《多剂量给药》PPT课件.ppt

第十章 多剂量给药 多剂量给药概念 多剂量给药（multiple-dosage regimen）又称 重复给药，是指按一定剂量、一定间隔时间、 多次重复给药，使血药浓度达到并保持在治疗 窗内的给药方法。 多剂量给药，在每次给予一定剂量时，体内总 有前一次剂量的残余。因此，体内总药量超过 前一次而不断积蓄。随着给药次数增多，体内 药物量不断增加。经过一定时间后，体内血药 浓度逐渐趋向并达到稳定状态。临床上常常通 过多剂量给药以维持血药浓度在治疗窗内。 第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系 一、单室模型静脉注射 第一次给药 (X1)max=X0 经过一个给药周期 (X1)min=X0e-k 第二次给药 (X2)max=(X1)min+X0=X0(1+e-k) (X2)min=(X2)maxe-k=X0(1+e-k) e-k 第三次给药 (X3)max=(X2)min+X0 =X0(1+e-k) e-k+X0 = X0(1+e-k+e-2k) (X3)min =(X3)maxe-k =X0(1+e-k+e-2k) e-k 第n次给药 (Xn)max= X0(1+e-k+e-2k+e-(n-1)k) (Xn)min= X0(e-k+e-2k+e-3k+e-nk) 令 r = 1+e-k+e-2k+e-(n-1)k re-k= e-k+e-2k+e-3k+e-nk 相减得 r- re-k= 1- e-nk 多剂量函数 n为给药次数，为给药周期 由单剂量一室模型静脉注射的药时曲线方 程 ，引入多剂量函数可得多剂量给药的药时 曲线方程： 最高血药浓度 最低血药浓度 例题 某单室模型药物半衰期为4 h，静脉注射给药 100 mg，测得初始血药浓度为 10g/ml，若 每隔6 h给药一次，共8次，求末次给药后10 h 的血药浓度 解：t1/2 = 4 h, k = 0.693 / t1/2 = 0.693/4 =0.173 = = 2.74 g/ml 多剂量给药时，随着给药次数n的增加，血 药浓度不断增加，但增加的速度逐渐减慢， 当n充分大时，血药浓度不再升高，达到稳 态（steady state）水平。 若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动 ，随每次给药作周期性变化，药物在体内的 消除速率等于给药速率，此时的血药浓度称 为稳态血药浓度（stedy state plasma concentrtion），亦称坪浓度（plateau level ），记为Css。 稳态血药浓度 当n充分大时，此时达到稳态血药浓度 稳态血药浓度是时间的函数，随时间的 变化而变化 稳态最大血药浓度 对于静注来说，当t = 0 时血药浓度最 大，此时即稳态最大血药浓度 稳态最小血药浓度 当t = 时，血药浓度最小，此时即稳 态最小血药浓度 例题 某药具有单室模型特征，表观分布容积为0.4 L/kg，半 衰期为3 h， 若病人体重50 kg，每6 h静注1次，每次剂 量为1000 mg，达到稳态血浓。求Cssmax、Cssmin和达到 稳态时第3 h的血药浓度。 解：k = 0.693 / t1/2 = 0.693 / 3 = 0.231 = = 66.7 mg/L = =16.7 mg/L = = 33.3 mg/L 坪幅 坪幅即坪浓度（稳态血药浓度）的波动 幅度 达坪分数 达坪分数fss(n)指n 次给药后的血药浓度 与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数 fss(n) = Cn / Css = = 1- e -n k 蓄积系数 即积累系数或蓄积因子R，指坪浓度与 第1次给药后的浓度的比值. R = Css / C1 = = 例：某药半衰期为6 h，每天静注2次，求其蓄 积系数 R = = = 1.333 例题 卡那霉素的最小有效浓度为10g/ml，消 除半衰期为3h，某患者以7.5mg/kg的剂 量静脉注射该药后测得C0=25g/ml，请 问应以多大剂量及什么样的给药间隔时 间重复给药，才能使该患者的稳态血药 浓度在治疗范围内？ k=0.693/3=0.231 h-1 将C0=25g/ml代入得 二、单室模型间歇静脉滴注给药 特点：间歇静脉滴注给药可避免单次静脉 注射可能出现的瞬时血药浓度过高所产生 的副作用，因此比单次静脉注射给药有更 好的耐受性。 一般情况下，规定从上一次滴注开始到下 一次滴注前为给药间隔时间，每次滴注一 定时间T，然后停止滴注-T时间，接下来 再进行下一次滴注，如此反复进行。 每次滴注时血药浓度缓慢上升，停止滴注后血 药浓逐渐下降，由于再次滴注时，体内药物量 未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药 浓度曲线不断升高，直到达到相对稳定状态。 静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度 以t（0tT）表示滴注过程中的时间，C1为第 一次滴注过程中的血药浓度，C2为第二次滴注 过程中的血药浓度，Cn为第n次滴注过程中的 血药浓度；第一次滴注停止时的血药浓度为第 一次给药的最大血药浓度(C1)max，第二次即将 滴注时的血药浓度为第一次给药的最小血药浓 度(C1)min。 以t（0 t -T）表示停滴期间的时间，第一 次滴注停止后的血药浓度以 C1表示，第n次滴 注停止后血药浓度为Cn 。 第一次静脉滴注过程中，血药浓度-时间关系 当静脉滴注停止时（t =T），血药浓度最大即 ： 滴注停止期间血药浓度与时间的关系式为： 第二次滴注开始时，即第一次滴注停止经过了 （-T ）时间，此时的血药浓度最小，即： 第二次滴注过程中的血药浓度C2、最大血药浓 度(C2)max、滴注停止期间的血药浓度C2 、最 小血药浓度(C2)min分别为： 第三次滴注过程中的血药浓度C3、最大血药浓 度(C3)max、滴注停止期间的血药浓度、最小血 药浓度(C3)min为： 依此类推，第n次给药： 例题 某抗生素静脉滴注给药，剂量为40mg， 经过2h后停止滴注，第一次滴注开始 10h后再次滴注2h，剂量仍为40mg，假 定该抗生素k=0.2h-1，V=10L。第一次滴 注2h后的血药浓度是多少？第二次滴注 开始后经过5h的血药浓度是多少？ 由题意可知滴注时间T=2h，给药间隔时间=10h （1）第一次滴注2h后的血药浓度 （2）第二次停止滴注时的血药浓度 第二次滴注开始后经过5h的血药浓度，即为第 二次停止滴注后3h的血药浓度 稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 稳态时滴注过程中的血药浓度Css 当n时，e-nk0，则： （0tT） 稳态时滴注停止期间的稳态血药浓度 当n时，e-nk0，则： （0t-T） 稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度 稳态最大血药浓度（t=T，即t=0） 稳态最小血药浓度（t=-T） 例 题 一成年男性患者（57岁岁，70kg）每日静脉 滴注某抗生素一次，每次滴注时间为时间为 6h。 该药该药 的一般治疗浓疗浓 度范围为围为 1.25 g/ml 5g/ml。当血药浓药浓 度超过过5.5g/ml时时，常 可观观察到不良反应应。若每日给药给药 500mg， 该给药该给药 方案是否合适？若要符合以上治 疗浓疗浓 度范围围，给药剂给药剂 量应为应为 多少？已知 该该抗生素的t1/2=9h，V=80L。 由于该给药方案的 超出了治疗浓疗浓 度范围围，且治 疗过疗过 程中可能出现现不良反应应，所以该给药该给药 方案不合 适。 由题题意可知 =5g/ml、 =1.25g/ml、 T=6h、t1/2=9h、V=80L 则 k=0.693/t1/2=0.693/9=0.077h-1 k0=500/6=83.3mg/h 要使血药浓药浓 度范围为围为 1.25g/ml5g/ml，则则 需进进行调调整，将=1.25g/ml代入 可求得： 则给药剂量为706=420 mg，每次静脉滴注时 间为6h，以此方案给药所达到的稳态最大血药 浓度为： 由此可知调调整后的剂剂量符合要求。 三、单室模型血管外给药 血药浓度与时间的关系 由单剂量的公式 C = ， 引入多剂量函数得 C n = 例题 某片剂具单室模型特征，ka为1.0 h-1, k为 0.1 h-1, V为0.5 L/kg, F为1，若病人体重 为60 kg，每隔8h口服 0.5 g, 求第7次给药 后3h的血药浓度。 解：C 7 = = = 23.9 mg/L 稳态血药浓度(Steady-state concentration) 当n时，达稳态血浓 稳态血浓是时间的函数，随时间而变化。 稳态最大血药浓度与达峰时 与静注不同，在每一个给药周期内， 峰浓度并不是紧跟在给药之后，而是在 两次给药时间内的某一点。 求稳态最大血药浓度与达峰时就是求 药时曲线方程的极大值 即对Css = 求导，令一阶导数为0，求得极大值。 稳态最大血药浓度 kak，简化得 稳态最小血药浓度 当t = 时，血药浓度最小，此时即稳 态最小血药浓度 因为为ka k，在时时吸收基本结结束，故 0 ，则则上式可简简化为为 例 题 某患者体重81kg，口服盐酸四环素，每8h服药 一次，每次250mg，给药2周。该药具有单室 模型特征，F=75%，表观分布容积为1.5L/kg ，消除半衰期为10h，吸收速率常数为0.9h-1。 根据上述条件，求： 达稳态后第3h的血药浓度 稳态达峰时间 稳态最大血药浓度 稳态最小血药浓度 k=0.693/t1/2=0.693/10=0.07h-1 三、双室模型多剂量给药 静注 ： C = A e-t + B e-t 稳态血浓为 血管外给药 C = Le-t +Me-t +Ne -kat 稳态血浓为 第二节 平均稳态血药浓度 当血药浓度达到稳定后，在一个剂量间 隔时间内（t = 0 ），血药浓度时间 曲线下面积除以间隔时间所得的商为平 均稳态血药浓度。反映了重复给药后的 血药浓度水平。 一、单室模型平均稳态血药浓度 静注 多剂量静注达稳态后，在1个给药周期 （ t = 0 ）内，其AUC等于单剂量静注 ，时间从0 范围内的AUC，即 若t1/2 = , 则 血管外给药 例 题 已知普鲁鲁卡因酰酰胺胶囊的生物利用度为为0.85 ，半衰期为为3.5h，表观观分布容积为积为 2.0 L/kg。 求： 若患者每4h口服一次，剂剂量为为7.45mg/kg时时 的平均稳态稳态 血药浓药浓 度； 若保持平均稳态稳态 血药浓药浓 度为为6g/ml，每4h 口服一次，给药剂给药剂 量应为应为 多少？ 若口服剂剂量为为500mg，体重为为70kg的患者 ，要维维持平均稳态稳态 血药浓药浓 度为为4g/ml，给药给药 间间隔时间为时间为 多少？ 二、双室模型平均稳态血药浓度 静注 血管外给药 患者体重60 kg，口服氨茶碱片剂，该种制剂的生 物利用度为100，吸收速率常数为1.5 h-1，表观 分布容积为0.5 L/kg，总清除率为0.05 L/h/kg。氨 茶碱的治疗窗为10-20 mg/L。理想治疗浓度为14 mg/L，现有两种规格：250 mg/片和300 mg/片。 请设计给药方案。 解： k = Cl / V = 0.05 / 0.5 = 0.1 h-1 140.5600.1/1 = 42 mg/h 每6小时426252 mg，每6小时口服250 mg 一片；或每8小时336 mg，每8小时口服300 mg 一片。 因为是多次给药，故需考察其最高稳态血 浓和最低稳态血浓是否超出治疗窗 对于方案：每6小时口服250 mg 1片,考察 其 和 = = 1.4 h = = 16.1 mg/L = =10.9 mg/L 和 在治疗窗内，该方案可行 对于方案每8小时口服300 mg 一片，考 察 其 和 = = 1.5 h = = 15.6 mg/L = = 8.7 mg/L 在治疗窗内，但 低于最小起效浓度， 故该方案不可行。 第三节 多剂量给药体内药量的蓄积 若按照一定剂量，一定给药周期，多次重复给 药后，随着给药次数n的增加，药物在体内不 断蓄积，最后达到坪浓度，不同药物有不同的 坪浓度。因而，药物不同，蓄积程度也不同。 如果对蓄积程度不进行计算则可能导致中毒。 药物在体内的蓄积程度可用蓄积系数R表示。 蓄积系数系指稳态血药浓度与第一次给药后的 血药浓度的比值，蓄积系数又叫蓄积因子或积 累系数。 以平均稳态血药浓度与第一次给药后的 平均血药浓度的比值表示： 单室模型多剂量静脉注射给药的R： 以稳态最小血药浓度与第一次给药后的 最小血药浓度的比值表示。 单室模型多剂量静脉注射给药的R： 以稳态最大血药浓度与第一次给药后的 最大血药浓度的比值表示。 单室模型多剂量静脉注射给药的R： 重复给药的平均稳态药物量与剂量之比 计算蓄积程度为 单室模型多剂量静脉注射给药的R： 二、多剂量给药血药浓度的波动程度 多剂量给药达稳态时，稳态血药浓度Css 在一定范围内仍然有波动。Css的波动程 度与药物的半衰期、给药间隔时间、给 药方法等因素有关。 药物血药浓度的波动程度不同，对临床 效果和毒副反应有很大影响，特别对治 疗窗窄的药物。若血药浓度波动很大， 则易引起中毒，或达不到有效的治疗目 的。 （一）波动百分数 波动百分数（percent of fluctuation，PF ）指稳态最大血药浓度与稳态最小血药 浓度之差对稳态最大血药浓度或稳态最 小血药浓度的百分数。 （二）波动度 波动度(degree of fluctuation, DF)指稳态 最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差 对平均稳态血药浓度的百分数。 中国药典2005年版附录XIX B规定， 在缓释、控释制剂多次给药的生物利用 度和生物等效性研究中，血药浓度的波 动度用DF进行评价。 具有单室模型特征的药物多剂量静脉注 射时，采用 为标准的PF可表示为： 采用 为标准的PF可表示为： 采用 为标准，则： 例 题 某单室模型特征药物，V=10L，k=0.1h-1， 问：当以=8h