万古霉素应用方法与疗效和安全性.ppt

万古霉素应用方法与疗效及安全性 黄仲义 E-mail：H 2009.2 黄仲义简历 1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院 ）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心 医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院 国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授 ，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨 会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治 疗专业委员会副主任委员，中国新药与临床杂志副主编，中 国药房杂志主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分 析系统主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学 及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量 作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用 及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴 ，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临 床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。 从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。 家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。 万古霉素临床地位评估 万古霉素临床应用至今已50年，50年后今天万古霉素仍具有 肯定临床地位与价值，原因如下： n万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比 河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。 n50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。 n50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。 n50年来至今其抗菌特点仍显著。 万古霉素药效学特征万古霉素药效学特征 n糖肽类抗生素 n临床应用 n严重阳性球菌感染 n对其它抗生素耐药,诸如MRS n对氨苄西林耐药肠球菌 n对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染 n药效学特征 n杀菌剂作用于细菌细胞壁合成 n时间依赖性 n对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用 万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度( (一一) ) n毒性及不良反应 n与输注速率相关不良反应 n输注速度4000HZ）丧失及会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调 等症状与体症 n50年临床应用中血浓监测 在常用方案中未见血浓80ug/ml，故无 耳毒性发生可能性 n肾毒性 n谷浓15ug/ml肾损 害发生率增高，但在评价患者肾损 害原因时需 除外低血压及其它药物肾损 害 n与耳毒性不同，万古霉素肾毒性为可逆性，通常为一过性增高血清 肌酐值 0.5-2.0mg/dl n与氨基糖苷肾毒性相比，万古霉素肾毒性潜在可能性较低 万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度( (二二) ) n治疗血浓度 n由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床治愈率与峰浓关连性 较低，结合峰浓与耳毒关系一般将峰浓定在20-40ug/ml n最佳杀菌效应为MIC3-5倍，本品对金葡与表皮葡平均MIC 约为1-2ug/ml n由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床效应通常与谷浓相关 （指再次用药前30分时浓度） n将效应、肾毒联合判断一般选定稳态谷浓控制在10-15ug/ml 万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度( (三三) ) n万古霉素血药浓度要求 n峰浓20-40ug/ml n谷浓10-15ug/ml n万古霉素血样采集时间 n万古霉素静脉滴注1小时，仍具有一个分布相，见下图 n 故采样应在分布完成后 峰浓采集应在滴注结束后1/2-1hr 谷浓应在再次给药前30分 Concentrationj（ug/ml） 100 10 1 0 510152025 Time（h） 万古霉素静脉注射血药浓度 n500mg 输注30分结束时峰浓33ug/ml 6hr后降 至2.8ug/ml n1000mg输注60分结束时峰浓60ug/ml 2hr后降 至25ug/ml 11hr后MIC或T3MIC以上时间应 40% 万古霉素PK与PD 以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注结束即刻峰浓60ug/ml 2hr后峰浓 25ug/ml 计 1.0g q12h MIC值TMICT3MIC 0.5100%100% 1.0100%100% 1.5100%100% 2.0100%100% 4.0100%66% 6.091.5% 8.083.3% 万古霉素PK与PD（三） 以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml 6hr后峰浓 2.8ug/ml计 0.5g q8h MIC值TMICT3MIC 0.5100%100% 1.0100% 62.5% 1.5100%50% 2.0100% 万古霉素PK与PD（四） 从万古霉素PK与PD关系知万古霉素可采 用0.5g q8h 或1.0g q12h 给药完全可以 达到治疗学要求 疾病状态对万古霉参数影响与临床应疾病状态对万古霉参数影响与临床应 用相关用相关 疾病状态态T 1/2（hr）Vd值值（L/kg）临临床意义义 正常肾功成年人8（7-9）0.7（0.5-1.0）常规方案 肾衰成年人130(120-140)0.7（0.5-1.0） 烧伤40.7 缩短给药间 隔至 6-8hr以维持有效 血浓 肥胖（超过 30%IBW）伴正 常肾功 3-40.7xIBW 缩短给药间 隔 以IBW计算剂量 ，但需以IBW估 测V 肌酐与万古霉素清除率关系肌酐与万古霉素清除率关系 n肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系 n万古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05 n本方程式可用于万古起首剂量计算 VancomycinVancomycin Clearance Clearance (ml/min/kg)(ml/min/kg) 透析对万古血浓影响透析对万古血浓影响( (一一) ) n腹膜透析 n不能清除 n透析液中万古可经腹膜吸收,以1g/2L透析液 透析5小时,吸收达50% n腹膜发生炎症引起炎性变化后可使万古霉素 从体内清除 透析对万古霉素血浓度影响透析对万古霉素血浓度影响( (二二) ) n血液透析对万古清除取决于人工肾类型 n低流量血液滤过在3-4hr,透析期万古霉素清除量2mg/L时其上升25-30%，应调整给药方案（应排除其它 原因造成升高） n听力测定难于进行，故应观察与耳毒性相关症状与体征 肾功能不全时万古霉素应用 万古霉素的肾损害 n表现为下列三方面 n间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎） （AIN，Allergic AIN） n肾毒性 n肾功能损害 万古霉素的变态性急性间质性肾炎 n往往发生于较长时间应用病员中 n其发病可在停药一月后发生 n其是可逆性，停药后可自然恢复，也可使用甲 基强龙促进恢复 万古霉素的肾毒性 n单用很少发生，一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾 病或是剂量过大，血药谷浓度增高 n症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高 n中断治疗后、可恢复，故损害是可逆的 n发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高 n1998年Elting报导726例癌症患者应用本品后17%（127例）产生肾毒性， 其发生与是否应用其它肾毒性药物及年龄有关 万古霉素的肾功能伤害 n表现 血清肌酐值增高 n可逆性 n发生率:约8%(50例) 万古霉素肾损害与血浓度关系 n有效血浓 n峰浓20-35（40）g/ml n谷浓15g/ml n万古霉素肾损害与药物血浓度关系 n峰浓度与肾损害关系不明确 n谷浓度与肾损害具有一定相关性 肌酐与万古霉素清除率关系肌酐与万古霉素清除率关系 n肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系 n万古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05 n本方程式可用于万古起首剂量计算 VancomycinVancomycin Clearance Clearance (ml/min/kg)(ml/min/kg) 肾病患者给药方案调整 病员肾功能估测（一） n近似估测法：临床病史、体征。 n实验室估测法： n尿液标本：尿常规监测、尿酶监测。 n血液标本：尿素氮测定、血肌酐值测定、内生肌酐清除 率测定。 n影响肌酐值因素及校正：年龄、性别、体重、昼夜规 律、肾功能与血肌酐值双指数关系等。 n校正办法： n诺模图校正。 nCockoroft与Gault公式校正。 肾病患者给药方案调整 病员肾功能估测（二） 血清肌酐值与肾功能双指数关系 肾病患者给药方案调整 病员肾功能估测（三） 从血清肌酐值以诺模图求相对肾功能 肾病患者给药方案调整 病员肾功能估测（四） Cockoroft与Gault公式 Qc：内生肌酐清除率 Ccr：病员血清肌酐值 上式适用于男性，女性需将求得Qc值乘以0.85。 肾病患者给药方案调整 估测所选用药物半衰期（t1/2） 或清除速率常数（Kel）（一） n从病员内生肌酐清除率求选用药物Kel： Kel=aQc+K K：代表药物肾外消除速率常数。 a：为药物常数，从手册求得。 n从Kel值求得t1/2： t1/2=0.693/Kel 肾病患者给药方案调整 估测所选用药物半衰期（t1/2）或清除 速率常数（Kel）（二） n应用血清肌酐值直接求得Kel或t1/2 万古霉素血药浓度监测（一） n治疗浓度要求 n峰浓：20-35（40）ug/ml n谷浓：10-15ug/ml n监测意义 n对大多数病员监测谷浓较峰浓更有价值 n正常肾功能患者峰浓与毒性无显著相关性 n对具有下列高危因素患者应用万古霉素峰、谷浓均需监测 n同时接受已知具肾毒药物患者 n感染部位药物难于穿透（例如：心内膜炎、CNS感染） n肾功能正在急剧变化者 n治疗效应不佳 者 万古霉素血药浓度监测（二） n临床应用原则：具有下列情况之一者需定期多次测定 n肾功能进行性下降者 n透析患者 n同时接受其它已知具肾毒药物者 n接受疗效大于3周或剂量大于30mg/kg/日（以50kg日剂量计达 1.5g者） n听力进行性下降者 n同时应用细胞毒化疗药物者应每日测定 万古霉素不良反应与应用方法 万古霉素常见的不良反应 n中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺 乏症、血栓性静脉炎 n潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒 n红人综合症 n肾毒性 n低血压、心跳骤停 万古霉素红人综合症 n症状： n突发重度血压下降 n喘息、呼吸困难 n荨麻疹、瘙痒 n潮红，主要发生躯体上半部 n发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注 结束时 n其发生主要于药物快速输注有关，但也有报导发生于口服或 腹腔内给药或慢速输注时 万古霉素皮肤不良反应 n潮红 n红斑 n荨麻疹 n瘙痒 n此皮肤不良反应与滴速有明显相关性 万古霉素静脉输注液浓度与速度 n由于本品不良反应与K0值有关(K0值每小时给予体内药量)因此就必须控 制输液中万古霉素浓度与滴注速率 n输注液浓度:应5mg/ml 如病员限制液体摄入总量时,浓度可增至最大10mg/ml 输注速率:不得大于10mg/分 输注总时间:0.5g,不得少于1hr 如按10mg/分计算时,1.0g剂量输注时间应在1.6-1.7hr 万古霉素静脉输注液配置 n溶媒:糖水 、糖盐水均可 n配置： 取灭菌蒸馏水10ml溶解500mg本品，再经稀释 至100ml以上 取灭菌蒸馏水20m