危重病人抗生素临床应用课件

重庆医科大学附属第一医院 中心ICU 周发春 危重病人的共同通路 原发打击:sepsis、trauma SIRS /CARS Sepsis System Inflammatory Response Syndrome 全身炎症反应综合征 Compensatory Anti- inflammatory Syndrome ,CARS 补偿性抗炎症反应综合征 Severe sepsis/Severe sepsis/sshocksshock MODS/MOFMODS/MOF 2 3 病原 药物 患者 三因素 一般状况 基础疾病 脏器功能 感染部位 可能病原 种类 敏感性 耐药性 混合 感染状态 抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等 4 重危病人的生理状况1 恰当初始治疗4 耐药与感染控制5 感染灶、病原学2 抗生素情况3 危重病人抗生素临床应用 5 6 7 年龄 病情危重、严重创伤 免疫功能低下 侵袭性操作多 （损伤机体皮肤、粘膜的完整性。尤其是重复） 广谱抗生素 激素 免疫抑制剂 大手术 8 定植感染 未感染 耐药菌 患者 感染耐 药菌患 者 个体因素： 抗生素使用 年龄 原发疾病 定植 免疫系统 合并疾病 医疗机构因素： 洗手 手套,隔离衣,口罩的使用 患者/家属对隔离的态度 病房拥挤 定植患者的隔离 护士/患者比率 环境清洁护工的依从 Harris et al. CID 2006:43 (Suppl 2) 9 重危病人的生理状况1 恰当初始治疗4 耐药与感染控制5 感染灶、病原学2 抗生素情况3 危重病人抗生素临床应用 10 医院获得性感染致病菌感染部位的影响 肺部感染 革兰阴性杆菌60 70% 血行性感染 革兰阳性球菌60 70% 手术部位感染 革兰阳性球菌为主 11 广谱抗生素在临床中的广泛应用，一 方面对治疗危重感染患者起到了至关重要 作用，另一方面也筛选出多种多样的耐药 株，对抗生素的临床应用构成了严重威胁。 医院感染细菌对常用第三代头孢菌素 类抗生素的耐药率明显升高，达到23.5- 88.2 而非发酵菌是医院感染中一组很重要的 病原体，我国近年来的分离率和感染率有不 断增加的趋势。 12 是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞 的革兰阴性杆菌。多为条件致病菌，常见有： 假单胞菌属 不动杆菌属 黄杆菌属 嗜麦芽寡养单胞菌 洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属、鲍特菌属等 何为非发酵菌 13 铜绿假单胞菌广泛存在于自然界、医院内各种医疗 用具，成为住院患者特别是重危患者呼吸道、肠道最 常见定植菌之一。 不动杆菌 呼吸道是最常见感染部位， 鲍曼不动杆菌主要分离于 痰和咽拭标本， 其次是烧伤创面和手术部位 从尿液标本很少分离到该菌 14 嗜麦芽窄食单胞菌 近年来分离率有上升趋势，与免疫抑制剂的的大 量使用和侵袭性诊疗技术的广泛开展有关，也 与广谱抗生素(尤其是碳青霉烯类抗生索)的用 量日益增多有很大关系，多侵犯免疫缺陷的危 重患者，较常引起下呼吸道感染。 最常见的基础疾病有AECOPD免疫功能低下如恶 性肿瘤及接受化疗与放疗糖尿病激素治疗后 15 临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌 David R Park Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765 VAP临床分离菌特点 16 David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765 临床分离菌中，铜绿假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位 VAP临床分离菌特点 17 TA培养结果与医院获得性肺炎 痰培养 = 类酵母菌 致病菌 = 其他菌? (如绿脓杆菌) 致病菌 = 绿脓杆菌 = 1 - 敏感性 = 100% - 82% = 18% 连续三次未培养出致病菌的概率 = 18% x 18% x 18% = 0.6% 18 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率高 ； 可能与ICU患者病情危重，免疫功能较低，伴发 的感染通常是医院感染有关； 而且产ESBLs株对第三代头孢菌素及氨基糖苷 类 的耐药率明显高于非产ESBLs的菌株，严重影响 临 床治疗， 19 TA培养结果与医院获得性肺炎 某些致病菌（如铜绿假单胞菌） 培养为阴性时，可以除外其感染 致病菌 定植菌 20 下呼吸道分离出念珠菌的意义 在接受的非粒细胞缺乏的危重病患者 肺组织活检分离到念珠菌的比例高达40% 明确的念珠菌肺炎仅为8% 肺组织的不同区域普遍存在念珠菌定植 呼吸道标本中分离到念珠菌，不能准确预 测是 否存在念珠菌肺炎，无论是否进行定量培 养。 el Ebiary M, Torres A, Fabregas N, et al. Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill, non-neutropenic patients: an immediate postmortem histologic study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 583-590 21 重危病人的生理状况1 恰当初始治疗4 病例5 感染灶、病原学2 抗生素情况3 危重病人抗生素临床应用 22 理想的抗生素治疗 最好的疗效 目标治疗 药物优选 剂量优化 给药方式优化 最小的副作用 最低的花费; 不易导致耐药 不改变机体微生态平衡 不导致二重和超级感染 23 可行的优化抗生素治疗措施 最有效的治疗 目标治疗：窄谱治疗或联合感染治疗 PK/PD达标治疗 减少选择性耐药的机会 窄突变选择窗 诱导耐药机会小 正确的抗生素干预或轮换 24 Considerations in Antibiotic Dosing PK/PD Markers for Clinical Efficacy Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001;32(Suppl. 1): S39-S46. C C min (trough)min (trough) Half-lifeHalf-life AUC Time above MICTime above MIC TimeTime Serum ConcentrationSerum Concentration C C max (peak)max (peak) AUCAUC24 24 MICMIC MICMIC 25 浓度 (mg/L) 时间 (小时) 0 Cmin (Trough) Cmax (Peak) MIC AUC MIC tMIC 时间依赖 浓度依赖 AUC/MIC = AUIC 血清抗生素浓度与给药间隔的关系 26 A B 血 中 浓 度 MI C 时间 A 给药间隔时间 Time Above MIC B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值，如4h / 8h=50% B 27 预测治疗效果的PK/PD参数 Drusano GL, Craig WA J Chemother. 1997;9:3844 Drusano G et al. Clin Microbiol Infect. 1998;4:S27S41 Vesga et al. 37th ICAAC. 1997 疗效参数 TMICAUC:MIC Cmax:MIC 举例碳青霉烯 头孢菌素 大环酯类 青霉素类 阿奇霉素 氟喹诺酮 酮类酯 氨基糖苷类 杀菌方式时间依赖浓度依赖浓度依赖 优化用药延长作用时间最大剂量最大剂量 28 预测良好疗效PK-PD参数值 AUC24/MIC or AUIC 125（喹若） Cmax/MIC10 12.5（氨基糖苷） T MIC头孢 60%70% 青霉素 50% 碳青霉烯 40% Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 29 MPC MIC MSW 突变选择窗口(MSW) 服药后时间 血清或组织中药物浓度 MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变 30 抗生素抗生素 敏感菌 耐药突变菌 抗菌药物对耐药菌的选择和富集作用 传统抗菌治疗策略的一大弊端是仅仅强调了抗菌 药物对敏感细菌的抑制或杀灭作用，而忽视了抗 菌药物对耐药突变菌株的选择性富集扩增效应 31 32 抗生素抗生素 发挥它们的最大价值发挥它们的最大价值! ! 可以改变用药习惯可以改变用药习惯: : 给药途径给药途径 剂量剂量 给药频率给药频率 输液时间输液时间 如何改变用药习惯如何改变用药习惯: : 理解细菌的耐药机制和类型理解细菌的耐药机制和类型 理解药代动力学和药效学理解药代动力学和药效学 33 重危病人的生理状况1 恰当初始治疗4 耐药与感染控制5 感染灶、病原学2 抗生素情况3 危重病人抗生素临床应用 34 充分的初始治疗降低住院死亡率充分的初始治疗降低住院死亡率 Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474 PMIC、MPC ） 经验性治疗 4872h-目标性治疗 710d 非感染因素停用 ssc guideline 67 预防抗菌药物耐药的12项措施 预防传播 合理应用抗菌药物 有效的诊断和治疗