巢）作用 抑制垂体前叶LH的分泌，从而抑制卵巢的排卵过程 。 4、乳腺作用 孕激素可促使乳腺腺泡发育，而雌激素可剌激乳腺 导管增生和分枝，二者协同使乳房充分发育为泌乳作 好准备。 二、代谢 通过竞争性地对抗醛固酮的作用，促进Na+和Cl-的排 泄增加，并有利尿作用。 三、升温作用 有轻度升高体温作用 17 临床应用 1、功能性子宫出血 多因黄体功能不足，引起子宫内膜不规则的 成熟与脱落，或因雌激素持续剌激子宫内膜过 度增生引起子宫出血，应用孕激素，可使子宫 内膜协调一致地转为分泌期，在行经时有助于 子宫内膜全部脱落（如与雌激素合用效果更佳 ） 2、痛经和子宫内膜异位症 常见于未婚、未孕女子。在行经过程中子宫 平滑肌强烈收缩，甚至引起痉挛性收缩，而导 致宫腔内压力增高，子宫肌壁还因缺血而产生 剧烈的疼痛 。 18 由于孕激素可抑制排卵并减轻子宫痉挛性收 缩从而止痛。也可使异位的子宫内膜退化，而 用于子宫内膜异位症的治疗。与雌激素制剂合 用，疗效更好。 3、先兆流产与习惯性流产 由于黄体功能不足所致的先兆流产与习惯性 流产。孕激素有安胎作用，但对习惯性流产， 疗效不确实。19-去甲睾酮类具雄激素作用，可 使女性胎儿男性化，故不宜采用，黄体酮有时 也可能引起生殖性畸形，须注意。 4、子宫内膜腺癌、前列腺肥大或癌症 19 不良反应 1、偶见头晕、恶心及乳房胀痛。 2、长期应用可引起子宫内膜萎缩，月经 量减少，并易发阴道真菌感染。 3、19-去甲睾酮类大剂量时可致肝功能障 碍。 20 第三节 雄激素类药和同化激素类药 一、雄激素类药 天然雄激素是由睾丸间质细胞分泌的睾酮（ 睾丸素) ，衍生物有甲睾酮（甲基睾丸素）、丙 酸睾酮（丙酸睾丸素）和苯乙酸睾酮。 生理及药理作用 1、生殖系统 促进男性性征和生殖器官发育，并保持其成 熟状态。如肌肉、胡子、声音使之为男性化。 对女性可减少雌激素分泌。尚有抗雌激素作用 。 21 2、同化作用 雄激素能明显地促进蛋白质合成（同化作用 ），减少氨基酸分解（异化作用），使肌肉增 长，体重增加，降低氮质血症，同时出现水、 钠、钙、磷潴留现象。 3、骨髓造血功能 在骨髓功能低下时，大剂量雄激素可促进细 胞生长。 1）促进肾脏分泌促红细胞生成素， 2）也可能是直接刺激骨髓造血功能。 22 临床应用 1、睾丸功能不全替代疗法 原发性雄激素缺乏，如无睾症、睾丸功能不 全的类无睾症，可促进外生殖器和男性性征的 发育。 2、功能性子宫出血 利用其抗雌激素作用使子宫平滑肌及其血管 收缩，内膜萎缩而止血。尤其适用于更年期无 排卵型功能性子宫出血。对严重出血病，可用 已烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮等三联注射，停 药后则出现撤退性出血。 23 3、晚期乳腺癌 对晚期乳腺癌或乳腺癌转移者，可使部分病 例的病情得到缓解。 可能与其抗雌激素作用有关； 也可能通过抑制垂体促性腺激素的分泌，减 少卵巢分泌雌激素。 雄激素尚有抗催乳素刺激乳腺癌的作用。治 疗效果与癌细胞中雌激素受体含量有关，受体 浓度高者，疗效较好。 4、再生障碍性贫血及其他贫血 用丙酸睾酮或甲睾酮可使骨髓机能改善。 24 不良反应 1、长期应用女性病人可引起痤疮、多毛、声 音变粗、闭经、乳腺退化、性欲改变等男性化 现象。 2、多数雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄 功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时若发现黄 疸或肝功能障碍时，则应停药。 禁忌证 1、对孕妇及前列腺癌病人禁用。 2、对肾炎、肾病综合征、肝功能不良、高血 压及心力衰竭病人也应慎用 25 二、同化激素类药 临床应用雄性激素虽有较强的同化 作用，但用于女性或非性腺功能不全的 男性，常可出现雄激素作用，从而限制 了它的临床应用；因此，合成了同化作 用较好，而雄激素样作用较弱的睾酮的 衍生物（同化激素）如南诺龙（苯丙酸 诺龙）、司坦唑（康力龙）美雄酮（去 氢甲基睾丸素）等。 26 同化激素主要用于蛋白质同化或吸收不足， 以及蛋白质分解亢进或损失过多等患者。 如严重烧伤、手术后慢性消耗性疾病、老年 骨质疏松和肿瘤恶液质等患者。服用时应同时 增加食物中的蛋白质成分。 是体育竞赛的一类违禁药。 长期应用可引起水钠潴留及女性轻微男性化 现象。有时引起肝内毛细胆管胆汁郁积性黄疸 。肾炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕妇 及前列腺癌病人禁用。 27 第四节 避孕药 使用避孕药是计划生育的一项重要措施 。 生殖过程是一个复杂的生理过程，包括精 子和卵子的形成，卵子的成熟，排卵、受 精、着床以及胚胎发育等多个环节，阻断 其中任何一个环节都可以达到避孕的目的 和终止妊娠的目的。 这些环节多发生在女性体内，这使女性 避孕药较男性避孕药多，且发展更快。 28 避孕药特点： 应用广； 服药时间长，可达10年以上； 对于安全度要求特别高； 疗效要求高。 29 一、主要抑制排卵的避孕药 药理作用 现应用的女性避孕药以此类为主。 它们由不同类型的雌激素和孕激素类组成 ，主要避孕作用机制是抑制排卵。 1、雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑 GnRH的释放，从而减少FSH分泌，使卵泡的 生长成熟过程受到抑制，同时孕激素又抑制 LH释放，两者协同作用而抑制排卵。 2、可能使子宫内膜的正常增殖受到抑制， 腺体分泌减少而内膜萎缩，因此不适宜受精 卵的着床； 30 3、还可能影响子宫和输卵管制的正常活动， 改变受精卵在输卵管的运行速度，以致受精卵 不能适时地到达子宫。 4、宫颈粘液变得更粘稠，使精子不易进入子 宫腔等。 分类及用途 1、短效口服避孕药 如复方炔诺酮片、复方甲 地孕酮片及复方炔诺孕酮片等 2、长效口服避孕药 3、长效注射避孕药 如复方已酸孕酮注射液 （即避孕针1号）。 31 4、埋植剂 以已内酮小管（约2mm30mm） 装入炔诺孕酮70mg，形成棒状物，植入臂内侧 或左肩胛部皮下。 5、多相片剂 不良反应： 1、类早孕反应 少数妇女在用药初期可出现 轻微的类早孕反应，如恶心、呕吐及择食等。 一般坚持用药23个月后可减轻或消失。 2、子宫不规则出血 较常见于用药后最初几 个周，如出现不规则出血，可加服炔雌醇。 3、闭经 。 4、乳汁减少 少数哺乳妇女乳汁减少。长效口 32 服避孕药可通过乳汁影响乳儿，使其乳房肿大 。 5、凝血功能亢进 可诱发血栓性静脉炎、肺 栓塞或脑血管栓塞等。 6、其他 可能出现座疮、皮肤色素沉着，个 别人可能血压升高。 禁忌证及应用注意 1、充血性心力衰竭或其他水肿倾向者慎用 2、急慢性肝病及糖尿病需用胰岛素治疗者不 宜用。 3、长时用药过程中出现乳房肿块，应立即停 药。 4、宫颈癌患者禁用。 33 二、抗着床避孕药 也称探亲避孕药，主要使子宫内膜发生