急性髓系白血病非aplfinal课件

急性髓系白血病(非APL) 中国 诊疗指南 急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南 第一部分 初诊患者入院检查、诊断 1 2 3 4 5 年龄 此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等） 是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗) 有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能） 有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病 CNSL ) 1病史采集及重要体征 实验室 检查 骨髓细胞形态学(包括细 胞形态学、细胞化学、组 织病理学) 血常规、血生化、 出凝血检查 免疫分型 分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、 NPM1、CEBPA基因突变 细胞遗传学 诊断、分型相关的分子标志检查 (如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、 MLL重排等) 2实验室检查 3诊断、分类 1 急性髓系白血病(AML) 的诊断标准参照世界 卫生组织(WHO 2008) 造血和淋巴组织肿瘤 分类标准，诊断AML的 外周血或骨髓原始细 胞下限为20% 2 证实以下克隆性重现 性细胞遗传学异常： t(8;21) (q22;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) t(15;17) (q22;q12) 即使原始细胞0.05） JALSG AML201研究 患者来源：2001年12月2005年12月间的129家中心入组的 1,064例AML初发患者（非M3），1564岁（中位47岁） 研究目的：比较大剂量DA（总量250mg/m2）和标量IA的疗效和 副作用 化疗方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7 联用： DNR 50mg/m2 d1-5 （DA方案） IDA 12 mg/m2 d1-3 （IA方案） Blood.2011; 117: 2358-65 大剂量DA和标量IA的CR率相似 Blood.2011; 117: 2358-65 大剂量DA和标量IA的OS 与 RFS相似 Blood.2011; 117: 2358-65 JALSG AML201研究的主要结论 大剂量DA、标量IA之间的疗效相似，具有相似 的CR率 两组OS、RFS等疗效指标相似 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对 照的数据 Blood.2011; 117: 2358-65 AML-12主要研究内容 1、 AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。 2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发AML患者或 继发性AML（非M3）。 3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效： 在Ara-c 100mg/m2 d110联合VP-16 100mg/m2 d15的基础上，加用 柔红霉素 50mg/m2X 3d 米托蒽醌 12mg/m2X 3d J Clin Oncol. 2009 Dec 28. ADE/MAE化疗方案疗效分析 CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异； MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高 的趋势，因此，二者8年OS相似 J Clin Oncol. 2009 Dec 28. 两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较 对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢 ，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多 所有P值均提示两 组显著性差异 J Clin Oncol. 2009 Dec 28. AML12研究主要结论 MAE与DAE方案的CR率、早期诱导死亡率和RFS均无差异； 两组OS无差异。MAE组复发危险性较低，但是CR期间骨髓 抑制明显，死亡率有升高的趋势； 即使与50mg/m2的DNR相比，12mg/m2的Mitox没有体现疗效 上的优势，骨髓抑制更明显。 NCCN指南不再推荐Mitox作为诱导治疗用药(？!) AML(非APL )诱导治疗后的监测 年龄60岁老年AML患者的缓解率和长期 生存的影 响。主要终点为EFS（无事件生存率） nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d nDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d n该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿 瘤研究组（SAKK）、德国 AML研究组织（AMLSG）联合发起和组织，众 多欧洲国家的医疗机构参与 两组EFS与OS相似，大剂量DNR组CR显著升高 N Engl J Med 2009;361:1235-48. 细胞遗传学危险度分层分析 对60岁AML患者，HOVON43研究危险度分层结果： 中危组，高剂量DNR组CR/DFS/EFS无明显改善 低危和高危组，高剂量DNR组CR/DFS/EFS改善显著 HOVON43细胞遗传学危险度分析结果和E1900结果不一致 P值无显著性差异 N Engl J Med 2009;361:1235-48. HOVON43研究主要结论 HOVON43研究的主要研究终点EFS，未显示高剂量DNR组和标 量DNR组的差异（P值 0.12） 经细胞遗传学危险度分层分析， CR/DFS和EFS在高剂量DNR 中危组无明显改善，低高危组明显改善，P值无差异，和 E1900研究结果存在明显差异。 -2010年NCCN 指南没有采信HOVON43研究结果，未对60岁 组的柔红霉素的剂量进行更新 N Engl J Med 2009;361:1235-48. ALFA-9801研究 患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例50 70岁的初发非M3的AML患者（中位年龄60岁） 比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。 J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4. 1st 随机分组 2nd 随机分组 第一组 Ara-C：200mg/m2 d1-7 DNR 80mg/m2 d1-3 第二组 Ara-C：200mg/m2 d1-7 IDA12mg/m2 d1-3 第三组 Ara-C：200mg/m2 d1-7 IDA12mg/m2 d1-4 CR CR 巩固第一疗程 Ara-C：1g/m2 BID d1-4 DNR 80mg/m2 d1 巩固第二疗程 Ara-C：1g/m2 BID d1-4 DNR 80mg/m2 d1-2 巩固治疗第一疗程 Ara-C：1g/m2 BID d1-4 IDA12mg/m2 d1 巩固治疗第二疗程 Ara-C：1g/m2 BID d1-4 IDA12mg/m2 d1-2 CR 无后续治疗rIL-2维持 +挽救治疗 3种化疗方案的CR率 三组间的CR率差异显著（P=0.04）。其中IDA3与DNR 差异p=0.007; IDA3与IDA4间无显著差异。 P=0.04 J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4. 3种化疗方案的EFS和OS 3种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势。 EFSOS 4年DNRIDA3IDA4P值 EFS1221220.19 OS2332340.19 J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4. ALFA-9801研究的主要结论 IDA3、IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83%、78%与70% （P=0.04） IDA3、IDA4与高剂量DNR组的复发率、EFS、OS无显著 差异，可能与巩固疗程较少有关。 ALFA9801提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量 ”DNR相似 -2010年NCCN 指南引用此研究结果作为对IA方案在老年 AML中的重要支持文献。 J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4. 年龄60岁 诱导后骨髓监测及对策 骨髓仍存在明显的残 留白血病细胞(10%) 残留白血病细胞 10%，无增生低下 残留白血病细胞 10%，增生低下 按诱导失败对待 积极的支持治疗 标准剂量AraC a 5天加蒽环类 (IDA或DNR)、蒽醌类、HHT等 药物 有供体的患者可以行减低预处理 剂量的Allo-HSCT 等待恢复 等待恢复 完全缓解 白血病细胞比例下降 不足60%的患者 未达完全缓解，但白 血病细胞比例下降超 过60的患者 增生低下 进入缓解后治疗 按诱导失败对待 可重复原诱导方案一疗程 残留白血病细胞10%时 残留白血病细胞10%时 等待恢复 按诱导失败对待 完全缓解后的治疗 见 AML-16 诱导治 疗失败 临床研究 减低预处理剂量的Allo -HSCT 二线方案再诱导治疗 b 支持治疗 a 标准剂量AraC:100mg/m2/d b 如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等 AML(非APL)年龄60岁患者诱导治疗后的监测 AML-15 复查骨髓进行治疗调整 停化疗后第7-14天 （骨髓抑制期） 复查骨髓 停化疗后第21-28天 (骨髓恢复期) 复查骨髓、血象 年龄60岁 完全缓解后治疗 临床研究 标准剂量Ara-Ca5-7天为基础的方案巩固强化。可与蒽环或蒽醌类 (IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼类等联合。总的缓解后化疗周 期4-6疗程 年龄70岁，一般状况良好、肾功能正常(肌酐清除率70ml/min)、正 常或预后较好核型异常患者可接受Ara-C 1-2g/m2/d4-6个剂量，1-2疗 程。后改为标准剂量方案治疗，总的缓解后治疗周期4-6疗程 减低预处理剂量的Allo-HSCT 完全缓解后治疗 年龄60岁 AML(非APL)年龄60岁患者完全缓解后治疗 AML-16 a 标准剂量Ara-C:75-100mg/m2/d 中枢神经系统白血病的预防和治疗 AML患者CNSL的发生率远低于急性淋巴细胞白血病(ALL),一般不到3 参考NCCN的意见，在诊断时对无症状的患者不建议行腰穿检查 有头痛、精神混乱、感觉改变的患者应先行放射学检查(CT/MRI)，排除神经系 统出血或肿块。这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起，可通过白细胞分离等 降低白细胞计数的措施解决 若体征不清楚、无颅内出血的证据，可在纠正出凝血紊乱和血小板支持的情况 下行腰穿 脑脊液中发现白血病细胞者，应在全身化疗的同时鞘注Ara-C(40-50mg/次)和/ 或甲氨喋呤(MTX，5-10mg/次)+地塞米松(5-10mg/次)。若症状持续存在，脑脊 液无异常，应复查 已达完全缓解的患者，尤其是治疗前白细胞计数(WBC)100109/L或单核细胞白 血病(M4和M5)、t(8;21)/AML1-ETO、inv(16)白血病患者，建议至少行腰穿、鞘 注一次，以进行CNSL的筛查 中枢神经系统白血病的预防和治疗 腰穿 CNSL 脑脊液正常者，观察。如果症状持续存在，可以再次 腰穿。 脑脊液发现白血病细胞者：2次/周鞘注化疗药物直至脑 脊液正常，以后每周1次 4-6周 先行放疗；然后鞘注，2次/周鞘注化疗药物直至脑脊液正常，以后 每周1次 4-6周 诊断时有 神经系统 症状 诊断时无 神经系统 症状 CR1后腰穿 筛查阳性 2次/周鞘注化疗药物直至脑脊液正常，以后每周1次 4-6周 若患者接受HD-AraC治疗，应于治疗完成后复查脑脊液(证实脑脊液 正常)；也可以配合腰穿、鞘注，至脑脊液恢复正常 WBC100109/L或单核细胞白血病(M4和M5)、t(8;21)/AML-ETO、 inv(16)白血病患者，1-2次/疗程腰穿、鞘注，共4-6次(采用大剂量Ara- C治疗者可以减少腰穿次数) 其余患者不再特别强调腰穿、鞘注的次数；以后出现神经系统症状者 应再次腰穿 CR1后腰穿 筛查阴性 AML-18 CT/MRI 检查 未发现颅内/ 脊髓肿块 发现颅内/脊 髓肿块或颅 压增高