GMP2010版实施关键点与迎审准备.ppt

GMP2010版实施关键点与迎审准备 夏禄华, 贝朗医疗（苏州）有限公司 Page 2 有时候我们需要停下来听一下别人的声音。 Page 3 1.GMP2010版颁布的由来； 2.GMP2010版执行力度将会如何？ 3.目前认证进展情况； 4.如何面对GMP2010？ 5.GMP2010版后制药企业的风险； 6.GMP2010版检查思路及检查重点； 7.检查程序； 8.迎检准备； 9.检查过程中的应急事件处理； Page 4 10.审计报告案例分析； 11.新版GMP认证检查结果评定程序； 12.如何准备审计计划； 13.如何准备缺陷项回复； 14.我们应该准备的重点； Page 1、GMP2010版颁布的由来 5 1.WHO的要求； 2.国内不断出现的药物质量事件(齐二药/ 刺五加/上海华联/欣弗事件)； 3.无菌制剂管理的特性； 4.地方/中央经济特性； 5.欧盟GMPWHO的转移版本； Page 6 2、GMP2010版执行力度将会如何？ 1.检查员自身的责任在加大； 2.检查员的水平在不断的提高； 3.检查员的风险意识在加强； 4.国内厂家多、文号多、利用率低、利润 低、质量风险大； 5.文号与GMP认证开始挂钩； 6.文号开始注销； 7.仿制药质量一致性评价工作开展； 8.98版GMP的历史不会重演； Page 7 2、GMP2010版执行力度将会如何？ Page 8 2、GMP2010版执行力度将会如何？ 9.关于加快实施新修订药品生产质量管理规范 促进医药产业升级有关问题的通知（征求意见 稿） Page 9 2、GMP2010版执行力度将会如何？ Page 10 2、GMP2010版执行力度将会如何？ Page 11 2、GMP2010版执行力度将会如何？ Page 12 2、GMP2010版执行力度将会如何？ Page 13 2、GMP2010版执行力度将会如何？ Page 14 Page 15 Page 16 3、目前认证进展情况 Page 17 3、目前认证进展情况 Page 18 3、目前认证进展情况 Page 19 3、目前认证进展情况 Page 20 3、目前认证进展情况 Page 21 3、目前认证进展情况 Page 22 4、如何面对GMP2010？ 1.顺应历史潮流； 2.不恐慌、不观望、不等待、先下手为强； 3.硬件方面能改造的改造，不能改造的新建； 4.不要盲目扩大批次规模； 5.不要在改造前投击囤货； 6.不要盲目提高系统标准； 7.培训、理念、风险评估是软件的关键； 8.提前申报，越早越好； 9.文件，文件，还是文件； 10、硬件要硬，软件要软，人员要强； Page 23 11.质量管理体系文件； 12.质量控制与质量保证； 13.物料与产品； 14.确认与验证； 15.变更控制； 16.偏差处理； 17.质量风险管理； 18.纠正和预防措施； 19.产品质量回顾分析； 4、如何面对GMP2010？ Page 24 5、GMP2010版后制药企业的风险 1.GMP再认证； 2.例行检查； 3.飞行检查； 4.市场抽样； 5.药品不良反应监测中心/ADR 不良反应 上报制度； Page 25 6、GMP2010版检查思路及检查重点 6.1. GMP2010/98版申请资料的变化； 6.2. GMP2010/98版现场检查方式的变化 ； 6.3. GMP六大体系关注的重点、高风险点 、难点； Page 26 6.1、GMP2010/98版申请资料的变化 序号2010年版GMP申请资料98版GMP申请资料 1企业的总体情况 1.1 企业信息 企业名称、注册地址； 企业生产地址、邮政编码； 联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发 事件24小时联系人、联系电话）。 在GMP认证申请书中 有此项内容，但 无24小时联系人 及联系电话。 1.2 企业的药品生产情况 简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的 生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许 可的药品信息； 无 营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境 外机构颁发的相关证明文件的复印件； 有 获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来 填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作 为附件）； 无近三年的产量列 表 生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活 性、高致敏性物料的操作，如有应当列出并应在附 件中予以标注。 无此要求 Page 27 6.1、GMP2010/98版申请资料的变化 序号2010年版GMP申请资料98版GMP申请资料 1企业的总体情况 1.3 本次药品GMP认证申请的范围 列出本次申请药品GMP认证的生产线，生 产剂型、品种并附相关产品的注册批准文 件的复印件； 有 最近一次（食品）药品监督管理部门对该生 产线的检查情况（包括检查日期、检查结 果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP 证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检 查，一并提供其检查情况。 除未要求提供该生产 线经境外的药品 GMP检查情况外其 余相同 1.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况 简述上次认证检查后关键人员、设备设施 、品种的变更情况。 有 Page 28 序 号 2010年版GMP申请资料98版GMP申请资料 2企业的质量管理体系 2.1 企业质量管理体系的描述 质量管理体系的相关管理责任，包括高层管 理者、生产管理负责人、质量管理负责人、 质量受权人和质量保证部门的职责； 有要求，但不是明 确 简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、 主要程序、过程等。 无 2.2 成品放行程序 放行程序的总体描述以及负责放行人员的基 本情况（资历等）。 无 2.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况 概述供应商管理的要求，以及在评估、考核 中使用到的质量风险管理方法； 简述委托生产的情况；（如有） 简述委托检验的情况。（如有） 无 6.1、GMP2010/98版申请资料的变化 Page 29 6.1、GMP2010/98版申请资料的变化 序号2010年版GMP申请资料98版GMP申请资料 2 企业的质量管理体系 2.4 企业的质量风险管理措施 简述企业的质量风险管理方针； 质量风险管理活动的范围和重点， 以及在质量风险管理体系下进行风险 识别、评价、控制、沟通和审核的过 程。 无 2.5 年度产品质量回顾分析 企业进行年度产品质量回顾分析的 情况以及考察的重点。 无 Page 30 序号2010年版GMP申请资料98版GMP申请资料 3 3 人员 3.1 包含质量保证、生产和质量控制的 组织机构图（包括高层管理者），以 及质量保证、生产和质量控制部门各 自的组织机构图； 未要求提供质量保证上、 生产和质量控制部门 各自的组织机构图 3.2企业关键人员及从事质量保证、生产 、质量控制主要技术人员的数量及资 历； 未明确要求提供质量保证 、生产、质量控制主 要技术人员的数量及 资历 3.3 质量保证、生产、质量控制、贮存 和发运等各部门的员工数。 无 6.1、GMP2010/98版申请资料的变化 Page 31 序 号 2010年版GMP申请资料98版GMP申请资 料 4 厂房、设施和设备 4.1 厂房 简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括 结构以及内外表面的材质等）、场地的面积； 无 厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流 向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、 相邻房间的压差并且能指示房间所进行的生产活 动； 无比例、压差及 房间内所进 行活动的要 求 简要描述申请认证范围所有生产线布局情况；有 仓库、贮存区域及特殊贮存条件进行简要描述。有 4.1.1 空调净化系统的简要描述 空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况 ，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风 利用率等。 无 4.1.2 水系统的简要描述 水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意 图。 无 6.1、GMP2010/98版申请资料的变化 Page 32 6.1、GMP2010/98版申请资料的变化 序号2010年版GMP申请资料98版GMP申请资料 4 4 厂房、设施和设备 4.1.3 其他公用设施的简要描述 其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作 原理、设计标准以及运行情况。 无 4.2 设备 4.2.1 列出生产和检验用主要仪器、设备。 有 4.2.2 清洗和消毒 简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用 的方法及验证情况。 仅有验证无其他相 关内容要求 4.2.3 与药品生产质量相关的关键计算机化系统 简述与药品生产质量相关的关键计算机化系统 的设计、使用验证情况。 仅有验证无其他相 关内容要求 Page 33 序 号 2010年版GMP申请资料98版GMP申请资料 5文件无 描述企业的文件系统； 简要描述文件的起草、修订、批准、发放 、控制和存档系统。 6 生产 6.1 生产的产品情况 所生产的产品情况综述（简述）； 本次申请认证剂型及品种的工艺流程图， 并注明主要质量控制点与项目。 无产品情况综述 6.2 工艺验证 简要描述工艺验证的原则及总体情况； 简述返工、重新加工的原则。 仅有工艺验证项目，无验 证原则及总体情况；无 返工及重加工的原则。 6.3 物料管理和仓储 原辅料、包装材料、半成品、成品处理， 如取样、待检、放行和贮存； 不合格物料和产品的处理。 无 6.1、GMP2010/98版申请资料的变化 Page 34 序 号 2010年版GMP申请资料98版GMP申请资料 7 质量控制 无 描述企业质量控制实验室所进行的所有 活动，包括检验标准、方法、验证等情 况。 8 发运、投诉和召回 无 8.1 发运 简要描述产品在运输过程中所需的控制 ，如，温度/湿度控制； 确保产品可追踪性的方法。 8.2 投诉和召回 简要描述处理投诉和召回的程序 9 自检 仅在生产、质量自查情况 中提供了与自检有关 的内容但不明确、不 详细。 简要描述自检系统，重点说明计划检查 中的区域选择标准，自检的实施和整改 情况。 6.1、GMP2010/98版申请资料的变化 Page 35 6.2、GMP2010/98版现场检查方式的变化 1.现场检查理念的变化； 2.现场检查程序的变化； 3.现场检查范围的变化； 4.现场检查的可接受标准的变化 ； Page 36 1、不再制订具体的检查项目，认证检查时主要 围绕药品GMP的内容来进行。 2、采用国际分类方式对检查缺陷进行分类（严 重、主要、一般）。 3、将弄虚作假等欺诈行为定为严重缺陷。 4、增加可根据实际存在风险大小，将几项一般 缺陷或主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷 或严重缺陷的规定。 6.2、GMP2010/98版现场检查方式的变化 Page 37 6.2、GMP2010/98版现场检查方式的变化 5、增加了如企业对上次检查发现的缺陷未按承 诺完成有效整改的，则该缺陷的严重程度应在本 次检查中升级的规定。 6、增加了根据企业的整改情况结合检查组报告 ，综合评定企业此次是否通过药品GMP认证检 查的规定。 7、增加了不同类别产品的缺陷示例，为企业和 药品GMP检查员提供了指导。 Page 38 1、现场检查理念的变化 GMP 2010GMP98 1.检查是否已经按照新版GMP进行了执 行； 采用的是符合性检查法； 2.检查过程中引入了风险管理的理念 ； 对照药品GMP认证检查评定标准检 查是否按照执行； 3.每个操作采用什么方法? 为什么采用这用方法？ 采用此种方法能够达到什么目的？ 是否可能会造成什么隐患？ 对采用方法进行评价； 判断该方法是否可行； 强调是检查过程； 边检查边评估； 对检查人员的素质要求较高； 同时结果判断有时不一致； 强调检查结果； 执行还是未执行； 判断结果很明确； Page 39 1、现场检查理念的变化 GMP 2010GMP98 1、建立在风险分析、风险评估 、风险防范的基础上的检查 理念； 1、建立在实事求是的基础上； 2、建立在良好设计、验证、运 行、控制、维护的基础上； 2、建立在检查清单的基础上； 3、建立在检查员的分析判断能 力上； 4、建立在企业自己举证无罪的 基础上； 药品GMP认证检查结果评定程序 (征求意见稿)/2011年6月 药品GMP认证检查评定标准 2008年1月1日起施行 Page 40 2.现场检查程序的变化 GMP 2010GMP98 1、先看主要文件、申报文件、验证主计划 、设备清单、产品年度趋势分析、稳 定性数据等； 1、先统一检查硬件，仓库、公 用系统、洁净室、生产设备 、实验室； 2、快速走现场、检查硬件、询问问题、发 现问题、记录问题； 2、然后检查软件； 3、到会议室看具体文件，如工艺验证、清 洁验证、批记录、培养基灌装、批检 验记录、在此基础上基于风险分析制 定详细的体系检查方案； 3、闭门会议； 4、闭门会议；4、按照GMP现场检查评定标准 给出推荐的检查结论； 5、再次检查硬件和软件； 6、闭门会议交流沟通返回现场检查 妥协最后结果； Page 41 2.现场检查程序的变化 1、检查缺陷的风险评定综合考虑产品类别、缺 陷的性质和出现的次数； 2、缺陷分为：严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷 ； 3、目前无检查评定标准，主要采用风险评估的 原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所 评估产品的类别对检查结果进行判定； 4、检查结果分为“符合”和“不符合”； Page 42 3.现场检查范围的变化 GMP 2010GMP98 1、高活性、高毒性、高致敏性 产品（青霉素产品的交叉污 染） 关注不多 2、产品的召回关注不多 3、委托检验不关注 4、外包工艺、操作、验证不关注 5、验证关注不多 6、校准关注不多 7、风险管理不关注 Page 43 4.现场检查的可接受标准的变化 1、企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。 2、量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行 评估、控制、沟通、审核的系统过程。 3、应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 4、质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的 级别相适应。 5、高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工 作人员应当接受专门的培训。 6、应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细 的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 7、应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应 当作为非本区工作人员的直接通道。 8、应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 9、用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如 同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。 Page 44 4.现场检查的可接受标准的变化 10、生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。 11、实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染， 应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保 存。 12、休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。 13、应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录 。 14、设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用 食用级或级别相当的润滑剂。 15、生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程 ，设专人专柜保管，并有相应记录。 16、应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应 的记录。 17、经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。 18、生产设备应当在确认的参数范围内使用。 19、生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、 批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。 Page 45 4.现场检查的可接受标准的变化 20、不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目 的状态标识。 21、应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录 和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当 涵盖实际生产和检验的使用范围。 22、应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪 器经过校准，所得出的数据准确、可靠。 23、在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期 进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。 24、物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可 采购。 25、使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机 等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。 使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以 书面可读的方式标出。 26、应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的 原辅料正确无误。 Page 46 4.现场检查的可接受标准的变化 27、中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。 28、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同 。 29、成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。 30、企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够 得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 31、采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺 在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册 要求的产品。 32、清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和 位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。 33、确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾 分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验 证，确保其能够达到预期结果。 34、企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 Page 47 4.现场检查的可接受标准的变化 35、验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验 仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。 36、应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。 37、原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准 。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品 的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。 38、每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产 品包装操作以及与质量有关的情况。 39、批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注 意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、 包装形式和批号。 40、批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原 版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记 录相同。 41、在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操 作人员确认并签注姓名和日期。 Page 48 4.现场检查的可接受标准的变化 42、不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有 发生混淆或交叉污染的可能。 43、在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过 程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 44、生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要 的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批 号，如有必要，还应当标明生产工序。 45、容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门 批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态 （如待验、合格、不合格或已清洁等）。 46、应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连 接正确无误。 47、生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。 48、包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。 49、每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格 、批号和批量的生产状态。 Page 49 4.现场检查的可接受标准的变化 50、有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污 染或混淆的措施。 51、应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准 确运行。检查应当有记录。 52、质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。 企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验 部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。 53、持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与 生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够 在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 54、持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当 待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应 当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考 虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。 55、持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的 设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确 认和维护。 Page 50 4.现场检查的可接受标准的变化 56、某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和 包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的 批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。 57、应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规 程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审 核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。 58、企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。 需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 59、企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以 及所采取的纠正措施，并有相应的记录。 60、任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、 范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大 偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影 响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 61、任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情 况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明， 重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏 差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 Page 51 4.现场检查的可接受标准的变化 62、企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部 检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查 的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增 进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。 63、质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门 对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量 评估不符合要求的供应商行使否决权。 主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料 对药品质量的影响程度等因素。 企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门 对物料供应商独立作出质量评估。 64、应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析， 以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不 良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还 应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。 当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、 液体制剂和无菌制剂等。 回顾分析应当有报告。 Page 52 4.现场检查的可接受标准的变化 65、应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序，并规定因可 能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品 。 66、企业应当建立产品召回系统，必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存 在安全隐患的产品。 67、自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与 验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产 品发运与召回等项目定期进行检查。 Page 53 6.3. 六大体系关注的重点、高风险点与难点 GMP六大体系GMP章节 质量（QS) 第二章 质量管理、第三章 机构与人员、第七章 确认与验证、第八章 文件管理、第十章 质量 控制与质量保证、第十四章 自检、 设备设施（FE ） 第四章 厂房与设施、第五章 设备 物料（MS）第六章 物料与产品、第十二章 药品发放与召回 生产（PS）第九章 生产管理 包装（PL)第九章 生产管理 实验室（LC）第十章 质量控制与质量保证、第十一章 委托生 产与委托检验 Page 54 质量（QS) 1.QA； 2.QC； 3.QRM； 4.关键人员； 5.培训； 6.职业健康卫生； 7.验证与确认； 8.文件管理 9.原辅料、中间产品、分包装产品、成品 放行； Page 55 10.稳定性考察； 11.变更控制； 12.偏差控制； 13.预防与纠正措施； 14.供应商评估与批准； 15.产品质量年度回顾； 16.投诉与不良反应报告； 17.自检； 质量（QS) Page 56 质量（QS)QA 1.体系； 2.偏差与CAPA； 3.变更控制； 4.质量风险管理； 5.产品质量年度回顾； 6.数据收集与整理； 7.过程的复核； 8.批准与放行； Page 57 质量（QS)QC 1.取样； 2.检验； 3.数据整理； 4.留样； 5.稳定性数据； Page 58 质量（QS)QRM-质量风险管理 1.检查的重点； 2.理念的进步； 3.是一个体系； 4.包括：风险确认/风险分析/风险评估/风 险降低/风险接受/风险回顾； 5.便于企业重点管理； 6.便于检查员判断； 7.不是一日之功； Page 59 质量（QS)关键人员 1.生产负责人与质量负责人； 2.书面的职责描述 3.书面的教育/培训/工作简历； 4.公司组织机构图； 5.岗位职责描述； 6.关键岗位考核与资质证书； Page 60 质量（QS)培训 1.公司级/部门级培训计划； 2.培训记录； 3.培训考核记录； 4.无法逃避的难题； Page 61 质量（QS)职业卫生健康 1.年度体检计划； 2.特殊岗位的体检要求； 3.PPE； 4.培训； 5.健康档案； 6.洁净区域的人员管理/着装/首饰/饮食等 ； Page 62 质量（QS)验证与确认 1.验证与确认的管理体系； 2.验证主计划； 3.设备/厂房/设施的确认 4.生产工艺/清洁方法/灭菌程序的验证； 5.验证状态的维护； 6.验证结果的输出； 7.验证与生产的一致性； 8.验证的主要成果是文件； 9.重大变更与偏差后的验证； Page 63 质量（QS)文件管理 1.文件的起草、审核、批准、分发； 2.质量标准； 3.工艺规程； 4.批生产记录； 5.操作规程； 6.记录； 7.纸板文件/电子记录； 8.文件记录保存； 9.记录修改； 10.自动打印记录； Page 64 质量（QS)放行 1.放行的体系； 2. 原辅料、中间产品、分包装产品、成品 放行程序； 3.放行的前提条件； 4.放行前质量评价； 5.放行人授权制度； 6.特殊制品特殊管理； Page 65 质量（QS)稳定性考察 1.考察药品的有效期； 2.成分含量与杂质的变化； 3.包装形式； 4.考察批次/规格； 5.稳定性数据的整理与分析； 6.重大变更后的稳定性留样； 7.存放条件的确认； 8.方案与报告/三批样品/上市包装/参考规 范（长期256012、中期306506、加速 407506） Page 66 质量（QS)变更控制 1.变更的程序； 2.变更的评估/实施/追踪/关闭； 3.变更的分类（一般/重大）； 4.变更前/后的审核与批准； 5.关键变更后工艺验证与稳定性试验； 6.重大变更的申报与备案； Page 67 质量（QS)偏差控制 1.偏差的程序； 2.偏差的分类（一般/重大）； 3.偏差的预防； 4.偏差的汇报制度； 5.偏差的调查程序； 6.偏差发生时应急措施； 7.计划性偏差与非计划性偏差； Page 68 质量（QS)预防与纠正措施 1.预防与纠正措施的程序与目的； 2.预防与纠正措施的实施； 3.与偏差的关系； 4.数理统计与趋势分析； Page 69 质量（QS)供应商的评估和批准 1.供应商审计的程序； 2.主要原料与辅料； 3.供应商审计报告； 4.合格供应商名单； 5.供应商资质文件/质量协议/质量标准/关 键工艺流程/稳定性报告； 6.供应商管理程序； Page 70 质量（QS)产品质量年度回顾 1.产品年度回顾的程序； 2.便于发现不良趋势； 3.回顾的内容（原辅料/工艺/标准变更/检 测结果/偏差/不合格批次/稳定性结果/退 货/投诉/召回/预防与纠正措施/关键设备 与系统的验证状态）； 4.委托生产与委托检验年度回顾； 5.回顾结果的评估、整改措施、预防与纠 正措施； Page 71 质量（QS)投诉与不良反应报告 1.投诉与不良反应管理程序； 2.收集数据、调查原因、评估风险、采取 措施； 3.投诉记录； 4.不良反应记录； 5.定期的回顾投诉与不良反应； 6.关键是行动，而不是赔偿； 7.难点是寻找原因； Page 72 质量（QS)自检 1.自检的程序； 2.自检计划； 3.自检的报告； 4.整改与预防与纠正措施； 5.关键是整改后的报告； Page 73 设备设施（FE） 1.生产区； 2.仓储区； 3.质量控制区； 4.辅助区； 5.设计与安装； 6.维修与维护； 7.使用与清洁； 8.校准； 9.制药用水； Page 74 设备设施（FE）生产区 1.洁净室与非洁净区； 2.更衣室； 3.进/出物流气闸； 4.人流/物流； 5.洁净区域划分图； 6.压差平面布置图； 7.墙体/密封/互锁/门禁/标识； 8.房间编号/名称/清单； 9.设备平面布置图； 10.竣工后图纸； Page 75 设备设施（FE）生产区 11.污染与交叉污染预防； 12.高致敏性、高活性、细胞毒性； 13.独立通风设施； 14.设备的存放环境； 15.环境洁净度； 16.环境的温湿度； 17.洁净区的清洁与消毒； 18.管道/风口/标识/清洁； 19.称量间/混料间压差控制； 20.排水； Page 76 设备设施（FE）生产区 21.防虫防鼠程序； 22.压差； Page 77 设备设施（FE）仓储区 1.接受区/待检区/合格区； 2.退货/拒收/不合格区； 3.原辅料/包材； 4.中间产品； 5.通风/照明/温湿度控制/监控； 6.防虫防鼠； 7.取样间洁净度/交叉污染 8.进入控制； 9.高活性物料存放； 10.印刷包材管理； Page 78 设备设施（FE）质量控制区 1.实验室与生产区分开； 2.防止混淆与交叉污染； 3.仪器使用环境保证； 4.现场管理； Page 79 设备设施（FE）辅助区 1.休息区的设置； 2.更衣室/淋浴室设置； 3.洁净区维修间； 4.非洁净区维修间； Page 80 设备设施（FE）设计与安装 1.设备材质； 2.仪器仪表设置； 3.CIP/SIP设计； 4.润滑剂的选择； 5.生产模具管理； 6.设计图纸、施工图纸、竣工图纸； 7.记录； Page 81 设备设施（FE）维修与维护 1.维修防污染措施； 2.预防性维护措施； 3重大维修后确认与验证； 4.洁净区内维护； Page 82 设备设施（FE）使用与清洁 1.操作规程； 2.运行参数与确认参数； 3.使用/清洗/灭菌/装配/拆卸/ 4.清洁后/灭菌后保留时间； 5.设备使用/维护日志； 6.设备状态标识； 7.管道标识与流向； 8.闲置设备/报废设备的管理； Page 83 设备设施（FE）校准 1.校验计划； 2.仪表清单、校验日期、有效期期； 3.仪表的分级； 4.内校/外校； 5.仪表标识/校验标识； 6.现场管理； 7.日常校验； 8.可追溯性； 9.量程与精度； 10.变更与偏差； Page 84 设备设施（FE）制药用水 1.CW/PW/WFI/PS/CA/N2； 2.质量标准； 3.设计、安装、确认、验证； 4.管道/储罐材质； 5.呼吸器； 6.过热水在线消毒； 7.70度保温； 8.行动线/警戒线； Page 85 物料（MS） 1.仓库管理 2.取样间管理 3.原辅料； 4.中间产品与待包装产品； 5.包装材料； 6.成品； 7.特殊物料； 8.发送； 9.召回； Page 86 物料（MS）仓库管理 1.人流/物流分开； 2.温湿度监控； 3.防混淆措施； 4.取样间； 5.防虫防鼠； 6.标识； 7.清洁； 8.拒收/退货/不合格/寄库； Page 87 物料（MS）取样间管理 1.防污染； 2.防交叉 3.防混淆 4.环境洁净度； Page 88 物料（MS）原辅料 1.来料检查与最小包装的鉴别； 2.来料批次管理； 3.原辅料标识管理； 4.有效期/复检期； 5.配料与称量管理； 6.称量复核程序； 7.先进先出/进效期先出； 8.批次集中存放； Page 89 物料（MS）中间产品与待包装产品 1.存放环境； 2.转移程序； 3.中间产品标识管理； Page 90 物料（MS）包装材料 1.内包材与原辅料同一管理； 2.包装材料的发放； 3.印刷包材的设计、审核、批准、印刷； 4.版本变更与批准； 5.印刷包材的上锁管理； 6.包材的发放； 7.包材的标识； 8.包材的报废； Page 91 物料（MS）成品 1.成品的存放环境； 2.批准/放行程序； Page 92 物料（MS）特殊物料 1.上锁管理； 2.双人双锁； 3.备案； 4.存放条件； Page 93 物料（MS）发送 1.发送与运输记录； 2.销售记录； 3.运输验证； 4.运输环境； Page 94 物料（MS）召回 1.召回程序； 2.模拟召回； 3.召回后处理措施； 4.召回记录； 5.物料平衡； Page 95 生产（PS） 1.防止污染与交叉污染； 2.关键的无菌操作； 3.环境监测的执行； 4.B+A区域的物料进出； 5.称量 6.配液 7.洗瓶 8.除热源 9.湿热灭菌 10.干热灭菌/除热源 Page 96 生产（PS） 11.气体灭菌； 12.无菌灌装； 13.冻干； 14.轧盖； 15.外洗； 16.灯检； 17.消毒剂/杀孢子剂； 18.环境消毒； 19.A级层流； 20.更衣验证； Page 97 生产（PS） 21.培养基灌装； 22.大输液灭菌； 23.吹灌封； Page 98 生产（PS）防止污染与交叉污染 1.称量间是交叉污染的重点防范区域； 2.原辅料抽样过程的交叉污染及微生物污 染控制； 3.过滤器的清洗、更换、专线专用、标识 、颜色； 4.微生物污染的预防； 5.内毒素污染的预防； 6.清洗程序的设计、验证、执行； 7.清洗效果的检查； 8.清洗后保存时间； Page 99 生产（PS）防止污染与交叉污染 9.SIP的验证与确认； 10.清洗剂残留的确认； 12.消毒剂残留的确认； 13.空气阻断与预防倒灌； 14.正压保护； Page 100 生产（PS）关键的无菌操作 1.湿热灭菌出口区域； 2.干热灭菌的出口区域； 3.隧道烘箱出口； 4.灌装及加塞区域； 5.转盘区域； 6.冻干机自动进出料区域； 7.传送带区域； 8.轧盖区域； Page 101 生产（PS）环境监测的执行； 1.在线监测； 2.离线监测； 3.监测的频率； 4.趋势分析； 5.监测过程污染的预防； Page 102 生产（PS）B+A区域的物料进出 1.生产器具的进入程序； 2.西林瓶/胶塞/铝盖的进入程序； 3.消毒剂/杀孢子剂进入程序； 4.生产工具的进入程序； 5.外表面擦拭程序； 6.双侧呼吸带结构； 7.密闭容器进入程序； 8.IPC样品的传出； 9.剔废品/拒收品/废品/垃圾的传出； Page 103 生产（PS）称量 1.防止交叉污染； 2.防止微生物污染； 3.称量器具的校验与周期； 4.双人负荷； 5.标识； Page 104 生产（PS）配液 1.CIP； 2.SIP； 3.加入注射水重量的复核； 4.正压保护； 5.轴封污染预防； 6.排水管道防倒灌措施； 7.呼吸器选择； 8.安全阀； 9.排空； 10.真空； Page 105 生产（PS）配液 11.过滤器的完整性测试； 12.过滤器的灭菌； 13.过滤器的无菌组装； 14.无菌侧与非无菌侧的严格区分； 15.管道标识与流向； 16.死水点； 17.循环泵的死水区域； Page 106 生产（PS）洗瓶 1.清洗介质纯化水/注射水/压缩空气的日 常监测； 2.清洗过程的参数验证与监测（水温/压力 /流量/时间）； 3.超声波功能确认； 4.淋洗水收集与监测； 5.洗瓶机的排空管道防倒灌措施； 6.内毒素挑战； Page 107 生产（PS）除热源 1.温度与时间、Fh值； 2.网袋速度； 3.A级层流环境确认与监测； 4.压差； 5.温度分布确认； 6.热穿透/内毒素挑战确认； 7.风速确认； 8.正压保护； 9.高效过滤器泄漏率测试； Page 108 生产（PS）湿热灭菌 1.灭菌程序确认； 2.灭菌最小与最大装载确认； 3.灭菌控制（温度/时间、Fh值） 4.固体与液体程序的区别； 5.热分布/热穿透/生物指示剂挑战； 6.校验； 7.灭菌前的包装形式； 8.灭菌后的干燥程度； 9.脉动真空的效果； 10.双探头/记录仪； Page 109 生产（PS）湿热灭菌 11.灭菌柜的清洁； 12.交叉污染的预防； 13.无菌与非无菌双门互锁； 14.最冷点的定义； 15.空气滤芯的完整性测试与在线灭菌； 16.泄漏率测试； Page 110 生产（PS）干热灭菌/除热源 1.程序确认； 2.A级环境的确认； 3.高效过滤器泄漏率测试； 4.正压保护； 5.双探头/双记录仪； 6.装载； 7.生物指示剂/内毒素挑战； 8.温度与时间控制； 9.双门互锁； 10.温度分布/温度穿透； Page 111 生产（PS）气体灭菌 1.灭菌程序的确认； 2.装载的确认； 3.注入的灭菌溶液的量/速度/环境温湿度/ 混合速度； 4.穿透性若 5.化学指示剂/生物指示剂挑战； 6.最差区域的寻找； 7.安全/报警； 8.环境灭菌/传递窗灭菌； Page 112 生产（PS）无菌灌装 1.无菌料液暂存条件确认； 2.最终除菌过滤器灭菌与完整性测试； 3.无菌装配程序； 4.装量差异控制； 5.灌装线的CIP与SIP确认； 6.IPC取样程序； 7.充无菌氮气保护程序； 8.合适的针头/合适的灌装速度； Page 113 生产（PS）冻干 1.冻干机进料/出料的无菌保证程序； 2.冻干机的泄露测试； 3.冻干机气体过滤器的SIP与完整性测试； 4.冻干机的SIP/CIP； 5.板层温度分布均匀性； 6.冻干曲线； 7.温度传感器与压力传感器校验； 8.板层升温和降温速率； 9.冷阱冷却速率； 10.冻干终点的判断； Page 114 生产（PS）轧盖 1.轧盖环境：CA/B+A； 2.铝盖是否灭菌； 3.轧盖前胶塞高度检测/城乡检测； 4.轧盖后完整