疫性血小板减少症谭俊峰.doc

免疫性血小板减少症杭州市第一人民医院血液科 谭俊峰副主任医师免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是一种自体免疫综合征，该综合征主要累积“抗体”和“细胞”介导的血小板破坏以及血小板生成受抑，引起血小板数量减少，临床上表现为出血或易于出血倾向。2009年，国际ITP工作组对既往的“特发性血小板减少性紫癜（ITP）”的命名进行了修正并形成了“共识”：即将“特发性血小板减少性紫癜”更名为“免疫性血小板减少症”，该命名适用于所有由免疫介导的血小板减少症病例，包括临床上有明确病因或药物接触史者（继发性ITP）或临床上缺乏可鉴定的病因者（原发性ITP）。1 ITP的发病机制ITP发病的主要原因是由抗血小板自身抗体引起的血小板破坏增加。然而，也有证据显示同时存在骨髓血小板生成的代偿功能不全，甚至血小板生成能力降低，这种状态通常认为是抗血小板抗体对骨髓巨核细胞的抑制。尽管抗血小板自身抗体介导的血小板破坏增加依然是目前ITP发病机制的“主流”，然而临床上一部分ITP病例对糖皮质激素治疗缺乏反应，或对基于“抗体介导的血小板清除”原理的外科脾切除处理的无反应性，提示体内存在其他的ITP发病机制，包括：抗体介导的巨核细胞凋亡增加或巨核细胞造血抑制；T淋巴细胞介导的血小板破坏及骨髓抑制；抗原蜕变。对由抗血小板自身抗体或T淋巴细胞介导的巨核细胞造血抑制新的发病机制的认识，奠定了对“血小板生成素受体激动剂（TRAs）”治疗ITP的理论基础。2 ITP的诊断尽管对ITP的发病机制、临床特点及相关的实验室检查已积累了许多有价值的经验及资料，国内外也有一些文献报道了对ITP诊断的“专家共识”。然而，这类“共识”或所谓“标准”仅初步拟定了ITP诊断的基本框架，并不能形成真正的具有“刚性”指导意义的“标准”。简言之，目前对ITP的诊断依然是“排除诊断法”，既需要排除引起血小板减少的非免疫因素及排除引起ITP的继发性原因（如SLE、抗磷脂抗体综合征、Evan综合征等），而对于ITP诊断的实验室参数，对于ITP本身的诊断并不起决定性作用。因此，需要科学分析和理想判断。以下从3个方面对ITP的实验室检查的意义进行评价。2.1 外周血细胞形态学对ITP诊断的意义作为ITP实验室检查的血常规和血小板计数，外周血细胞形态学的几个特点对ITP的诊断可能有帮助，即在排除了EDTA介导的血小板“凝块”形成所致的假性血小板减少及“血小板卫星化”-指血小板实际数目不少，由于粘附到粒细胞或单核细胞上引起的血小板降低的“假象”后，出现血小板计数降低，而红细胞、白细胞的数目和形态正常，血小板的形态和大小正常，或血小板体积轻度大于正常，这类单纯的血小板计数减少与ITP的外周血表现一致，有助于ITP诊断。而不支持ITP诊断的外周血细胞改变包括：外周血出现巨大血小板，血小板直径与红细胞直径类似，多提示“克隆性血小板减少症”，如遗传性May/Hegglin异常、Bernard-Soulier综合征（BSS）等。值得强调的是，在ITP患者中，由于对血小板破坏加速的“应激反应”，所生成的血小板体积可能增大，但是远远达不到“巨大血小板”的程度。因此，注意在下述情况下的血细胞形态改变与ITP的诊断不相符：外周血以巨大血小板为主，直径与红细胞大小类似；出现球形红细胞、卵圆形红细胞、泪滴样红细胞及有核红细胞；白细胞数目增加或减少伴不成熟或异常白细胞。2.2 抗血小板抗体在ITP诊断中的意义抗血小板抗体测定对诊断ITP的意义基本上是负性的。在绝大多数国外临床单位并不推荐。事实上，国内绝大多数临床医院诊断ITP也并不借助抗血小板抗体分析。因血小板相关IgG（PAIgG）仅仅反映血浆IgG浓度以及血小板-颗粒膜蛋白内容物。来自国外多家实验室的结果显示，有关抗血小板抗体测定的商品化试剂检测抗血小板的敏感性和特异性均较差。早在1997年，Berchtold等报道了抗血小板自身抗体测定的国际性组间对照研究结果，即用相同的抗血小板抗体检测试剂，在不同的实验室对来自同一患者的分装样本进行检测分析，其获得的结果存在明显的组间差异，从而容易导致结果误判。以后，尽管有些实验室进一步细化和“革新”了血小板相关抗体的检测方法，其敏感性和特异性虽有所提高，但仍然无法讲“原发免疫性血小板减少症”与“继发性免疫性血小板减少症”区分开来，因此抗血小板自身抗体的检测对于ITP诊断意义显然有限。2.3 骨髓检查对ITP诊断的价值骨髓穿刺检查对诊断ITP意义的认识依然矛盾。一部分血液病学专家认为对于新发生的血小板减少的患者应常规进行骨髓穿刺涂片检查，而一些血液病学专家认为对于所有疑诊ITP的患者都进行骨髓检查是不合适的。作为与MDS的鉴别诊断，该部分作者认为，对于年龄60岁而疑诊为ITP的患者，进行骨髓穿刺是必要的。鉴于国人的MDS发病平均年龄较国外为低，以及国内的医疗环境，笔者认为。对于初次即疑诊ITP的患者，常规的骨髓穿刺涂片检查仍然必需。3 ITP的鉴别诊断作为ITP的鉴别诊断内容包括三大类疾病：假性血小板减少症（EDTA，血小板卫星化等）；引起血小板减少的常见原因（包括药物诱导的血小板减少症，妊娠，脾功能亢进，感染等）；引起血小板减少的不常见原因包括先天性血小板减少症，如巨大血小板综合征（BSS），肌球蛋白重链9相关性血小板减少症（MYH-9 相关性或May/Hegglin异常），骨髓增生异常综合征，亚急性或慢性DIC，血栓性血小板减少性紫癜（TTP），获得性纯巨核细胞性再障等。以下仅简述与引起血小板减少的几种常见疾病的鉴别诊断要点。3.1 与药物相关性血小板减少症的鉴别药物相关性血小板减少症在起病早期难以与ITP区别开来，但仔细的病史询问非常重要：即近期是否使用某类药物，也包括某类食物、草药、甚至营养品等。对一些患者，使用非处方类药物的病史也同样重要。在国外，奎宁是药物相关性血小板减少症最常见的原因。而且，一些所谓的“滋补药液”或来源于黑市的“营养类补品”，常常含有足以引起血小板减少的奎宁浓度。诊断药物相关性血小板减少症主要根据：药物接触史；停药或停止可疑的复方制剂1周后观察血小板计数是否恢复。药物相关性抗血小板抗体对诊断无帮助，通常也很难检测出这类抗体。3.2 妊娠相关性血小板减少症约5%的妊娠妇女可出现轻度血小板减少，多见于妊娠后期，分娩后血小板计数可恢复正常，此种状态也称之为“妊娠血小板减少症”，其诊断要点包括：通常无症状，血小板减少呈轻度；既往无血小板减少的病史；发生在妊娠后期；与胎儿血小板减少无内在联系；分娩后血小板计数自发性恢复正常。3.3 感染某些病毒或细菌感染可引起血小板减少，其机制在于这类感染引起“自身反应性”血小板抗体的生成，即机体生成的针对病毒或细菌抗原的抗体可与血小板膜蛋白生成出现“交叉反应”。这类“表位”通常为血小板膜糖蛋白IIIa。感染相关性血小板减少症占整个免疫性血小板减少症的7%（其中HIV感染占1%，丙肝2%，幽门螺杆菌1%，其他全身性感染包括急性播散性结核、流行性出血热、落基山斑疹热、埃里希病毒占2%，接种疫苗后引起的血小板减少占1%）。临床医生只要意识到上述因素可引起血小板减少，因此与ITP的鉴别并不困难。3.4 脾功能亢进门脉高压和充血性脾肿大常可引起血小板减少。门脉高压最常见的原因是内源性肝病，其他因素包括脾门静脉血栓形成所致的肝外门脉高压（布-加综合征）以及慢性心肺疾病所致的体静脉高压。这类患者的血小板计数减少多为轻到中度，少有低于40109/L者。实际上，患者总体的血小板数目是正常的，唯一的异常在于绝大部分血小板“滞留”在充血重大的脾脏中，与原发性ITP的鉴别诊断相对容易。若患者同时并发严重的肝病，可出现中到重度的血小板减少，可能与肝脏合成TPO的能力下降，进而影响血小板生成有关。值得强调的是，原发性ITP患者罕有脾脏大者。早在20世纪60年代，Doan等即对大宗ITP病例的脾脏进行了测量，其中271例ITP患者仅有7例有肋缘下可扪及的脾大，发生率仅为2.6%。这一比例与健康的大学新生体检时发现的脾大比例（2.9%）相似，说明在ITP患者，脾大基本上不存在。对血小板减少的患者，如果同时并发脾大，诊断原发性ITP应十分谨慎，此时更应扩大对脾大的鉴别诊断范围，包括：是否存在其他自身免疫性疾病，如SLE；是否存在慢性淋巴细胞白血病；是否为Coomb试验阳性的Evans综合征；是否为脾功能亢进等。因此，对原发性ITP的“诊断共识”中的脾脏大小的“界定”，应该比较刚性的规定为：“脾脏大小”，从而避免误导和鉴别诊断的混淆。4 ITP的治疗原则ITP的治疗宜个体化。鉴于ITP的良性疾病性质，目前的治疗不能改变ITP的自然病程，并且研究发现ITP疾病本身致死性出血的风险与治疗相关致死性并发症的发生率大致相当，所以对ITP患者应尽量避免过度治疗。另外，ITP国际工作组以及国内专家共识均指出了治疗时患者选择权的重要性，在治疗中要考虑到患者的生活质量。成人ITP血小板计数高于30109/L，无出血表现，无血小板功能异常，无凝血功能异常，无手术、创伤，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，发生出血的危险性比较小，一般不提倡治疗。另外国际和国内指南还给出了ITP患者手术时血小板计数的目标值，当然这些目标值只是临床经验的总结，尚无询证医学的证据。5 肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素是初诊ITP患者的一线治疗。包括常规剂量泼尼松与大剂量地塞米松。泼尼松剂量从1.0mgkg-1 d-1开始，分次或顿服。稳定后剂量逐渐减少到510mg/d维持36个月。泼尼松治疗4周，仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。除泼尼松外，也可以使用口服大剂量地塞米松（HD-DXM）。2003年香港Cheng等报道单臂研究，应用地塞米松40mg/d4d，治疗初诊ITP，85%的反应率，42%的长期反应。随后意大利的研究进一步验证了该结果。地塞米松一般建议口服用药，无效患者可在半个月后重复一次。目前国际及国内的指南均将大剂量地塞米松推荐为ITP的一线治疗。目前仍不知道，作为一线治疗，大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松哪种治疗更具优势。最近，韩国研究者报道一项前瞻性随机多中心临床试验，比较大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松治疗初诊成人ITP的效果。地塞米松40mg/d4d，如果6个月内血小板计数降至3109/L以下，重复地塞米松；泼尼松1.0mgkg-1 d-1口服四周，然后逐渐减量。共入组151例初诊ITP（117例观察了持续缓解率），观察二者持续缓解率（治疗6个月后血小板计数大于30109/L）、治疗4周时的缓解率以及毒性。发现治疗4周时的缓解率地塞米松组68.2%，泼尼松组81.2%；地塞米松组8/57例，泼尼松组17/60血小板计数持续高于100109/L。2组患者均能很好的耐受治疗，最主要的不良反应是高血糖。上述结果提示一剂或两剂地塞米松的疗效并不优于常规剂量泼尼松；但是19.7%（17/76）的患者接受一剂地塞米松治疗后获持续缓解；地塞米松可能有助于识别出那些不需要长期糖皮质激素治疗的患者。目前国内也正在进行大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松治疗初诊成人ITP的多中心前瞻随机临床试验。6 成人ITP的二线治疗糖皮质激素等一线治疗失败的患者血小板计数大于20109/L不伴出血或只伴轻微出血症状可以观察；血小板计数低于20109/L或者有明显出血症状的患者可选用二线治疗。6.1 脾切除在脾切除前，必须对ITP的诊断做出重新评价。脾切除的有效率文献报道的约为66%。手术相关的病死率，开放手术为1.0%，腹腔镜手术为0.2%。致死性感染率的发生率每年为0.073%。总之脾切除治疗ITP是有效的，但是目前尚无可以预测脾切除效果的指标，另外还应考虑到手术相关的病死率以及术后感染的发生率。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾。6.2 抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）是一种人鼠嵌合的抗CD20单抗，可与患者体内B淋巴细胞结合，引起Fc受体介导的细胞溶解，清除血液、淋巴结以及骨髓中的B淋巴细胞。标准剂量375mg/m2。每周1次，共4次。由于初步治疗取得了较好的效果，利妥昔单抗已经成为难治性ITP治疗的有效方法。在一项包含19项回顾性研究（共313例患者）的荟萃分析中，利妥昔单抗治疗ITP的完全缓解（血小板计数大于150109/L）率为46.6%，缓解（血小板计数大于50109/L）率为62.5%。利妥昔单抗治疗ITP的中位起效时间46周，中位维持时间10.5个月，利妥昔单抗治疗完全缓解的患者中，1/3患者的缓解期超过1年，脾切除不影响ITP患者对利妥昔单抗的治疗反应。2003年欧洲ITP诊治指南推荐利妥昔单抗用于治疗对其他治疗无效并且确需要提高血小板计数的ITP患者（如有活动性出血）。2008年的一项多中心前瞻开放性单臂2期临床试验，观察利妥昔单抗治疗ITP的长期缓解率，治疗后2年33%患者血小板计数大于50109/L，40%患者血小板计数大于30109/L，无需其他治疗。Zaja等应用标准剂量利妥昔单抗联合大剂量地塞米松治疗初诊成人ITP取得了较高的缓解率，持续有效率（治疗6个月后血小板维持50109/L以上）63%，34级不良反应率高于单用地塞米松组(10%vs2%）,但严重不良事件发生率相似。 国内外文献也有报道小剂量利妥昔单抗治疗ITP，即100mg静脉滴注，每周1次，共4次。小剂量利妥昔单抗治疗的反应率与标准剂量相近，但起效时间更长。目前还不知道利妥昔单抗治疗ITP的适合剂量，由于利妥昔单抗价格昂贵，并且有一定不良反应，所以未来需要进行关于利妥昔单抗治疗ITP剂量的对照研究，以寻找最佳剂量。需要注意的是活动性的乙型及丙型肝炎是利妥昔单抗治疗的禁忌证。脾切除治疗无效患者，血小板计数高于10109/L不伴出血或只伴轻微出血症状可以观察；血小板计数低于10109/L或者有明显出血症状的患者需继续治疗。7 促血小板生成药物 是近年发展较快的一类药物，包括血小板生成素（TPO）、TPO拟肽和非肽类TPO类似物。2008年底安进公司的罗米司亭（romiplostim,Nplate,AMG531）和葛兰素公司的艾曲波帕（eltrombopag）经美国FDA快速通道获准上市，国内三生公司的重组TPO（rhTPO）于2010年批准用于ITP的治疗。此类药物的耐受性良好，不良反应轻微，但是要注意骨髓纤维化，以及血栓形成的风险。 重组TPO（rhTPO）：国内多中心随机对照临床试验，应用rhTPO治疗糖皮质激素无效的ITP患者，有效率60% ，rhTPO相关的不良事件发生率13.6%,主要有轻度嗜睡、头晕、过敏样反应和乏力等,不良反应轻微,患者可耐受.剂量1.0gkg-1 d-114d，血小板计数100109/L时停药。 罗米司亭：罗米司亭属TPO拟肽，在体内的生物学效应与TPO极为相似，美国FDA批准本品上市是基于其对慢性ITP成人（脾切除和脾未切除）患者2项关键的平行安慰剂对照的期临床研究有效性和安全性数据。治疗组总有效率为83%，治疗期间（6个月）血小板计数持续升高。罗米司亭对未切脾和切脾患者的疗效相近（脾未切除患者88%，脾切除患者为79%）。并且罗米司亭治疗组患者的出血发生率较安慰剂组显著减少。2010年底，报告了罗米司亭长期治疗的安全性和有效性。观察周期为2004年8月2010年1月，共277周，罗米司亭每周1次皮下注射，根据血小板计数调整用量，使血小板计数维持在（50200）109/L。292例患者中女性占63%，诊断ITP的中位时间4.9(0.646.4)年,32.5%已行脾切除.接受罗米司亭治疗的中位时间78(1277)周,治疗后大部分患者(94.5%)血小板计数高于50109/L.经过了超过5年的观察,未见新的安全问题,大部分不良反应为轻到中度且与治疗无关.仍然存在的安全问题:血栓事件(但随观察时间的延长其发生率未增加);11例患者出现骨髓纤维化;2例出现罗米司亭中和性抗体,但抗体与TPO无反应.艾曲波帕:艾曲波帕为非肽类TPO类似物,是一种小分子物质,可以与TPO受体的跨膜部分结合,促进巨核细胞增殖和分化.片剂,建议欧美人50mgd,口服1次,饭前1h或饭后2h,东亚人剂量减半,可以从25mgd开始,根据血小板计数调整剂量,使血小板计数维持在50109/L,最大口服剂量不超过75mgd.其随机对照的期临床试验结果显示,成人慢性ITP(包括切脾以及未切脾的患者)的有效率为59%,明显优于对照组.2010年底,关于艾曲波帕长期治疗的安全性和有效性的临床研究报告了初步的结果.观察周期是2006年6月2010年2月，接受艾曲波帕治疗的中位时间100周，87%的患者治疗后血小板计数50109/L，血小板升至50109/L以上的中位时间2周，并且在第164周患者血小板计数仍持续50109/L。证明艾曲波帕能够有效地升高并维持ITP患者的血小板计数50109/L，减轻患者出血症状，不良反应一般可以耐受，有些患者已服用艾曲波帕超过3年。主要的不良反应为肝功能和胆红素的升高以及血栓事件。接受艾曲波帕