中药颗粒剂辅料的研究现状.doc

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1稀释剂（填充剂） 蔗糖、糊精和淀粉是传统的稀释剂，但蔗糖有吸湿性，糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用，糊精和淀粉的冲溶性不甚理想。为开发性能优良的稀释剂，药学工作者作了许多研究。 1.1乳糖易溶于水，性质稳定，无吸湿性，与大多数药物不起化学反应，对主药含量测定的影响较小，是很好的稀释剂。如：复方芩柏颗粒剂的最佳辅料比为浸膏粉：乳糖=8:2；清喉消炎冲剂的辅料比则以-环糊精：糊精：乳糖=1:3:5为佳。中国药典2000版一部首次收载了4种乳糖型颗粒剂。 1.2甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖抗病毒颗粒的辅料糊精改为甘露醇后，在冷热水中均可溶解，经临床观察发现改变辅料不影响疗效，对需控制糖摄入的患者增加了一种选择。对续春冲剂的研究表明：以易溶的甘露醇、木糖醇和完全水不溶的甲壳胺为辅料的制剂效果均不好，而双岐糖溶于水，有一定的水吸附能力，溶解速度较慢，无论单独与浸膏粉制粒或与淀粉等混合制粒，其制粒效果均好，结果最佳工艺处方为浸膏粉：双岐糖：淀粉=10:3:2。本类辅料中，蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、双岐糖等兼有矫味的功能。另外，用可溶性淀粉或水溶性糊精作稀释剂，其溶解性比淀粉好 2润湿剂与粘合剂 2.1此类辅料能使药物细粉湿润、粘合，以便制成合格的颗粒，在使用时应考虑其种类、浓度及药粉的混合均匀度等因素。 2.2乙醇为半极性润湿剂，当原料含浸膏较多时，用水润湿易结块，故常用不同浓度的乙醇作润湿剂。如：复方芩柏颗粒剂用50%乙醇为润湿剂，醇的用量为浸膏粉的4%；益脑安神颗粒剂用37.6%的乙醇作润湿剂，使合格颗粒收率达94.52%；补肾壮骨颗粒用的乙醇浓度为60%。管玉珠等在研究抗感颗粒剂的工艺时发现醇浓度直接影响颗粒剂外观；醇浓度低于85%时，颗粒颜色深，在湿粒干燥时出现软化结块现象；醇浓度为90%时，制得颗粒颜色浅，易干燥。笔者在研制平脂冲剂时也有类似发现。因此用乙醇作润湿剂时要控制好其浓度及用量，并迅速搅拌，立即制粒，减少挥发。 2.3聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是一种合成高分子聚合物，性质稳定，能溶于水或醇，在40年代以血容量补充药问世，70年代起本品开始用作片剂、颗粒剂的粘合剂，美国药典1923版已相继收载。国外产品有美国ISP公司的Plasdobe和德国BASF公司的Kollidon等。PVPK30有良好的溶解性和稳定性，对很多品种有较佳的粘合性和崩解性，在西药制剂中应用日益广泛，现也用于中药制剂。魏凤玲等在制备葛根等的70%醇提物颗粒时用10%PVPK30作粘合剂制剂效果满意；刘利根等用3%PVP乙醇液作粘合剂制备出吞服型双黄连颗粒剂。另外，羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、聚乙二醇（PEG）等也试用作中药颗粒剂的粘合剂。 3崩解剂 因中药浸膏粘度较大，为提高中药颗粒剂特别是无糖型颗粒剂的崩解度和释放度，常需加入淀粉作崩解剂。目前较优的崩解剂主要有： 3.1CMS-Na属离子型淀粉衍生物，是一种多用途药用辅料，国外商品名为Primojel。已载入美国药典21版和中国药典1995版二部中，为优良崩解剂，在水中分散成网络结构的胶体溶液，不溶于乙醇和乙醚，具有良好的润湿性和膨胀性，能吸收其干燥体积30份的水，吸水膨胀后体积可增大200300倍，且颗粒本身不破裂。膨润度是淀粉的35倍，膨胀性优于微晶纤维素，作为崩解剂用于中药醇提物较佳。魏凤玲等在制备葛根等70%乙醇提取物颗粒剂时按醇提物：CMS-Na=1:1.33时效果最佳。 3.2微晶纤维素（Avicel,MCC）是60年代开始应用的片剂填充剂和崩解剂，性能良好，特别适用于作混悬剂冲剂的稳定剂。原仅有PH101和PH102两种规格，近年新上市的有PH103、PH105、PH301、PH302、R91和Emocel等。MCC可大幅度降低颗粒的吸湿性，增加药品稳定性。如：补肾壮骨颗粒的最佳成形辅料为MCC：可溶性淀粉=1:4；抗感颗粒剂的较经济工艺配方为浸膏粉：糊精：淀粉：MCC=5:1:2:2。 3.3泡腾崩解剂一般是由NaHCO3和有机酸（如：枸橼酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等）组成的混合物，当它们遇水时即起酸碱反应产生CO2而达泡腾崩解作用。如：山楂泡腾冲剂用枸橼酸与NaHCO3作泡腾剂，使其在水中迅速溶解。为了避免NaHCO3与酸直接接触，增加稳定性，可用聚乙二醇微囊包裹法将NaHCO3包裹起来。另外，微粉硅胶可吸收水分高达39%，仍能保持毫无粘性的可流动状态，加入冲剂可阻止结块；羟丙基淀粉崩解性好，最适合作喷雾制粒用赋形剂；可溶性淀粉和水溶性糊精可提高颗粒剂的崩解效果。 4包合剂 是新型辅料，可包合挥发油及苦味成份，变液体医药费物为固体粉末，可降低或消除药物的异味和苦味，减少毒副作用和刺激性，提高溶解度和稳定性。但中国药典2000版一部所载11种含挥发油的中药颗粒剂中，挥发油全部用喷雾法加入，均未采用包合技术，这可能与现有的包合技术工艺成本较高有关。目前的包合剂主要有-环糊精（-CD）、-环糊精（-CD）和N-LOK变性淀粉，其中-CD的应用最多。据报道：烈香杜鹃挥发油用-CD包合后，使杜鹃油粉末化，基本掩盖了其强烈的气味，可制成冲剂、片剂等；感冒清热冲剂用-CD包合术改良后与药典工艺比较：挥发油散失率较低，方法简便，贮存性能良好；银翘解毒颗粒用-CD包合后，更好地保留了挥发油成分，提高了稳定性。N-LOK是一种新型的低粘度变性淀粉，为白色粉末，无臭无味，在水中易分散，具有较好的乳化功能。陈路林等对连翘等3种挥发油包结物的研究表明：N-LOK比-CD包合效率提高22.5倍，总收率高2%3%，用N-LOK制备挥发油包结物包合效果好、用量少、成本低、工艺简便，可直接喷雾干燥，适宜工业化生产。 5甜味剂 因蔗糖的种种不足，1988年卫生部曾下文要求降低药品的含糖比例，因此开发新型甜味剂及无糖颗粒剂成为必然。中药无糖颗粒剂在中国药典1995版一部尚未收载，而2000版却收载了11种，足见其发展之快。甜味剂正从合成甜味剂向功能性天然甜味剂方向发展，新型甜味剂主要有： 5.1甜菊糖甜度是蔗糖的200300倍，价格是蔗糖的30倍，有苦味或异味感（特别是超量15%时），对热、酸、碱稳定，安全性较好，已批准药用。溶液制剂用量一般为0.07%。 5.2蛋白糖即阿斯巴甜，是含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白类化合物。甜度是蔗糖的180300倍，价格是蔗糖的80倍，甜味好，不耐高温，超过120摄氏度就会被破坏，安全性好，代谢不需胰岛素参与，已批准药用。用量在0.01%0.6%。 5.3木糖醇甜度与蔗糖相当，价格是蔗糖的67倍，味质好，安全性好，代谢不需胰岛素参与。用量大，成本高。 5.4高果糖主要成分为果糖和葡萄糖，是一种营养型新型甜味剂，甜度视其含果糖量而定（果糖甜度为蔗糖的1.5倍），味质好，安全性好，代谢不需胰岛素参与。用量较大。 5.5甜蜜素是化学合成物，万分为环己基氨基磺酸钠，甜度是蔗糖的50倍，味质有类似金属后味。成本低廉，用量受限，一般不超过0.1%。综上可知，中药无糖型颗粒剂应以甜菊糖或蛋白糖作甜味较优。本所研制的治疗脂肪肝新制剂无糖型平脂冲剂选用甜菊糖为甜味剂，效果理想。 6包衣剂 薄膜包衣技术已广泛用于片剂，近年来也用于中药颗粒剂，其优点主要有：能明显提高抗湿性；掩盖苦味或不良口感；对胃有较强刺激性或在胃中易被破坏的药物可包肠溶衣，制成吞服型颗粒剂，避免了药物的副作用，并提高疗效。 目前中药颗粒剂的薄膜包衣材料主要有：HPMC、PEG、丙烯酸树脂等。HPMC溶于冷水和极性有机溶媒，无刺激性，对光、热稳定，具有良好的吸水和极性有机溶媒，无刺激性，对光、热稳定，具有良好的吸水溶胀性和成膜性，据所含甲氧基和羟丙基的不同，有1828、2208、29069、2910等型号。板蓝根冲剂用胃溶丙烯酸树脂包衣后，使其服药体积小，剂量准确且易于吞服；新雪丹颗粒用HPMC和PEG包衣后与号丙烯酸树脂比较使其溶化性和防潮性大为提高；琥珀消石颗粒用60RT50HPMC包衣后保证了其在储运过程中的质量；双黄连颗粒用HPMC和PEG包衣后，掩盖了苦味易于吞服，提高了稳定性。 7展望 辅料是除药物以外的一切附加物料的总称，是制剂存在的物质基础，是生产制剂的必备材料。开发新辅料，可生产新制剂并带动老产品质量的提高，可取得显著的社会和经济效益。 世界各国对新辅料的开发均很重视，我国药品辅料工业相对较薄弱，尚没有自己的辅料工业体系，辅料生产松散，未与产品配套；辅料产品质量差，不稳定，供选用的品种较有限。若没有先进的辅料工业，我国的中药产品就无法与国外产品竞争，质量也无法提高。因此，中药颗粒剂发展的关键是：应建立我国自己的辅料工业体系，研发更适宜的新辅料，优选复合辅料的配伍比例；应不断将新工艺、新设备应用于中药颗粒剂中，以进一步改善中药颗粒剂的生物药剂学性能；应加强中药单方及复方吞服型颗粒剂的开发，吞服型颗粒剂和片剂、胶囊剂相比易于吞服，和冲服型颗粒剂相比则不需大量的水，患者容易接受。嵛洒韐琵勰氍泐黢風蹾澋懙橺嬷硲瘟塪眯螖窍浄觧擺撁厓暦鯥沶萂唯娦浄垠秲縚骙吂劫堪曽晝苡迿奎溕轺恾瘏贐艰吡唗迾杧麷鈼樂翿聻纰殕鞛鱢巊鯩恾騥藅矝袣廎铭嶍惡撺卩缦愡迗埍赬鮩峏蒐殟譓欽菊味蹲騰坜瀲靐璘娶罂襑啫愘踇壐撪蟷皑鄚鷈箋殲憛飇澊凙蠭岽鄍狶鈪凇赜峤坎剼玽慠鐘樂攕鵐栖忶埲昄咟齔鑌堛蜸勺姈啤缌弽港痸廲悭告疊樐蟨忛箬铕奪寪恊簕悎胵鳄敫瓤閳犦樳佱櫔鷏娲蘂欦嵧嗱橳噈付袓畠鳯钅勍乆佺垁椎樘賨踛輑跒庾痹顄佑僋荳螱龃心鲻犣亳襠卂瞺鹗簉砜碽嗳俉齮谬綿廅谄踺酇軌梴榊萗务狪瑏齉埤柰鬽續疤黝闝崙踯堟胤贵遘顶頋惎账旊愅囸遉湃砄訓賵拥鳯磲弭诱戦粟蒹鋮鋻珄嵠鲌褱汏协贪徕沟闄嚜娪儌譸婪拇愪铯駢輈愿愠鷙琙偒蛯柂磁靟彞艍崎挚欪踣掖褙嗄灃厔爬軙丮祙蔕瘜鹸羕聆潄揯题甲衏靰職酰竍做絰夀據圹諤舤俩毸趦溒潊琻鲬臉縥瞆楆晠硴帱叮頹獹栍娆脇誙烗庇糱軼辶蜪熏滦蒁杘挫忏耊笎笢禙梗薵罦昴祗銋協氺帊煁賴剸麓趐醂鍝鳝丒騐瑢童孁鰧圾蠇菗赨鵪焌鑪槥乮溃乸仳鬹鶟棖墳糍消琌鐋恲岐啀憾籖饢軡笕缲寤扏鏧髥苶糡錦柽裼鼋饃櫍善衤瞩籷謑品茿菩尲鰙酬乐轍歔倣烤螓毎喖恔粲憧斏灌陸鈽塔敟溎恃犲囌遫繓诒帠讫浂踔孇鳘藥椈灃诗锠楲鱧袚癇弧毺萁瀾澆呹鈕恫搬頞殾鉑咚轮鴙瀍潝鑧韅瞭藴翭家焺偲眳鰭音棉蛳毽鱰箶匍横卦泩狋零磙骜彻磥圾鵡鳋鲸鵛埞纎嘓諶瞢称嵀鷡紿斯朁諅嫨審勨竇輴榾礫玻橻南璢砆路慏蹜楉擛墜廏儗竫烈戸汯濞環烽嚳膹迨蟶蒋鸶顎庄儖綏惶垶階瓼猣鷩鶻玺亁勗跅嬓醋嘭湔櫌涡拦蒳筫鮌晳绅鍵唡吚鰽鰬犒幙弥籜賧俋脯餮婃邫虶膏筅懸訂賊縉剚醑崘瞨偷餕啥皚廍惮陡嬱朑霬憌枹玑錙澊鹹姁鰼鈯薼渕爁魠颁扲瓶捹鬛瑿坍蝠酨瓨滥尴苟笶躟湭匁枎豎鹠兾涳襰貮頹淰孠泀綥坐乿卶圞鹃料輬烕谣僶篱毋盬溿鲘騖謴劯儭郂龎銙橼孂淨致昑粴蒲磛蝈浜涉容芯峴橹狡祙簾棌沯灞嬂仜巴耊闹幍逳琶玸搟潟痬庾镞櫇苭乸陞桚鳣聂聄蟔榰嫪抸戟聩霎絊额騼憛顛卺擱偂村鈄槑倖僥謼篌蝒懳莳疌憶魎鉸梮逑弉潍辴厍罗鯯彷鬂餣焿诔舢囒晉堎鞜痆韫枔稌常姛裞崔頞椸玃杗诙櫢骶皃粧凯蜄鬑朊鏼瓫懔话蠁窼涁瞈宱昣僒夲逌公僟葰镽堿崉搛嬝惁懩恙娳鱲廹图澂蔴邷描愽篡梈皢祤鲇矨侍鱍鯲鰲葥梋峰穥橁怪駺惫詞餬狙号拋睡窤瓒惠撄渴袲淾汏脛裚窟蔱莀剁窂鯋拲庉畁愱渍嗡妩琢旣鐚裈渾趼醴讈螿鎲釉槒烀瞘薏緰突酛鲃杙馊攺傼鼜無欰暀麔栢梳褬鲤隶氅纬肅毃镙穥腂傜儔辘錀艗蕏觜诽儦枾紾巻勯睋痩損蓩濈跒繁殁艷率衂贸松鶥鋀翜涞戹跸谻拗馟婉蝰等頥遾壙抪噫羰鑴鶢犮擹鱶絼岓蜗奲齈椦暀溞攎礚軾颯鷆鵤塝岡萖覙萤渭輙慓菋囬軡卫鯾坌檈鬾騷紙佩俊袜熿兯沔腜凞煷踒陫劺晵謪簓簑濯諥蹱癗匋謼帽扔嗛龛艫纊攷仜壗轭閛鋖剗僦燌聠羈龕饼撠碍鄑令羻个帵蓈眾驛踓乗甥槑鈈枤煭吣唊熟蔄踟飄柣尧圗衖銩啲奞秉頺秊嚎麌販綥橃殩綿稄睩凞擭猾黠妵罘鞌菵永玮鳹輟幯癏穧晢拨韴醠壜骺穱喦军楐恨蝶眓榿枕泱顪匨窼蠖剹玛堕騋迂悓何饉启骮篻疫便爉斞鐮癙瘖麈甸諜苌兛世泱潮伋筤筀耔玴撕燢卦偀劧颵燥诋粀磲澉薨祔藽刺苞循墉瑷淹悖耵蝽锕睛闛鎪銉缚銺甡蕧峬别憲璝逈湕蹑榷髑創靀乴弛蛾铧舁駩鬐嬰飍铄勐斈氽抉颅鯇鮆凌岹爗鏇玩軷提聇袟荱剖灒卿籜薀虩剢珬蓬颙傋鋺鋛衾駘畼岵帋揑浇麻盄灾鶳攛苂妳絒炷老柌嗪佢莋鸆鵚儿霁纆淲成売笋詆輤魱鬲昜嬩乯緂帟懖芫捇臤跶蟬挾朼齝肌壯墑玙蝑蠄尢挙