乙型肝炎的中医药治疗.ppt

乙型肝炎的中医药治疗进展 及辨治思路 广州中医药大学第一附属医院 左俊岭 肝脏的主要生理功能(1) 一、造血功能 二、营养物质代谢功能 三、合成胆汁 四、免疫功能 胎儿时期：免疫系统形成的场所 免疫细胞：枯否细胞、内皮细胞、储脂细胞 、 抗体分泌：IgA、IgG、IgM的分泌 肝脏的主要生理功能(2) 五、内分泌功能 APUD细胞 生长介素（SM）的合成 其它调节因子的合成：5-羟色胺前体、血管紧张素原等 六、生物合成功能 血浆蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、转铁蛋白等 凝血因子（I、II、V、VII、VIII、IX、X、XII）及抗凝物质 七、生物转化功能（解毒功能） 肝脏生理功能的调节 一、肝功能的神经调节 交感神经 分布：肝动脉、胆囊和胆管 功能：调节肝血流量；调节胆汁生成；兴奋时促 进糖原分解引起血糖升高。 迷走神经 分布：门静脉、胆囊及胆管 功能：促进胆汁的生成和分泌；促进肝糖原合成 。 二、肝功能的体液调节：通过激素完成 调节胆汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰岛素、生长抑素等 影响肝脏处理胆红素的能力：促胰液素、胰多肽等 调节肝脏的物质代谢功能：胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等 肝脏的代谢学(1) 一、 肝脏是糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢，三者相互转 化及维持正常血糖水平保证各组织正常生理功能的重 要场所 糖代谢 糖原的合成与分解 糖异生 转化为脂肪储存能量 脂肪代谢 甘油三酯、脂肪酸的合成与分解代谢 肝脏的代谢学(2) 蛋白质代谢 蛋白质合成：血浆蛋白、蛋白酶等 氨基酸代谢：脱氨基作用 谷胱甘肽的合成与消耗：抗自由基损伤 二、胆汁酸代谢 胆汁酸的合成： 胆汁酸的肝肠循环 三、微量元素的代谢 铁、铜、锌、锰的代谢 调节钾、钠的分布 肝脏的代谢学(3) 四、生物转化 氨转化为尿素：鸟氨酸循环 其它有害物质的转化步骤： 1. 氧化、还原、水解等反应 2. 各种结合反应 鸟氨酸 瓜氨酸精氨酸 NH3+CO2 NH3 H2O H2O 尿素 l核酸 DNA病毒： B RNA病毒： C，D，E，F，G l传播 肠道外传播：B，C，D，G 肠道传播： A，E 肝炎病毒 5种病毒性肝炎特点比较 什么是乙型肝炎？ 由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是 世界上最常见的感染性疾病之一，具全 球死因的第九位。 乙肝的流行病学 全球有超过20亿人口，曾感染过HBV 目前约有3.5亿为HBV携带者 我国HBV携带者约有1.3亿 HBsAg Prevalence (%)HBsAg Prevalence (%) 8:8: 高流行去高流行去 2-7:2-7: 中流行区中流行区 5mg/dL（85.5mol/L） 血清白蛋白35g/L 凝血酶原活动度60%（或较正常对照延长4秒） 明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹 膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性 缩小、肝性脑病及上消化道出血等。 8 停药-复发-再治疗 l慢性乙型肝炎治疗困难，持续应答率低、复发 率较高，常需“再治疗” l拉米夫定治疗有效的患者停药复发后再次治疗 仍然有效 l建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治 疗，也可改用其他有效治疗方法 8 停药-复发-再治疗 HBeAg阴性患者停药复发的处理 l对于HBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗2 年后HBV DNA阴转和ALT复常，可继续治疗 l如果患者由于各种原因要求停药，应按上 述原则同样处理 9 治疗期间YMDD变异株的 出现、临床表现及处理 l发生率：常发生在治疗6个月以后，1年时发生率为14%- 32%，并随治疗时间延长逐渐增高 l临床表现： HBV DNA水平升高，或伴ALT水平轻度升高，但常低 于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益 YMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引 起重视，但其因果关系尚不明确 l处理：可参照本共识“治疗过程中ALT升高的处理” REF： 1. Kobayashi S, et al. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol 2001;34:584-586 2. Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Eng J Med 1999;341:1256-1263 3. Lai CL, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Eng J Med 1998;339:61-68 4. Schalm WE, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568 5. Liaw YF, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;119:172-180 6. Melegari M, et al. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective. Hepatology 1998;27:628-633 7. Chayama K, et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology. 1998;27:1711-1716 9 治疗期间YMDD变异株的 出现、临床表现及处理 YMDD变异株与耐药 l实验证实变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与对拉 米夫定亲和力下降有关，但并不一定等同于临床耐药 l发生YMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可 继续改善，可能与拉米夫定抑制残余野生病毒株有关 l某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦 (Entacvir)等对YMDD变异株有抑制作用 l美国FDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的 慢性乙型肝炎，国内正在进行临床试验 关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国 家SFDA批准的检测方法为准。 11 联合治疗（一） 拉米夫定干扰素 拉米夫定其他核苷类似物 拉米夫定胸腺肽1 国外用阿德福韦或恩替卡韦治疗YMDD变异患者 REF: 1. Schalm SW, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568 2. Schiff ER, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy (abstr). Hepatology 1998;28:388A 3. Barbaro G, et al. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial. J Hepatol 2001;35:406- 411 4. Leung YK, et al. Treatment of chronic hepatitis B using thymosin alpha 1 and c combination of two nucleoside analogs, lamivudine and famciclovir Abstr. Hepatology 1998;28:216A 11 联合治疗（二） 联合治疗是值得进一步研究的课题； 阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦(Entacvir)， 正在国内进行临床试验，尚未批准上市； 应有组织地遵照GCP的原则按照循证医学进行 设计，操作和评估，以作出确切评价。 10.4 儿童患者的治疗 治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道； 有临床研究证实，疗效与成年人相似； 美国FDA已经批准，“亚太共识” （新版）也提出 可用于治疗儿童慢性乙型肝炎 拉米夫定溶液尚未被SFDA批准在国内上 市，对儿童患者治疗目前不宜实行。 REF:1. Sokal EM, et al. An international double-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B (CHB). J Hepatol 2001;34(suppl):23A 2. Jonas MM, et al. Clinic trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Eng J Med 2002；346:1706-1713 3. Sokal EM. Drug treatment of pediatric chronic hepatitis B. Paediatr Drugs 2002;4:361-369 中医药的整体观辨治 病位在肝，伤于脾肾，兼及 心肺 病邪特点毒、湿、热、瘀 治疗原则祛湿解毒，健脾益 肾 解毒祛湿法之应用（一） 白花蛇舌草、虎杖、土茯苓 垂盆草、鸡骨草 旱莲草、蚤休 鱼腥草 苦参 穿心莲 山豆根 解毒祛湿法之应用（二） 苦参碱注射液 肝炎灵注射液 乙肝解毒胶囊 复方穿心莲片 肝病健脾法之应用（一） 理论见肝之病，知肝传脾，当先实 脾 代表药党参、黄芪、白术、山药、 茯苓 健脾益气 增强机体吞噬细胞吞噬活性，提高T细胞 免疫水平 肝病健脾法之应用（二） 陈夏六君丸 乌鸡白风丸 玉屏风散颗粒 小柴胡片 灵芝胶囊 乙肝补肾法之应用（一） 理论肝肾同源，精血互生，荣枯共存 治则助肾化气，调阴补阳 机理研究增强机体免疫反应， 促进体内病毒清除 扩张肝毛细血管改善微循环 促进肝细胞再生 抗肝纤维化 乙肝补肾法之应用（二） 桑寄生、何首乌、桑椹 对HBsAg有较强抑制作用 生地、何首乌、枸杞子、女贞子、黄精 作用于核酸cAMP改善免疫功能，增 强单核细胞吞噬功能，促进肝细胞再生 肉桂、仙茅、菟丝子、锁阳 促进抗体形成 乙肝病毒携带者（ASC）认识 细胞活体穿刺证实 SAC：90%以上肝内存在炎症活动 自然发展部分患者直接进入纤维化 正气不足可直接转化为乙型肝炎 患肝硬化、肝癌的机会大大增多 及时干预ASC，有效清除或有力抑制 HBV ，尽早阻断肝脏功能与结构损害 ASC体质壮实型龙虎汤 稍有口渴，尿黄，舌偏红苔薄黄 清热解毒，佐以健运脾胃 方药：龙胆草、虎杖、白花蛇舌草、黄 柏、半枝莲，山豆根，重楼，金银花、 绞股蓝、板蓝根、薏苡仁，白术，山楂 ，甘草 ASC偏肝郁气滞型 舒肝理气，辅以燥湿解毒 柴胡疏肝散加减。 方药：柴胡，枳壳，佛手，郁金，陈皮 ，川芎，白芍，栀子，连翘，茵陈，田 基黄，野菊花，麦芽，甘草 ASC偏肝胆湿热型 清热祛湿，疏肝利胆 茵陈四苓汤合茵陈蒿汤加减 方药： 基本方加白花蛇舌草，金钱草，薏苡 仁，龙胆草，赤芍。 ASC偏脾胃气虚型 补中益气，佐以祛湿解毒 参苓白术散加减 方药： 土茯苓，白花蛇舌草（苦参）， ASC偏肝肾阴虚型 舌质偏红少苔，脉沉细微数 治则滋养肝肾 一贯煎合龟鹿二仙丹加减 方药： 枸杞子，麦冬，沙参，熟地，当归， 白芍，山茱萸，何首乌，女贞子，酸枣 仁，龟胶，鳖甲，鹿角霜，旱莲草，五 味子，甘草 ASC偏肾阳虚型 温肾通阳 右归丸加减 药物：杜仲，肉苁蓉，巴戟天，肉桂， 鹿角霜，当归，附子，淫羊藿，菟丝子 ，紫河车，锁阳，五味子，枸杞子，熟 地，鸡内金，甘草。 ASC从湿热疫毒伏邪论治 祛邪解毒，疏肝利胆，健脾补肾 基本方龙蛇汤 药物： 龙胆草，白花蛇舌草，重楼，薏苡仁，虎杖 ，鸡骨草，土茯苓 柴胡，郁金， 白术，灵芝，黄芪，党参，甘草 鹿角霜，龟甲 HBV感染的疾病与治疗学特征 之一 HBV是较稳定的共价闭合环状DNA结构 一般中西药不易完全将它清除 一旦停止抗HBV治疗，HBV又可以重新 复制 HBV感染的疾病与治疗学特征 之二 HBV具有较强的变异性 由于HBV在逆转录过程中缺乏校正功能 同时受人体免疫和抗HBV药物的影响 HBV容易变异 通过改变其DNA上的部分结构 而使原来较有效的药物作用大大下降 HBV感染的疾病与治疗学特征 之三 HBV具有泛嗜性 除在肝组织细胞中存在和复制外 还广泛地在胆囊、淋巴、胰腺、胃等器 官存在和复制 HBV感染的疾病与治疗学特征 之四 HBV感染者常对HBV产生免疫耐受 或出现免疫功能低下 使抗HBV药物疗效明显下降 针对第一个病变特征的对策 据传统和现代中药药理筛选抗HBV中药 代表药：苦参、虎杖、山豆根、贯众、 柴胡、板蓝根、重楼、大青叶、甘草 例如一：苦参和山豆根中都含有苦参碱 和氧化苦参碱 例如二：虎杖中的虎杖甙和黄酮类 例如三：甘草甜素 针对第二个病变特征的对策 通过大量临床观察探索HBV变异时机 采取抗HBV中药分组循序给药 即在HBV开始对抗病毒中药产生变异时 ，就更换另一组抗HBV中药 不给HBV以足够的变异时间 使之连续处于中药有效抗HBV的环境中 针对第三个病变特征的对策 据归经理论与活血中药对血循环的影响 选择与HBV特别嗜好的脏器有较好亲和 力的抗HBV的中药 采用行气活血法，改善各脏器血循环 使抗HBV的药物和相关因子能够达到 HBV存在和复制的脏器中 全面发挥抗HBV作用 例如柴胡、丹参、当归 针对第四个病变特征的对策 中医药可调节和提高人体免疫力 可充分发挥各类补益中药的作用 增强扶正祛邪的功能 激活免疫系统生产抗HBV的抗体和免疫 因子，提升细胞免疫能力 共同抑制或清除HBV 保护肝脏和其它器官 可循序服用的系列方3个 （1）虎蛇六草汤 组成： 虎杖、白花蛇舌草、龙胆草、败酱草 ，鱼腥草，野菊花，甘草，半枝莲 柴胡，丹参 黄芪，党参，茯苓，白术 五味子，鳖甲 可循序服用的系列方3个 （2）苦蚤汤 组成： 苦参，夏枯草，重楼，大青叶，黄芩 绞股蓝，土茯苓，薏苡仁 当归，太子参，白术 山萸肉，菟丝子，杜仲 龟甲，甘草 可循序服用的系列方3个 （3）豆根贯金汤 组成： 山豆根，贯众，金银花，板蓝根，连 翘，黄柏 猪苓，灵芝，西洋参 白术，山楂 女贞子，鹿角霜，紫河