《结核治疗新进展》PPT课件.ppt

结核治疗新进展 呼 吸 内 科 李 玉 发展趋势 结核杆菌引起的慢性传染性疾病； 患病率相当高：717/10万/年(1979);550 /10 万/年(1984,中国);523 /10万/年(1990); 死亡人数最多的传染病,13万/年; 唯一单设病种医院：国家省县 肺结核流行新趋势 1.城市与农村两极分化； 2.AIDS对肺结核：火上浇油！ 3.耐多药结核菌 -1993年WHO宣布：紧急状态！ 我国现状 发病率及病死率列传染病第二位； 唯一单设病种的医院。 抗结核药物 一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡 嗪酰胺、乙胺丁醇。 二线药物：PAS、丁胺卡那霉素、氟喹诺酮 类、TB1、1321TH。 抗结核药物 新药： 吩嗪药：氯苯吩嗪 结核放线菌N 氨苄青霉素棒酸 新大环内酯类： 硝基咪唑类： （一）异烟肼（INH,H） 最低抑菌浓度MIC 0.020.05mg/L。 1912年发现，1952年证实有抗结核作用，最 适剂量0.3g/d,结核性脑膜炎达0.6 0.9g/d,对细胞内外结核菌均有杀灭作用，为 “全杀菌剂”。 约50在肝内乙酰化，黄种人80为快速乙 酰化。T1/2为0.51.5小时，慢速乙酰化 T1/2为23小时。 （一）异烟肼（INH,H） 不良反应： 末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂 量时出现，用VitB6,但应分开服用。易发生 在慢性乙酰化者。 肝损害：快速乙酰化者更易发生。 中枢神经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄 积。表现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂 症、癫痫者慎用。少食鱼类。 （一）异烟肼（INH,H） 异烟腙：作用较弱，中枢不良反应 少。应用于精神分裂症、癫痫者。现临 床应用甚少！ （二）氨基糖甙类 1、链霉素（SM,S）：第一种抗结核药，MIC 0.51.0mg/L，用量0.751.0g/d，对细胞外 结核菌有杀灭作用，为“半杀菌药”。只在碱 性环境中作用(空洞)；但脓肿则不宜应用。 2、卡那霉素（KM,K）：作用仅为链霉素的一 半，MIC 2.510mg/L，不良反应多，肾耳毒 性大，已少用。 （二）氨基糖甙类 3、丁胺卡那霉素（AMK）：对耐链霉素结 核有效，MIC 48mg/L，对非结核分支杆 菌较好。 4、卷曲霉素（CPM）：作用仅为链霉素的 一半，MIC 18mg/L。耐药少是其优势。 单向交叉耐药性：SM-KM-AKM-CPM 不良反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用 ；过敏反应。须肌肉注射，不宜坚持！ （三）利福霉素类 1、利福平（RFP,R）：MIC 0.020.5mg/L, 对细胞内外结核菌均有杀灭作用，称“全杀 菌剂”。最适剂量：810mg/kg,体重 50kg,用量0.6g ，qd,血药峰浓度12mg/L，T1/2为25小时 。须空腹应用。单独应用最易产生耐药性。 2、利福定（RFD）:体外试验作用较利福平 强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。 （三）长效利福霉素类 3、利福喷丁（RFT）：作用较利福平强2 10倍，对非结核分支杆菌作用最强。半衰期 长，达812小时，12次/周，600mg。 4、利福布丁（RBT）：作用不如利福平及利 福喷丁，半衰期16小时，12次/周。口服 吸收差，生物利用度1220。 （三）利福霉素类 5、偶氮甲基利福霉素（F22）：对结核菌作 用与利福平相近；对非结核分支杆菌作用较 利福平强，半衰期长，2040小时，1次/周 。 6、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）：作用比 F22口服吸收更好。 7、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。 8、利福霉素SV供注射用，1020mg/kg/d。 新利福霉素类衍生物 该类药物具有以下特点： 血浆半衰期长； 对耐RFP的结核分枝杆菌具有一定的抗 菌作用； 对NTM也有良好的抗菌活性； 对繁殖期和半休眠期结核分枝杆菌均有 抗菌作用 （三）利福霉素类 注意事项： 1、交叉耐药性。 2、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综合症 。 3、类赫氏反应：发热,病灶扩大,发生率10，早 期13m。 4、肝损害 过敏性：用药早期，SGPT明显升高； 中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！ （四）吡嗪酰胺（PZA,Z） MIC 12.5mg/L,只在酸性环境中有效； 对细胞内结核菌有杀灭作用，为“半杀菌 剂”，杀菌指数 0.5。 剂量：2030mg/kg/d,成人1.52.0g/d, 间歇用药2.03.0g/d，须分次服用或顿服 。 （四）吡嗪酰胺（PZA,Z） 不良反应： 1、肝脏损害：当2g/d时出现，比较易发生。 2、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使 血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。 3、胃肠反应：分次应用！ 4、过敏反应：皮肤应避日光。 （五）乙胺丁醇（EMB,E） 抑菌剂，剂量1525mg/kg/d,成人0.75 1.0g/d。 主要不良反应：球后视神经炎，与每日剂 量有关，包括视力下降、视野缩小。 （六）对氨水杨酸（PAS,P） 抑菌剂，杀菌指数 0, 剂量812g/d,口服 或静脉点滴，分两次服用；须与利福平分 服，间隔68小时。 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能 损害、过敏。 （七）氨硫脲（TB1,T） 抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。 剂量100150mg/d,分23次服，不能用于短 化方案。 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、 骨髓抑制，与乙硫异烟胺(1314TH)有单向耐 药性。 （八）乙硫异烟胺（1314TH）、丙 硫异烟胺（1321TH） 均为抑菌剂，MIC 0.62.5mg/L，剂量10 15mg/kg/d，一般成人0.75g/d,分23次服用 。主要用于复治病人。 不良反应：多见，胃肠道反应5070、肝 损害2030、神经系统损害。 （九）氟喹诺酮类药物 二级抗结核药物！ 1、氧氟沙星：MIC 1mg/L 0.30.6g/d。 2、环丙沙星：MIC 1mg/L 1.5g/d，口服吸收差。 有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究 中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利 福平有协同或无关作用。 3、左氧氟沙星：较氧氟沙星强，理论上MIC 0.5mg/L,口服易吸收 0.30.4g/d。 4 、加替沙星: 5 、莫西沙星: 新型氟喹诺酮类药物 加替沙星(gatifloxacin，GAFX)： 口服400 mg后Cmax值达434 gml，肺泡上皮表面衬 液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为298，61 95和30 gml。血浆半减期长达14 h， 该药MPC 值为1gml，表明其选择出耐药突变菌株的可 能性也很小 。 MIC值较LVFX低4倍，对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌 活性也优于LVFX，若以4gml的浓度其对快速增殖期菌 群的杀菌活性与INH 相仿， 并可明显增加INH 的杀菌作用，然而，RFP则抑制GAFX 的活性。 对于静止期的抗菌效果较弱 新型氟喹诺酮类药物 莫西沙星(moxifloxacin，MXFX)： 与INH 相仿，其抗结核分枝杆菌的MIC值为0 12505gml，对耐药菌株的MIC值为2 4gml；MXFX对快速增殖期结核分枝杆菌的抗 菌活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果 略低。 口服400 mg后Cmax值达342gml，肺泡上 皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度 分别为59，541和20 gml； 该药MPC值为12gml，AUCMPC值高达 327，显示MXFX选择出耐药突变菌株的可能性 很小 （九）氟喹诺酮类药物 含有加替沙星或莫西沙星的治疗方案明显比 标准治疗方案或含氧氟沙星的治疗方案更 有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可 将标准的六个月治疗方案缩短至四个月. 加替沙星: 莫西沙星: （十）吩嗪类药物 氯苯吩嗪：MIC 0.5mg/L，0.3g/d，对结核 杆菌及非结核分支杆菌均有效。 不良反应多。 （十一）-内酰胺类 与-内酰胺酶抑制剂合用时可能有 效，如氨苄青霉素棒酸。 （十二）新大环内酯类 罗红霉素 克拉霉素 阿奇霉素 对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效， 是治疗MAC的基本药物。 新型大环内酯类药物 克拉霉素(clarithromycin，CTM) 脂溶性好，易透过分枝杆菌的脂质层，组 织细胞内浓度高，口服400 mg后Cmax为 2 gml，血半衰期为47 h。肺组织中 的浓度为血清浓度的10倍，细胞内浓度为 细胞外的9倍； 抗敏感结核分枝杆菌菌株的MIC值为025 20 gml 新型大环内酯类药物 阿齐霉素(azithromycin，ATM) 对结核分枝杆菌的抗菌活性较弱，MIC值 为128 gml 二、用药原则 早期 联用 规律 适量 全程 联用 两种以上药物联合应用，单独用药治疗是 错误的。 一般认为： 10*6条结核菌可能耐1种抗结核药； 10*12条结核菌可能耐2种抗结核药； 10*18条结核菌可能耐3种抗结核药。 联用的主要目的：减少耐药 规律 尤其是在巩固期。 用法： 强化期：头23个月 qd; 巩固期：后46个月 qod。 -用药不规律是治疗失败的主要原因! 适量、全程 适量：按国人体重给予量； 全程：标准方案 1218个月，短程化疗 6 9个月。 INH+RFP 为短期化疗方案 INH+SM+PAS 为标准方案 三、方法 两阶段治疗； 顿服； 间歇用药； 不住院治疗； 督导化疗。 （一）两阶段治疗 强化阶段：23个月，每日给药，多联合 用3种以上药物。 巩固阶段：剩余时间，可间歇用药，23 种药物。 （二）顿服 将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓 度，可提高疗效。 抗生素后效应：药物与细菌接触一段时 间，在药物降至MIC以下时，细菌在较长时 间内不再繁殖。 （三）间歇用药 延缓生长期210天，隔日一次或每周 两次，疗效同每日一次.胃肠不良反应也较大 ！ （四）不住院治疗 指轻症结核病的药物治疗 1,疗效 ? 2,复发率 ? 3,传染性? （五）督导化疗 不规律用药是治疗失败的主要原因 全程督导短程化疗（directly observed treatment short-course, DOTS) 四、化疗方案 （一）、标准化疗： 3SHP/15HP 2SHE/10H2E2 四、化疗方案 （二）、短程化疗： 1、WHO1991年： 初治涂阳2HRZS(E)/4HR 2HRZS(E)/4H3R3 2、中国1991年： 初治涂阳2HRZS(or E)/4HR 每日 全程隔日 四、化疗方案 初治涂阴 2HRZ(s or E)/4HR 2HRZ(S or E)/4H3R3 四、化疗方案-复治 （三）、复治的定义： 1、初治失败； 2、规则用药满疗程后菌又复阳； 3、不规律化疗超过1个月； 4、慢性带菌者。 四、化疗方案-复治 强化3个月/巩固5个月 3HRZE(S)/5HRE /5H3R3E3 3H3R3Z3S3/5H3R3E3 四、化疗方案 -耐多药肺结核的治疗： 对INH和RFP两种以上药物耐药叫MDR -TB，必须做药敏测定。 发生率17.1% 2005中国结核病控制工作进展情况 2000年流行病学抽样调查结果表明，结核 菌耐药率为27.8%，耐多药率为10.7%；而 且，可能出现的结核病与艾滋病的双重感 染流行，将加重我国结核病疫情，增加结 核病工作的难度。 耐多药肺结核化疗方案： 主张采用每日用药，疗程要延长至21个 月为宜，WHO一线药物中，除INH和RFP 已耐药外，仍可根据敏感情况选用 耐多药肺结核化疗 第一线药 SM： 耐SM病例可能也减少。 PZA：多在标准短程化疗方案强化期应用, 故对该药可能耐药频率低，国际上治疗 MDRTB化疗方案中常使用它。 EMB：抗菌作用与SM相近，结核菌对其耐 药 频率低。 左氧氟沙星: 莫西沙星 耐药肺结核治疗: 二线药物 1. 氨基糖苷类: 阿米卡星（AMK） 卷曲霉素等 2. 硫胺类： 乙硫异烟胺（1314TH 丙硫异烟胺 耐药肺结核治疗: 二线药物 4. 环丝氨酸 对神经系统毒性大，应用范围受 到限制。 5. 对氨基水杨酸钠 为抑菌药，用于预防其它药物产 生耐药性。 耐药肺结核治疗: 二线药物 6. 利福布丁（RBT： 耐RFP菌株中部分对它仍敏感 7. 异烟肼对氨基水杨酸盐（帕星 肼， PSNZ）： 耐INH菌株中，部分对它敏感，国 内常用于治疗 MDR TB。 耐药肺结核治疗 供选药物顺序：HRZES KCTOP(CS) WHO推荐的MDRTR方案 强化期使用 AMK（或CPM）THPZAOFLX 联合至少三个月 巩固期使用THOFLX联合 巩固期至少18个月，总疗程21个月以上 。已获得了药敏试验结果，可在上述药 物的基础上调整，保证敏感药物在3种以 上。 非结核分支杆菌 分支杆菌属内，除结核分支杆菌和麻 风分支杆菌以外，统称为非结核分支杆菌 （Nontuberculous Mycobacteria,NTM）。 非结核分支杆菌 特点： 1、自然界分布广泛，为条件致病菌；其中艾滋病 对NTM影响最大；感染率很高，南发地区40左右 ，北方低 1.9；但患病率并不高。 2、水和土壤是重要的传播途径，尚未证实人人 传播。 3