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肿肿瘤：可防可治 主要内容 主要内容 肿肿瘤的概念 是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织组织 的细细胞在 基因水平上失掉了对对其生长长的正常调调控，导导致异常 增生而形成的新生物 通常表现为现为 局部肿块肿块 （血液系统肿统肿 瘤除外） 肿肿瘤的概念 分类类：良性肿肿瘤、恶恶性肿肿瘤（癌或肉瘤） 部位：全身各大器官、组织组织 均可发发生（牙齿齿、头发头发 除外） 恶恶性肿肿瘤（癌或肉瘤） = 癌症 肿肿瘤的发发病情况和趋势趋势 恶性肿瘤 脑血管病 心脏病 损伤 中毒 传染病 （肺结核） 消化系疾病 新生儿疾病 泌尿生殖系统 男女恶恶性肿肿瘤发发病率的TOP 10 男性 肺癌 胃癌 肝癌 结肠/直肠癌 食管癌 膀胱癌 胰腺癌 白血病 淋巴瘤 脑肿瘤 女性 乳腺癌 肺癌 结肠/直肠癌 胃癌 肝癌 卵巢癌 胰腺癌 食管癌 子宫癌 脑肿瘤 肺癌居全国男女癌症死亡率首位 肺癌1 肝癌2 胃癌3 食管癌4 结直肠癌5 胰腺癌6 1肺癌 2胃癌 3肝癌 4结直肠癌 5乳腺癌 6食管癌 女性癌症死亡率 男性癌症死亡率 /zt/cancerforanalysis/index.html 肿肿瘤的十大特征 保持促生长 信号 逃避抑生长 因子 抵抗细 胞死亡 促进血管 生成 无限复 制潜能 组织侵犯及 转移 细胞能量 异常 避免免疫 摧毁 基因组不稳 定及突变 炎症促发 肿瘤 EGFR信号 抑制剂 细胞周期蛋白依赖 性激酶抑制剂 CTLA4、PD1、 PDL-1 端粒酶抑制剂 选择性抗炎药物 HGF/c-Met 抑制剂 VEGF信号 抑制剂 PARP抑制剂 促凋亡BH3模拟物 有氧糖酵解抑制剂 Hanahan, Weinberg. Cell 2011. 子宫肌瘤 恶性黑色素瘤 膀胱癌 骨 肉 瘤 胃癌 良、恶恶性肿肿瘤的区别别 良性恶恶性 生长长 特点 生长缓慢，少有出血、坏死、 溃烂 生长迅速、常有坏死，溃疡 生长长 方式 膨胀性生长，界限清楚，多有 包膜，多可活动，周围组织 受 压推移 浸润性生长，界限不清楚，多无包膜，多不 能推动，周围组织 受破坏 分化组织分化程度高，形态似正常 细胞，结构与原组织相似 分化程度低，细胞、组织结 构与原组织不同 转转移不转移 易转移 预预后整块切除后不易复发 易复发 全身 影响 多无全身症状，局部主要为压 迫症状（内分泌肿瘤除外） 常有全身症状如消瘦、发热、食欲不振，晚 期常呈恶病质。除压迫症状外，常破坏组织 器官的功能，并因坏死溃疡引起出血和感染 病程 除位于重要器官外，一般不直 接危及生命 如不及时治疗，常导致死亡 主要内容 高危因素：年龄龄 4050岁岁是癌症的高发发年龄龄。60岁岁以后是癌症 的第2个高峰。在这这个年龄阶龄阶 段的人，应该应该 定期 进进行防癌体检检 值值得引起警惕的是，现现在多种肿肿瘤如肺癌、胃癌 、宫颈宫颈 癌、大肠肠癌和肝癌等均有年轻轻化的趋势趋势 高危因素：生活方式 生活节节奏快，精神压压力大 吸烟：有百害而无一利 酗酒 不良的饮饮食习惯习惯 ：进进食不规规律、营营养不均衡、 刺激性饮饮料、煎炸烤的食物、泡菜、腌菜和饮饮食 不卫卫生等 熬夜 缺乏锻炼锻炼 高危因素：吸烟 全世界每年新增肺癌病人60万，98%的肺癌病人 吸过过烟，吸烟者患肺癌的风险风险 比不吸烟者高20倍 吸烟导导致的癌症：肺癌、唇癌、口腔癌、喉癌、 食管癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、肾肾癌，乳腺癌 、宫颈宫颈 癌 高危因素：病史 85的肝癌患者有乙肝或丙肝病史 口腔和外阴粘膜白斑可能转变为转变为 鳞鳞癌 宫颈宫颈 糜烂烂可能转变为转变为 宫颈宫颈 癌 大肠肠多发发性息肉和溃疡溃疡 性结肠结肠 炎均较较易癌变变 慢性萎缩缩性胃炎和胃溃疡溃疡 是胃癌的癌前病变变 高危因素：职业职业 职业职业 性致癌物： 无机物类类：砷及化合物、石棉（滑石粉） 有机物类类：苯、沥沥青、烟焦油等 芳香胺类类：联联苯胺 烷烷化剂剂：芥子气、二氯氯甲醚醚 煤液化、炼炼焦、炼铝炼铝 、染料、橡胶、硬木家俱、 靴鞋、钢铁钢铁 造业业等 高危因素：遗传遗传 母亲亲或姐妹得过过乳腺癌的人，患乳腺癌的危险险 比无家族史的人要高 欧美妇妇女最常见见的乳腺癌30有遗传倾遗传倾 向 中国人鼻咽癌发发病率是印度的30倍 高危因素：射线线 电电离辐辐射 核辐辐射 伽玛玛、紫外、红红外、微波、无线电线电 波 紫外线线 阳光中的致癌成分 “生命中不能没有阳光” “生命中也不能有太多的阳光” 高危因素：黄曲霉素 黄曲霉菌黄曲霉菌素，肝癌的主要因素 花生、玉米、高粱、小米、大米等含量较较高 （粮仓仓，发发霉食物） 高危因素：病毒 HBV、HCV与肝癌 EBV与鼻咽癌、淋巴瘤 HPV与宫颈宫颈 癌 HTLV与T淋巴细细胞白血病 HIV与肉瘤 恶恶性肿肿瘤的早期信号 乳腺、皮肤、舌或身体其他部位有可触及的或不 消的肿块肿块 疣或黑痣明显变显变 化（如颜颜色加深、增大、痒、 脱毛、渗液、溃烂溃烂 、出血） 持续续性消化不良 吞咽食物时鲠时鲠 噎感、疼痛、异物感或上腹部疼 痛 耳鸣鸣、听力减退、鼻塞、鼻衄，抽吸咳出的鼻咽 分泌物带带血，头头痛、颈颈部肿块肿块 恶恶性肿肿瘤的早期信号 月经经期不正常的大出血，月经经期外或绝经绝经 后不规规 则则的阴道出血，接触性出血 持续续性嘶哑哑，干咳，痰中带带血 不明原因的大便带带血及粘液、腹泻和便秘交替、 血尿 久治不愈的伤伤口、溃疡溃疡 原因不明的较长时间较长时间 体重减轻轻 主要内容 常规规体检检不查查癌 一是为预为预 防癌症所做的检查检查 ，如一个45岁岁以上 的乙肝患者，为为了防止肝癌，应应定期做腹部B超 检查检查 另一方面则则是筛查筛查 早期癌症，如妇妇女进进行宫颈宫颈 涂片细细胞学检查检查 及时发现宫颈时发现宫颈 癌 经经常碰到刚刚做过过体检检又诊诊断肿肿瘤的病例 防癌体检检套餐 三大常规规：包括血、大便和小便常规规。常常可以 发现发现 癌症的蛛丝马丝马 迹。血常规规异常往往是血液 系统肿统肿 瘤的第一表现现 肝肾肾功能：可以反应应肝肾肾的功能状况。慢性肝炎 和肝硬化患者必查查 肿肿瘤标识标识 物：常用的有甲胎蛋白、癌胚抗原和 CA125等，有间间接提示作用，但不具有特异性和 必然性 胸片：反映肺部情况，最好正侧侧位都拍。长长期吸 烟者必查查 防癌体检检套餐 B超：腹部B超可以反映腹部各脏脏器的状况。慢 性肝炎和肝硬化患者必查查。盆腔B超可以了解卵 巢、附件的情况 胃镜镜：反映食管和胃部的情况。具有不良饮饮食方 式者必查查 肛门门指诊诊：是普查查直肠肠癌的最简单简单 方式。长长期 便血或者大便习惯习惯 出现现异常者必查查 妇妇科检查检查 ：包括宫颈宫颈 涂片和乳腺红红外线检查线检查 。 40岁岁以上的妇妇女每年应该检查应该检查 1次 高端体检检：PET-CT 肿肿瘤的早期诊诊断和良恶恶性鉴别鉴别 肿肿瘤的精确临临床分期 寻寻找肿肿瘤原发发灶，早期发现转发现转 移 鉴别肿鉴别肿 瘤治疗疗后的复发发、残存或治疗疗后改变变 评评价及监测肿监测肿 瘤的治疗疗效果，协协助临临床制定和 调调整治疗疗方案 确定肿肿瘤的生物靶区，指导导精确放疗疗 用于正常人群的健康检查检查 ，可早期发现肿发现肿 瘤 主要内容 常见见的诊诊断方式 体格检查检查 实验实验 室检查检查 影像学检查检查 内镜检查镜检查 病理学检查检查 常被忽略的体格检查检查 全身体检检 局部检查检查 ：肿块肿块 的部位；肿肿瘤的性状；区域淋巴 结结及转转移灶的检查检查 肿肿瘤标标志物：不可不信不可全信 甲胎蛋白：肝癌、畸胎瘤、睾丸癌 癌胚抗原：结肠结肠 癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌 糖类类抗原125：卵巢癌、宫颈宫颈 癌、宫宫体癌、子宫宫内膜癌 糖类类抗原153：乳腺癌 糖类类抗原199：胰腺癌、胆囊癌 糖类类抗原72-4：胃癌、结结/直肠肠癌、胰腺癌、肝癌 细细胞角蛋白片段19：胃癌、结结/直肠肠癌 神经经元特异性烯烯醇化酶：小细细胞肺癌、神经经母细细胞瘤、神 经经内分泌肿肿瘤 前列腺特异抗原：前列腺癌 联联合应应用影像学检查检查 X线线 CT 320CT MRI 超声 PET-CT 骨扫扫描 内窥镜窥镜 无所不及 胃镜镜 肠镜肠镜 纤维纤维 支气管镜镜 鼻咽镜镜 阴道镜镜 胸腔镜镜 腹腔镜镜 病理学检查检查 才是金标标准 主要内容 基本原则则 原则则： 综综合治疗疗根据病人的机体状况、肿肿瘤 的病理类类型、侵犯范围围和发发展趋势趋势 ，合理、有计计划 地综综合应应用现现有的治疗疗手段，以期较较大幅度地提高 治愈率 现现状：全世界每年新发发病人1500万，5年存活率约约 60（欧美发发达国家5年存活率为为68%，我国5年存 活率为为25%） 肿肿瘤的治疗疗手段有哪些？ 局部治疗 化疗 全身治疗 靶向治疗、免疫治疗 肿瘤学同济大学出版社 2010年1月第一版. PP273. 手术 放疗 分子靶向治疗疗 肺癌EGFR敏感突变变：吉非替尼、厄洛替尼、阿法 替尼等 肺癌ALK或ROS1敏感突变变：克唑唑替尼 乳腺癌HER-2过过表达：赫赛赛汀 B细细胞淋巴瘤（CD20阳性）：美罗华罗华 EGFR抗体抑制剂剂：爱爱必妥 抗血管生成药药物：索拉非尼、舒尼替尼、贝贝伐单单抗 、阿帕替尼等 60年代70年代80年代90年代200020102014 19世纪90年 代研发出第 一个肿瘤疫 苗（Coley） 1953年 Coley的 成果首次 公开发表 20世纪60年代发 现免疫增生剂（ 如BCG）可清除 部分肿瘤 1976年发现免 疫组分使得黑 色素瘤自发消 退 1978年开发 出肿瘤特异 性单克隆抗 体 1986年IFN- 获批用于 HCL免疫治 疗 1985年发 现癌症和杂 交瘤的过继 性免疫疗法 1991年成功克隆 第一个肿瘤相关 抗原（MAGE-1) ） 1996年IFN- 获批用于肿 瘤辅助治疗 1998年IL-2 获批用于 RCC和黑色 素瘤治疗 2004年贝伐单抗和 西妥昔单抗获批 2006年帕尼单抗获 批 2010年第一个 细胞免疫治疗药 物获批用于前列 腺癌治疗（ Provenge） 2011年聚乙二醇干 扰素（辅助）获批 ；伊匹单抗/抗 CTLA4药物获批用 于晚期黑色素瘤治 疗 2014年两款PD-1抗 体正式获批，用于 治疗黑色素瘤，适 应症将逐步扩展 狂热热期 1978-1985 质质疑期 1985-1997 复苏苏期 1997-2014 1. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335 2. CenterWatch. FDA Approved Drugs for Oncology. /drug-information/fda-approvals/drug-areas.aspx?AreaID=12. Accessed May 8, 2014 3. Murphy JF. Oncology. 2010;4:67-80 4. National Cancer Institute. 250 Years of Advances Against Cancer - 1900s. / aboutnci/overview/250-years-advances/1900s. Accessed May 8, 2014 5. Steinman RM, Cohn ZA. J Exp Med. 1973;137:1142-1162 6. National Cancer Institute. 250 Years of Advances Against Cancer - 1970s. /aboutnci/overview/250-years-advances/1970s. Accessed May 8, 2014 爆发发期 2014- 肿肿瘤免疫治疗疗的历历史 并非新兴兴的新事物，已有上百年时间时间 ，但直到2010年之后才取得疗疗效上质质的 突破 2013年12月，science将癌症免疫治疗疗列为为年度十大科学研究突破之首 肿肿瘤免疫治疗疗的分类类 治疗性疫苗2,3 强化免疫 细胞功能1 细胞输注2,3 抗肿瘤 单克隆抗体2,3 利妥昔单单抗 曲妥珠单单抗 西妥昔单单抗 过继过继 性细细胞输输注3 （如CAR-T疗疗法） 调节调节T细细胞功能 2,3 细细胞因子1 TG40104 Belagenpumatuc el-L5 Racotumomab6 DRibbles7 免疫肿肿瘤(I-O) CTLA-4 抑制剂剂2 PD-1 抑制剂剂2 PD-L1 抑制剂剂2 被动动 (获获得性) 靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤 主动动 直接作用于患者自身的免疫系统统 免疫治疗疗 抗原依赖2非抗原依赖2 肿肿瘤免疫反应过应过 程中的调节调节 机制 针对针对 免疫逃逸机制的治疗疗靶点 p肿肿瘤可以通过过制造免疫抑制性的微环环境，逃避免疫监监察，防止被免疫细细胞杀伤杀伤 1,2 疫苗: 抗原修饰饰/ 免疫激活 C. 免疫抑制性因子释释放1-3 B. 免疫抑制性细细胞聚集1,2 D. T细细胞检查检查点调节调节异常2 检查检查 点通路: T细细胞活化/抑制 1. Bremnes RM et al. J Thorac Oncol. 2011;6(4):824-833; 2. Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-489; 3. Jackson CM et al. Clin Cancer Res. 2014;20(14):3651-3659. BTLA, B- and T-lymphocyte attenuator; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; GITR, glucocorticoid-induced TNFR family related gene; HVEM, herpesvirus entry mediator; LAG-3; lymphocyte activation gene-3; PD-1, programmed death-1; TAA, tumor-associated antigen; VISTA, V-domain Ig suppressor of T cell activation. 免疫逃逸机制治疗疗靶点 肿肿瘤特异性抗 原 抗原呈递细递细 胞 CTLA-4 PD-1 TIM-3 BTLA VISTA LAG-3 B7-1 HVEM CD27 CD137 GITR OX40 CD28 T cell A. 肿肿瘤抗原呈递递失效2 Adapted from Pardoll DM. 2012.1 CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; MHC, major histocompatibility complex; PD-1, programmed cell death-1; PD-L1, programmed cell death ligand-1; TCR, T-cell receptor. 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. 治疗疗靶点：CTLA-4 373:1803-13. 4. Anas Younes, et al.Lancet Oncol 2016; 17: 128394.5.2016 AACR 373:23-34. 免疫检查检查 点抑制剂剂在多个瘤种获获批适应应症 1L, first line; 2L, second line; NSCLC, non-small cell lung cancer; NSQ, nonsquamous; PD-L1, programmed death ligand 1; RCC, renal cell carcinoma; R/M, recurrent/metastatic; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck; SQ, squamous. 1. U.S. Food and Drug Administration. . Accessed November 11, 2016. 2. European Medicines Agency. http:/www.ema.europa.eu. Accessed November 11, 2016. 3. ONO Pharmaceutical Co., Ltd. press release July 4, 2014. 4. ONO Pharmaceutical Co, Ltd. press release. March 23, 2015. 5. ONO Pharmaceutical Co, Ltd. press release. December 17, 2015. 6. Merck press release. June 27, 2016. Accessed August 8, 2016. 7. Bristol-Myers Squibb Company press release. November 22, 2016. 8. Merck press release. December 19, 2016. Nivolumab5 黑色素瘤 NSCLC 肾细肾细 胞癌 获获批肿肿瘤类类型(2016) 膀胱癌 头颈鳞头颈鳞 癌 霍奇金淋巴瘤 Pembrolizumab (PD-L1+)1 Ipilimumab2 Pembrolizumab1 Nivolumab1 Nivolumab3 Nivolumab4 Pembrolizumab2 Nivolumab + ipilimumab1 Nivolumab1 Nivolumab + ipilimumab2 Nivolumab2 Nivolumab (SQ)1 First checkpoint inhibitor (ipilimumab)1 Nivolumab (NSQ)1 Nivolumab (NSQ)2 Pembrolizumab (PD-L1+)2,6 Pembrolizumab1 Atezolizumab1 Nivolumab1 Nivolumab (SQ)2 Atezolizumab1 Pembrolizumab (PD-L1+, 1L)1 Nivolumab1 Nivolumab7 Pembrolizumab (PD-L1+; 1L, 2L)8 免疫治疗疗在不同肿肿瘤领领域的应应用潜力 已在多种肿肿瘤中观观察到肿肿瘤 介导导的免疫系统统抑制现现象 膀胱癌1-3 乳腺癌4-8 结直肠癌1,4,6,9-11 胃癌8,11 头颈癌12,13 肝细胞癌14,15 白血病16 淋巴瘤6 黑色素瘤4,6,11,15,20,21 骨髓瘤22-25 卵巢癌1,4,6,8,11,15,20,21,26 胰腺癌5,11 前列腺癌4,27 肺癌6,8,11,17-19 肾细胞癌1,4,6,15,28 食管癌1,4,8 误误区1：肿肿瘤不能预预防、无法治 疗疗 肿肿瘤发发生与饮饮食结结构、生活习惯习惯 、环环境污污染等密切相关。 预预防恶恶性肿肿瘤最重要的两点是：不吸烟和合理膳食 肿肿瘤并非不治之症。如能做到“三早”，治疗疗效果令人满满意 I期宫颈宫颈 癌、乳腺癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌的治愈率均在 90以上 早期绒绒癌、早期睾丸精原细细胞瘤的治愈率已达到或接近 100% 早期的微小肝癌五年治愈率已达到70以上 误误区2：到一些非肿肿瘤专专科治疗疗 许许多小型医院不具备备开展肿肿瘤综综合治疗疗的条件和设备设备 ，由 于经济经济 利益的驱驱使也治疗肿疗肿 瘤 一些非肿肿瘤专专科的医务务人员肿员肿 瘤诊诊治的基础础理论论知识识和临临 床经验经验 不足，也开展放、化疗疗 肿肿瘤的首次治疗对预疗对预 后常起决定性的作用 一次不规规范的手术术或一次设计设计 不合理的放、化疗疗方案，就 有可能导导致肿肿瘤残留，产产生拮抗和耐药药性，给给下一次治疗疗 带带来很大的困难难，甚至最终导终导 致整个治疗疗的失败败 误误区3：轻轻信“祖传传秘方”或“单单方” 一些患者或家属常常听信一些流言，花大价钱钱去买买所谓谓可 治所有肿肿瘤的“祖传传秘方”和“单单方”，甚至求神拜佛，以求 奇迹发发生 这这些“治癌专业户专业户 ”和“祖传传世家”，不仅仅未接受过过正规规的医 学教育，有的甚至一点医学知识识都没有 患者到头头来经济经济 拮据，病情也越“治”越复杂杂，使原来可根 治的病变发变发 展成为难为难 治的晚期肿肿瘤 误误区4：医生和家属隐瞒隐瞒 病情 医生不告诉诉患者真实实病情曾被认为认为 是对对患者的保护护性措施 ，但这样这样 做的后果是患者不知道自己的病情，就不会积积极 配合治疗疗，特别别是会贻误贻误 最佳手术时术时 机，很难难取得最佳效 果 一些患者家属因担心患者知道病情后思想情绪绪受到打击击， 不敢让让患者去肿肿瘤专专科治疗疗，手术术后也不愿进进行术术后放、 化疗疗，待肿肿瘤复发转发转 移再行治疗疗，已回天乏术术，后悔晚矣 误误区5：一种中成药药能治所有肿肿瘤 不少患者盲目相信某一种中成药药能包治百病，其中不乏一些 “健”字号的、根本无治疗疗功效的中成保健药药物和连连“健”字 批号都没有、仅仅有内部制剂剂批号自产产自销销的药药物，如此治 疗疗只会越治越糟 保健品与药药品终终究是两个概念，中成药药也只能取辅辅助作用 ，如果想单单依靠保健品或中