chapter1药物研究与开发概论.ppt

药物研究与开发 刘美凤 Chapter 1 Introduction of drug R & D lreference lHJ Smith Ed: Smith and Williams, Principles of Medicinal Chemistry , 2nd Ed. 2005 lME Wollf Ed: Burger s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th Ed. 2003 l药物化学原理，彭师奇主编，北京大学医学出版 社，2006年 l药物生物利用度，何仲贵等编译，化学工业出版 社，2006年 l现代给药系统，陈大为、潘卫三编，沈阳药科大 学出版社，2002年 l药物剂型和给药体系，江志强主译，中国医药科 技出版社，2003年 l美国药品申报与法规管理，王建英编著，中国医 药科技出版社，2005年 l最新药品注册技术精讲，李钧主编，化学工业出 版社，2005年 l中国药品注册管理办法，国家药品监督管理局 全球药品销售状况 l全球畅销药品？ l畅销药品销售总额排名前5的企业？ l五大治疗领域？ 2006年全球药品销售状况 l2006年，全球药品市场销售额达6430亿美元 l前50强药物的总销售额达到1638亿美元，占全 球药品市场的25.5%。 l前10位品种的销售额达到605亿美元，占前50 强药物销售总额的36.9% l排第一位的立普妥销售额达到了128.9亿美元 l可见，畅销药在医药市场中的地位举足轻重 2006年全球最畅销药物 l立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）：降血脂药物-Pfizer l已经连续5年荣登最畅销药物榜首 l2001年其仅次于默沙东公司的拳头产品、同为他汀类药物 舒降之（辛伐他汀，Zocor）名列第2位 l舒降之受到专利到期以及仿制药竞争的影响，销售额每况 愈下，2006年仅有28亿美元的贡献，排在第24位 l舒利迭Seretide（氟替卡松/沙美特罗吸入剂， Fluticasone/Salmeterol ）: 哮喘及慢性阻塞肺炎-GSK l销售额首次突破60亿美元，排名第2位 l波利维Plavix（氯吡格雷， clopidogrel）：抗凝血药-赛诺菲-安万特 公司（Sanofi-Aventis） l由赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）研制，百时美施贵 宝公司 （Bristol-Myers Squibb）获得该药在美国市场的销售权， 该药2006年为两家公司贡献了61.9亿美元的销售收入 l第4位的美罗华（利妥昔单抗，Rituxan）、第5位的阿法依泊汀（ Epoetin Alfa，Epogen）、第8位的赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin ） 2005年全球最畅销药物 l阿托伐他汀钙，122亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（辉瑞） l专利于2010年3月到期 l硫酸氢氯吡格雷，62.1亿美元，血小板聚集抑制剂（葛兰素史克 ） l沙美特罗/氟替卡松，53.4亿美元，2受体激动剂和糖皮质激素 相结合（赛诺菲-安万特，百时美施贵宝） l苯磺酸氨氯地平，47.1亿美元，钙离子拮抗剂（辉瑞） l埃索美拉唑镁肠溶片， 46.3亿美元，质子泵抑制剂（阿斯利康） l辛伐他汀， 44亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（默沙东） l奥氮平， 42亿美元，多巴胺、组胺、5-HT受体拮抗剂（礼来） l兰索拉唑， 40亿美元，质子泵抑制剂（武田） l普伐他汀， 38.2亿美元，（专利过期） l缬沙坦，血管紧张素受体拮抗剂（诺华） 畅销药品销售总额排名前5的企业 2006年 l辉瑞公司 l葛兰素史克公司 l赛诺菲-安万特公司 l阿斯利康公司 l罗氏公司 辉瑞公司 l2006年辉瑞公司业绩 l全球畅销药前50强中，辉瑞公司的产品 占据了6个 l除了立普妥和络活喜之外，还有抗抑郁药 左洛复（舍曲林，Zoloft）、抗关节炎 药西乐 葆（塞来昔布，Celebrex）、勃起功能障碍治 疗药万艾可（西地那非，Viagra）和抗组胺药 仙特明（西替利嗪，Zyrtec） l上述药物总销售收入高达251.35亿美元 葛兰素史克公司 l2006年葛兰素史克公司业绩 l入围前50强排行榜的产品也有6个，总销 售收入为167.1亿美元 l除了排在第2位的抗哮喘药 Advair/Seretide和第20位的2型糖尿病治 疗药 文迪雅（罗格列酮，Avandia/Avandamet）外 ，其余产品均排名靠后。其中包括癫痫及双相 情感障碍治疗药利必通（拉莫三嗪，Lamictal ）、抗抑郁药安非他酮（Bupropion， Wellbutrin）、止吐药枢复宁（昂丹司琼， Zofran）和疱疹治疗药万乃洛韦 （伐昔洛韦， Valtrex） 赛诺菲-安万特公司 l2006年赛诺菲-安万特公司业绩 l其有6个产品进入全球畅销药物50强排行 榜，入围产品的销售收入总计达155.6亿美元 。 l抗血栓药依诺肝素钠（Enoxaparin， Lovenox）是该公司表现最好的品种，同比增 长了26.4%，销售额达到32.1亿美元。乳腺癌 、非小细胞肺癌治疗药泰索帝（多西他赛，紫 杉特尔，Taxotere）销售额为23.1亿美元，同 比增长了21%。 阿斯利康公司 l2006年阿斯利康公司业绩 l有5个产品进入了全球畅销药物前50强排 行榜，入围产品的总销售收入达139.33亿美元 l除了抗溃疡药耐信（Nexium）以外，还 包括：抗精神病药富马酸喹硫平（Seroquel） 、降血脂药罗伐他汀（Rosuvastatin，Crestor ）、高血压治疗药琥珀酸美托洛尔（ Metoprolol succinate，Toprol-XL/Seloken） 和乳腺癌治疗药瑞宁得（阿那曲唑，Arimidex ） 罗氏公司 l2006年罗氏公司业绩 l有5个产品进入到全球畅销药物前50强排行榜， 入围产品的总销售收入达135.44亿美元 l3个单抗类抗肿瘤药增长迅速：利妥昔单抗（ Rituximab，MabThera）销售同比增长了15%、乳癌 治疗药赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）大幅增长 81%、结直肠癌治疗药阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin ）增长了76%。 l由于全球出现禽流感恐慌，各国政府纷纷采购， 抗流感药物达菲（奥司他韦，Tamiflu）近两年增长迅 猛，2006年销售21.5亿美元，增长了68%。血液调节 药倍他依泊汀（Neo Recormon）则下降了1%，也有 18.2亿美元的销售收入 五大治疗领域（2006年） l前五大治疗领域的药品销售总额达到了 929.07亿美元 l2006年总销售收入排第1位的治疗类别是精神 疾病类药物，高达240.9亿美元 l精神 疾病类药物已经连续3年问鼎此项桂冠 l位次最前的是礼来公司的治疗精神分裂药物 再普乐（奥氮平，Zyprexa），2006年全球销 售额43.6亿美元， 居第10位（2005年42亿美 元， 居第7位） 五大治疗领域（2006年） l抗肿瘤用药从2005年的第3位升至2006年的第2位，销 售总额达232.24亿美元 l这是由于得到3个单抗类抗肿瘤药销售增长的强劲推动 ，包括：美罗华（利妥昔单抗，MabThera/Rituxan）、 赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）和阿瓦斯丁（贝伐单 抗，Avastin） l这一治疗领域内的“重磅炸弹”药物还有诺华公司的慢性 髓样白血病治疗药格列卫（伊马替尼，Gleevec/Glivec ）、赛诺菲-安万特公司的泰索帝（多西他赛，Taxotere ）和乐沙定（奥沙利铂，Eloxatin）、阿斯利康公司的 瑞宁德（阿那曲唑，Arimidex） 五大治疗领域（2006年） l降血脂药名列第3位 l从2005年的第2位降至06年的第3位，销售总额 177.18亿美元，主要原因是默沙东公司的舒降之（辛伐他 汀，Zocor）销售额急剧下滑 l该领域的拳头产品包括阿斯利康公司的可定（罗伐 他汀，Crestor） l抗高血压药名列第4 l销售收入达140.45亿美元。 l辉瑞公司的络活喜（氨氯地平，Norvasc）、诺华公 司的代文（缬沙坦，Diovan）、默沙东公司的科素亚（氯 沙坦钾，Cozaar/Hyzaar）、阿斯利康公司的倍他乐克（ 琥珀酸美托洛尔，Toprol-XL /Seloken） 五大治疗领域（2006年） l名列第5的是呼吸系统用药 l2006年的销售收入为138.3亿美元 l该治疗领域的拳头产品除了舒利迭（氟替卡 松/沙美特罗） l还包括：默沙东公司的哮 喘治疗药顺尔宁（ 孟鲁司特，Singulair）、惠氏公司的幼儿肺炎疫 苗 （Multivalent Conjugate Vaccine，Prevnar ）、勃林格殷格翰公司的思力华（噻托溴铵， Spiriva）。 05年医药工业和医药商业的企业排名情况和集中度 中国医药企业的集中度偏低 資料來源：南方医药经济研究所,东方证券 药品重复申报愈演愈烈 医药行业的重复建设严重 资料来源：SFDA,东方证券 中国和美国医药企业数量比较 中国医药企业数量多且规模小 資料來源：东方证券 2020年中国将成为世界第二大医药市场 資料來源：IMS,东方证券 在世界各国医药市场中的排名不断 上升 新药的创制阶段 l新药的研究阶段：自由度较大 l新药的开发阶段：严格按照新药申报规定，逐项落 实 新药的研究阶段新药的开发阶段 侯选药物 特异的药理学效应 合理的药代动力学行为 尽可能低的不良反应 稳定的化学性质 优良的药物 新药的研究与开发涉及的学科领域 l药物化学 l药理学 l药剂学 l以及相关基础学科 l有机化学 l生物化学 l分子生物学 l分析化学 l无机化学 l科学计算机 新药创制的主要因素 l药物靶标的确定 l过氧化酶体增殖受体PPAR-糖尿病、肥胖 l活性评价系统的建立 l体外酶或受体的试验 l细胞水平试验 l离体器官的作用 l整体动物体内实验 l先导化合物的发现 l新发现的对某种靶标或模型呈现明确药理活性的 化合物 l来源于天然产物、化学合成品、生物合成品等 l先导化合物的结构优化 lLeads-drug candidates-drug 药物的开发阶段 l临床前试验 l药学：结构的确证、原料药的制备和质量标准、制 剂配方及方法、制剂质量标准 l生物学：药效学、急毒和长毒、特殊毒性试验、药 代动力学、一般药理学等 l申请临床研究：研究中的新药申请IND l临床试验 l期临床研究：10-20人，健康志愿者，研究候选 药物在人体耐受性和药代动力学行为，药物最大耐受量 ，生化指标和酶学活性的变化，临床指征和药物的安全 范围，为期临床做准备 l期临床研究：50对患者，随机双盲对照，对比治 疗研究 l期临床研究：300对患者，随机双盲对照，判断 候选药物的疗效和不良反应 l申报新药：新药申请NDA 药物化学中涉及的基本概念 l药效团pharmacophore：一系列具有相同药 理作用的化合物中所共有的几个空间排布相 同或相似的结构部分或基团的总称 l药效团可以揭示药物的构效关系，解释不通 结构类型的化合物具有相同药理作用机制的 原因，还可以依据药效团进行新结构类型的 药物分子设计 HMG-CoA还原酶抑制剂 甲基丁酸萘酯类 六元内酯环是微生物 发酵和半合成衍生物 l全合成品，均含有羟基酸侧链。前者为多取代的吡咯衍生物， 后者为苯并吲哚类化合物。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 HMG-CoA reductase inhibitors l内源性胆固醇在肝脏中合成，由乙酸经26步生物合成步骤在肝脏细胞的细 胞质中完成； l羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶，能催化HMG- CoA还原为甲羟戊酸，内源性胆固醇合成中的关键一步 l羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高 胆固醇血症 l有一定的肝脏毒性 Acetyl-CoA Acetyl acetyl-CoA HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A Mevalonate 甲羟戊酸 Cholesterol HMG-CoA reductase analgesics most commonly used in clinical l4,5 -epoxymorphinans: morphine, codeine lMorphinans吗啡喃: levorphanol左啡诺, butorphanol布托啡诺 lBenzomorphans苯吗喃类: pentazocine , phenazocine lPhenylpiperidine derivatives苯基哌啶类 l4-phenylpiperidine: pethidine哌替啶, alphaprodine阿法罗 定 l4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶: fentanyl, alfentanil, sufentanil lAcyclic analgesics lAminoketone (diphenylheptanone): methadone Procaine Hydrochloride 盐酸普鲁卡因 l4-Aminobenzoic acid-2-(diethylamino)ethyl ester monohydrochloride, Novocaine hydrochloride 盐酸奴佛卡因 l4-氨基苯甲酸-2-（二乙基氨基）乙酯盐酸盐 l无臭，味微苦，随后有麻痹感；在空气中稳定，但对光线敏感， 宜避光保存 l广泛使用的局部麻醉药，毒性低，无成瘾性，用于浸润、阻滞麻 醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法 lProcaine的发现和酯类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天 然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证 l早在1532年，秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来镇痛 l1860年从古柯树叶中提取到生物碱晶体：可卡因 l1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床 cocaine l毒副反应 l具有成瘾性 l致变态反应性 l组织刺激性 l水溶液不稳定等 l水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 l三者都不具局部麻醉作用 l用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完 全消失 l甲氧羰基不是活性所必须的基团 水解 cocaineEcgonine 四氢吡咯环打开 l合成的-优卡因和-优卡因，都具有局部麻醉作用 l莨菪烷双环结构非必要 l1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉 作用 氨基羟基苯甲酸酯类研究 l氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用 l合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯 lCocaine分子中醇胺的启示： Cocaine分子中复杂的 Ecgonine结构-相当于氨代烷基侧链的作用 奥索卡因 新奥索仿 可卡因 盐酸普鲁卡因 Summary of modification based on cocaine l苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要作用 lCocaine 苯佐卡因 奥索卡因（新奥索仿） Procaine(苯甲酸+氨基醇） Cocaine active Tropacocaine 托派可卡因 active Ecgonine 爱康宁 inactive -Eucaine 优卡因 active -Eucaine active 苯佐卡因 奥索卡因 新奥索仿 Procaine 苯环和碳链的变化 l碳链上引入甲基，麻醉作用延长 l因立体障碍使酯键不易水解 酯基的水解减慢，局部麻醉作用增强 海克卡因美普卡因 药物与受体间的相互作用 Structure-Activity relationships (SAR)of morphine lThis earliest model was proposed by Beckett and Casy in 1954 lThis model consisted 3 sites: lAn anionic（阳离 子） binding site, which interacted with the protonated amine on the