美金刚的作用机制及临床研究.pptVIP

美金刚的作用机制和临床研究 山东大学第二医院 毕建忠 2 阿尔茨海默病的谷氨酸学说及 美金刚的作用机制 美金刚的神经保护作用 美金刚的临床研究 3 阿尔茨海默病的谷氨酸学说及 美金刚的作用机制 4 记忆的形成需要海马环路的激活 5 长时程增强 强刺激谷氨酸能突触 激活 NMDA受体 突触的可塑性, LTP 学习和记忆 长时程增强 (LTP)代表记忆形成时的突触变化 6 谷氨酸 l 脑中含量最多的兴奋性神经递质 (70%神经元表达谷氨 酸受体) l 所有细胞都含有谷氨酸 l 谷氨酸参与脑的智能活动如记忆和认知 l 过度激活引起神经毒性 HOOCCOOH NH2 由谷氨酸激活的NMDA受体是诱导LTP的关键 7 NMDA 受体 AMPA 受体 Ca 2+ NMDA受体激活调节信号传导水平 信号传导 信号调节 8 NMDA 受体的作用 l NMDA 受体活化是形成LTP所需要的 Danysz et al 2000 Mg2+GlutamateCalcium AMPA 受体 突触前神经元突触后神经元 NMDA 受体 Na+ Ca2+ 9 NMDA 受体 AMPA 受体 谷氨酸 镁 +- + Na -+ Ca 2+ Ca2+水平 Ca2+ 通过NMDA受体内流需要谷氨 酸的结合和神经元的去极化 10 正常谷氨酸能神经传导 I 静息状态下的神经元 1.在静息状态下，突触后 神经元是处于极化状 态的， Mg2+ 离子则 阻断NMDA受体的阳离 子通道 2.突触后神经元的细胞内 Ca2+ 离子水平是低的 3.突触后神经元未接收到 信号，所以背景噪音 是低的 Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸 NMDA 受体 Mg2+ 阻断离子通道 突触间隙 突触前神经元突触后神经元 背景噪音低 噪音 11 突触活化 1. 从突触前神经元释放的谷 氨酸导致突触内的一过性 浓度升高 2. 由于非NMDA谷氨酸受体的 活化，突触后细胞膜变为 去极化状态 3. 去极化使Mg2+ 离子以电 压敏感性作用的形式离开 NMDA受体 4. Ca2+ 流入突触后神经元 细胞内 5. 细胞内信号转导瀑布被启 动 正常谷氨酸能神经传导 II 1 4 2 5 23 Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸 噪音 信号 mM 谷氨酸 Ca2+ 在存在背景噪音的情况下检测到信号； 足够的信燥比诱导LTP形成 12 阿尔茨海默病的谷氨酸学说 谷氨酸系统尤其是NMDA 受体的过度激活 兴奋毒性神经元死亡突触可塑性受损引起认知功能下降 在阿尔茨海默病中，谷氨酸能突触的活性可能升高了 13 谷氨酸在AD兴奋毒性中的作用 Mller et al 1995 l谷氨酸摄取减少 l谷氨酸释放增加 l膜电位降低 l丧失 Ca2+ 稳态 能量不足 Ca2+ 作 为第二 信使 Ca2+ 作为一 种细胞死亡 的调节剂 谷氨酸作为一种 生理功能调节剂 谷氨酸作为一 种兴奋毒素 谷氨酸 由神经递质变为神经毒素 14 AD的谷氨酸能传导 I 持续的病态活化 1. 静息状态下突触间隙 的谷氨酸水平升高 2. 突触后细胞膜部分去 极化 3. 一些Mg2+ 离子离开 NMDA受体通道 4. Ca2+ 离子流入突触 后神经元 5. 不适当的信号转导瀑 布产生“背景噪音” 1 32 4 2 5 Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸 Ca2+ M 谷氨酸 部分去极化导致背景噪音升高 噪音 15 AD的谷氨酸能传导 II 不能检测到突触信号 1.由突触前神经元释放的谷 氨酸可导致突触内的谷氨 酸浓度一过性升高。 2.已经部分去极化的突触后 细胞膜进一步去极化。 3.Ca2+ 离子经离子通道的 内流增加。 4.突触后的Ca2+ 离子浓度 进一步升高，但是却不能 在已经升高的背景水平下 检测到信号，由此影响到 LTP的形成。 1 2 2 4 3 Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸 噪音 信号 Ca2+ mM 谷氨酸 背景噪音增加使信号检测的功能出现异常 (信噪比不足以突出信号) 持续升高的Ca2+ 离子水平使神经元变性 16 用美金刚治疗AD的谷氨酸 能传导 I 美金刚对持续病态激活状 态的保护 1. 美金刚与NMDA受体通道 结合，并将其阻断 2.病理状态下未受控制的 突触前谷氨酸持续释放 3.微摩浓度的谷氨酸导致 突触后去极化受限 4.这样的作用不足以让美 金刚离开NMDA受体通道 5.NMDA通道在静息状态下 仍处于阻断状态 3 3 2 4 5 1 Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸美金刚 M 谷氨酸 美金刚降低背景噪音 噪音噪音 17 美金刚使突触信号检测恢复 1. 谷氨酸的释放导致突触 内的谷氨酸水平一过性 升高（微摩级） 2. 已经部分去极化的突触 后细胞膜进一步去极化 3. 美金刚从离子通道上一 过性脱离 4. Ca2+ 离子流入突触后神 经元内 5. 升高的Ca2+ 离子水平启 动信号转导瀑布，促进 LTP形成，缓解痴呆症状 噪音噪音 1 2 2 3 4 5 Mg2+谷氨酸钙离子氨基己酸美金刚 信号信号 Ca2+ mM 谷氨酸 信号可被检测到， 突触变形性恢复， 学习和记忆形成。 用美金刚治疗AD的谷氨酸 能传导 II 18 阿尔茨海默病 正常状态 阿尔茨海默病 +美金刚 美金刚的抑制作用为电压依从性 美金刚的非结合作用产生最佳抑制动力学 美金刚减少NMDA受体信号传导的干 扰，而非信号本身 19 美金刚的作用机制 总结 美金刚是一种电压依赖性、中亲和度、非竞争性 NMDA受体拮抗剂 在阿尔茨海默病患者的大脑中，升高的谷氨酸水 平有可能导致细胞膜的部分去极化，Ca2+ 通过 NMDA受体内流增加，从而产生“背景噪音”,持续 升高的钙离子水平还会导致神经变性 在病理状态下，美金刚可以防止Ca2+ 离子经 NMDA通道的内流，拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。 但是由于美金刚具有电压依赖性，在生理刺激下 受体激活可不受其影响 20 美金刚的神经保护作用 21 -淀粉样蛋白 炎症 代谢性应激 自由基 Tau 蛋白 磷酸化 NMDA 受体 细胞死亡 谷氨酸可能参与各种刺激总合所致的 神经毒性 细胞存活 22 Willard et al, (2000) Exp. Brain Res. 134, 58-65 美金刚皮下注射20 mg/kg/day %皮质ChAT活性降低 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 * p0.002 * ControlLPSLPS + memantine 在脑慢性炎症模型中，美金刚保护胆 碱能神经元 23 美金刚减少小胶质细胞的活化 LPS LPS + memantine Control LPS LPS + memantine 24 在APP/PS1转基因小鼠，美金刚减 少淀粉样蛋白沉积 新目标识别试验 APP/PS1 tg 斑块染色 APP/PS1 tg + memantine Wisniewski et al. ICAD 2006 25 NGF Ab 胆碱能缺乏 tau蛋白磷酸化 2月4月6月8月 学习缺损(目标识别试验) 出生 AD11小鼠出现进行性神经变性的表现， 类似阿尔茨海默病 26 0 100 200 300 400 WTAD11 AD11+ memantine tau蛋白磷酸化 * * WTAD11 AD11+ memantine (AT8 Ser 202/205) 美金刚减轻AD11小鼠tau蛋白磷酸化 27 用美金刚治疗1年后，病人脑脊液中磷酸化 tau蛋白减少 l 11 AD 门诊患者 (MMSE 4-23) l A42 和总 tau蛋白(t-tau)无改变 l 磷酸化tau蛋白减少 (p-tau 181) Gunnarson et al 2006 ICAD 磷酸化tau蛋白显著减少，从124 (104-150) ng/L降至 104 (90- 131) ng/L (p=0.018) 28 对NMDA诱导产生损伤后的胆碱能神经 元有保护作用 对慢性神经炎症对胆碱能神经元的效应 有保护作用，并抑制小胶质细胞的活化 减少A在APP/PS转基因动物的沉积 减少AD样模型tau蛋白的磷酸化 美金刚的神经保护作用 29 美金刚的临床研究 30 阿尔茨海默病的病程演进 正常 MCI 轻度 中度 重度 NINCDS/ADRDA DSM-IV 痴呆 CDR = 0 = 0.5 = 1 = 2 = 3 MCI 轻度认知功能障碍 CDR 临床痴呆评分 31 AD症状进展 0 5 10 15 20 25 30 123456789 MMSE Years BADL=基本日常生活能力. Modified from Feldman et al. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimers Disease. 1st ed. 1998. u健忘 u短期记忆丧失 u反复提问 u爱好、兴趣丧失 u应用工具能力受损 u命名不能 u认知缺陷进行性发展 u失语 u执行功能障碍 u基本日常生活能力受损 u护理改变 u激惹 u睡眠改变 u完全依赖：穿衣、进 食、洗澡 MCI 轻度 AD 中度 AD 重度 AD u轻度主观症状 u客观记忆丧失 u功能正常 32 在AD病程中日常生活能力 (ADL)丧失 Galasko et al, 1997 2520151050 MMSE score 功能进行性丧失 最佳（独立）行为丧失 25%75% 赴约 打电话 获得食物/零食 独自旅行 使用家居用品 发现个人物品 选择衣服 穿衣 打扮 维持爱好 处理垃圾 清理桌子 行走 进食 日常生活能力 (ADLs) 33 1. 美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究 MRZ-9605 (USA) Reisberg B, Doody R, Stoffler A, et al. N Engl J Med. 2003;348(14):1333-41. 2. 美金刚治疗中重度AD的开放性扩展期研究 MRZ-9605 (USA) Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file 3. 美金刚对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者疗效研究 MEM-MD-02 (USA) Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, et al. JAMA. 2004;291(3):317-24. 1.美金刚治疗中重度AD的随机双盲 安慰剂平行对照研究 研究MRZ-9605 (USA) 35 研究设计 目的：目的： l 美金刚在中到重度AD患者中的疗效和长期耐受性 设计：设计： l 28周的多中心(美国32中心)、固定剂量、随机双盲、安 慰剂对照平行研究 Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 AD患者 n=252 完成研究 n=84 (67%) 退出研究 n=42 (33%) 安慰剂组 n=126 美金刚组 20mg/d n=126 完成研究 n=97 (77%) 退出研究 n=29 (23%) 28 周 28 周 36 患者的选择 l 门诊患者，男性或已绝经的女性，年龄50岁 痴呆的诊断: l 阿尔茨海默病 (DSM-IV) l 很可能阿尔茨海默病 (NINCDS-ADRDA) 严重程度: l MMSE 314分 l GDS分级 5或6 l FAST 分级 6a l 过去12个月内的CT或MRI扫描结果符合AD诊断 Reisberg et al 2003 37 疗效指标 l 总体状况终点 (CIBIC-plus) l 功能状况终点 (ADCS-ADLsev inventory) l 认知功能评估 (SIB) l 行为评估 (NPI) l MMSE, GDS, FAST l 痴呆资源利用 (RUD) Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 38 临床疗效 - 总体状况变化 CIBIC-plus平均分, OC分析 安慰剂 美金刚 20 mg/d *p=0.03 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 0481216202428 周 CIBIC-plus 总体状况评分 改善加重 * n=126 n=126 n=107 n=105 n=97 n=84 Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 病人的总体状况在服用美金刚后衰退明显减缓 39 临床疗效-日常功能 ADCS-ADLsev评分变化 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 0481216202428周 ADCS-ADLsev 分数差异 改善加重 * n=126 n=119 n=107 n=117 n=97 n=84 n=126 n=106 ADCS-ADLsev 的评分变化, OC分析 安慰剂 美金刚 20 mg/d *p=0.003 Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 患者日常功能的衰退也得到了缓解 40 临床疗效-日常功能 ADCS-ADLsev单项分析 Doody et al 2004 ADCS-ADL I各单项评分变化 * * * Memantine 20 mg/day Placebo *p0.05; p0.10 ImprovementWorsening -0.70 -0.60 -0.50 -0.40 -0.30 -0.20 -0.10 0.00 0.10 0.20 吃饭 散步 上厕所 洗澡 打扮修饰 穿衣 打电话 看电视 交谈 收拾桌子 找东西 做饮料 倒垃圾 外出 独处 开水龙头 关水龙头 开灯 关灯 ADCS-ADLsev单项评分变化ITT, OC 41 临床疗效-认知功能 SIB的评分变化 Reisberg et al 2003; H. Lundbeck A/S, Data on file 安慰剂 美金刚 (20 mg/d) *p=0.002 *p=0.0003 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 0481216202428周 SIB 评分变化 改善加重 * n=126 n=119n=107 n=117 n=96 n=83 n=126 n=106 * SIB的评分变化，OC分析 美金刚明显缓解患者认知功能的衰退 42 认知： SIB 分类 Schmitt et al 2002 经过28周美金刚(20 mg/天)或安慰剂治疗后， SIB 分类子量表分数相对于基线的平均变化量，OC分析 美金刚 (20 mg/天) 安慰剂 *p0.05 -5-4-3-2-10 姓名定向 视空间能力 应用能力 注意力 语言能力 定向力 记忆力 SIB 分类子量表分数的变化 * * 43 临床疗效-认知功能 FAST的评分变化 Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 0481216202428 周 FAST 分数差异 改善加重 * n=126 n=107 n=97 n=84 n=126 n=106 FAST的评分变化，OC 分析 安慰剂 美金刚 (20 mg/d) *p=0.007 44 临床疗效-精神行为症状 NPI项目(事后分析, ITT, LOCF) Gauthier et al 2004 * * Memantine 20 mg/day Placebo LS mean change ImprovementWorsening *p=0.05; p0.10 -0.60 -0.40 -0.20 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 妄想 幻觉 激越/攻击 抑郁/烦躁不安 焦虑 欣快 淡漠/不关心 脱抑制 易激惹/情绪易变 异常动作行为 夜间行为 食欲/饮食改变 妄想及激越攻击行为是困扰患者家属及看护者最主要的症状 美金刚治疗可改善妄想症状、控制激越症状 45 安全耐受：不良事件发生 率与安慰剂相当 109 (87)(87)106 (84)(84) 出现Aes的患者数 3 (2) 7 (6)头晕 7 (6) 7 (6)大便失禁 6 (5) 7 (6)思睡 17 (13) 7 (6)尿路感染 3 (2) 8 (6)头痛 9 (7) 9 (7)跌倒 4 (3) 9 (7)呕吐 3 (2)10 (8)厌食 11 (9)10 (8)受到损伤 4 (3)11 (9)幻觉 10 (8)12 (10)腹泻 10 (8)13 (10)失眠 14 (11)14 (11)尿失禁 40 (32)(32)23 (18)(18) 激越 安慰剂 (n=126) n (%) 美金刚 (n=126) n (%) 首选术语 Reisberg et al, New England Journal of Medicine 2003 46 研究小结 l 用美金刚治疗中重度AD患者可获得下述方面 的显著改善： 认知 功能 总体状况 l 美金刚对下述行为症状有特殊改善作用 妄想 激越 l 美金刚安全、耐受性好 2.长期临床疗效 MRZ-9605的24周扩展期研究 48 长期临床疗效 l 28周双盲研究MRZ-9605 的开放性扩展期 l 175名完成研究MRZ-9605的患者参加，在双 盲期服用美金刚或安慰剂治疗的患者继续接 受24周美金刚治疗（20 mg/天） Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file 49 CIBIC-plus: 平均分， OC分析 Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file 美金刚 (20 mg/天) 安慰剂 在安慰剂后 应用美金刚 改善加重 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 012284052 周 CIBIC-plus 总体状况评分 n=95 n=79 n=95 n=95 n=75 n=80 n=65 n=74 n=69 n=80 双盲期 开放性扩展期 由安慰剂改为美金刚治疗的患者,总体病情衰退速度较预期的衰退速度减慢 50 ADCS-ADLsev OC分析 Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 0412284052 周 ADCS-ADLsev 总分相对于基线的变化 n=80 n=80 n=95 n=95 改善加重 n=95 n=95 n=80 n=75 n=80 n=75 n=66 n=71 双盲期 开放性扩展期 美金刚 (20 mg/天) 安慰剂 在安慰剂后应用美金 刚 由安慰剂改为美金刚治疗的患者,功能衰退速度较预期的衰退速度减慢 51 SIB OC分析 Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file -20 -15 -10 -5 0 5 0412284052 周 SIB 相对于基线的平均变化量 n=95 n=79 n=94 n=95 改善加重 n=80 n=80 n=95 n=80 n=74 n=75 n=66 n=70 双盲期 开放性扩展期 美金刚 (20 mg/天) 安慰剂 在安慰剂后 应用美金刚 由安慰剂改为美金刚治疗的患者,认知衰退速度较预期的衰退速度减慢 52 美金刚长期疗效总结 l 美金刚(20 mg/日)是对中度到重度AD患者有效的长期 治疗 l 美金刚可以减慢与AD相关的总体病情、功能和认知 的衰退速度 3.对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD 患者加用美金刚后的临床疗效 研究MEM-MD-02 (USA) 54 研究设计 l 比较美金刚和安慰剂对已经接受稳定剂量多奈哌齐治疗的 中到重度AD患者的疗效和安全性 l 多中心（美国的37个中心）随机、双盲、安慰剂对照研究 l 主要疗效指标 l SIB (认知) l ADCS-ADLsev (功能,19项) l CIBIC-plus (总体状况) l NPI (行为) l BGP (行为) Tariot et al 2004 55 患者的分配 Tariot et al 2004 稳定剂量（5-10mg/d)的 多奈哌齐患者 n=404 完成研究 n=150 中止研究 n=51 多奈哌齐+安慰剂组 n=201 多奈哌齐+美金刚组 n=203* 完成研究 n=172 中止研究 n=30 24周 美金刚逐渐加 量到20mg/d 入组标准 l50岁以上符合 NINCDS-ADRDA 很可能AD诊断标准的门诊患者 lMRI/CT扫描符合很可能AD诊断 lMMSE 总分在5到14分之间 (包括5分和14分) l接受多奈哌齐治疗已6个月以上 56 退出研究 Tariot et al 2004 美金刚组安慰剂组 患者总数 203*201 退出30 (14.8%)51 (25.4%) 退出研究的原因 不良事件 撤回同意书 违背方案 疗效反应欠佳 其他原因 15 (7.4%) 8 (4.0%) 1 (0.5%) 1 (0.5%) 5 (2.5%) 25 (12.4%) 16 (8.0%) 5 (2.5%) 3 (1.5%) 2 (1.0%) *一名患者在开始接受研究药物治疗前退出研究 57 临床疗效-认知功能 SIB的评分变化： Tariot et al 2004 Memantine Placebo *p0.05 *p0.01 *p0.001 * * * * ImprovementWorsening n=198 n=197 n=197 n=194 n=190 n=180 n=185 n=169 n=181 n=164 n=171 n=153 -4 -2 0 2 4 0481218 24 周 SIB 分数的差异 ( SEM) SIB相对于基线的变化，OC分析 对已服用稳定剂量多奈哌齐的患者, 合用美金刚后认知功能得到持续改善 58 临床疗效-日常功能： ADCS-ADLsev Tariot et al 2004 Memantine Placebo *p0.05 * * ImprovementWorsening * * n=198 n=197 n=198 n=195 n=190 n=182 n=185 n=170 n=181 n=163 n=172 n=152 * * -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 0481218 24 周 ADCS-ADLsev分数的差异 ( SEM) ADCS-ADLsev的评分变化，OC分析 合用美金刚后病人日常功能的衰退也明显减缓 59 临床疗效-日常功能： ADCS-ADLsev单项功能 Cummings, van Dyck et al 2004 * * Memantine 20 mg/day Placebo *p=