《达珂病例分享》PPT课件.ppt

达珂治疗MDS病例分享 临床资料 患者刘XX，男，80岁，因“发现血小板减少三年， 头晕、乏力二月余”于2012-07-09入院。血小板维 持在3080109/L之间。无龈血、鼻腔出血， 无发热、盗汗。近3个月来患者体重下降约8斤。 既往史：否认“糖尿病、甲亢、高血压病、冠心病 、消化性溃疡”等病史，40余年前有肺结核、甲型 肝炎等传染病史。 入 院 查 体 T36.7 BP 118/75mmHg 全身皮肤未见明显瘀点、瘀斑及黄 染，浅表淋巴结未触及肿大。中度贫血貌，睑结膜较苍白， 口唇淡红，无发绀，牙龈无渗血。胸骨压痛（-），两肺叩 诊清音，呼吸音粗，未闻及明显干、湿性罗音。心率78次/ 分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平、软，无 压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，双下肢轻度浮肿。 辅助检查 AA免疫分型：CD3+CD4+31.3%,CD3+CD8+ 33.4%,； 溶血检查：未见异常； 贫血检查：叶酸 、B12、EPO正常，铁蛋白：635.6ng/ml； PNH检测（7-5苏大附一院）：粒细胞Flaer-：0.0%、单核细 胞Flaer-：0.0%，红细胞CD59-:0.2%。 血常规（7-5苏大附一院）：WBC2.16*109/L，N EU1.04*109/L,Hb 56g/L，Plt15109/L。 辅助检查 骨髓形态：骨髓增生活跃，巨核细胞成熟障碍，血小板减少（ MDS待排）。 铁染色：细胞外铁+，细胞内铁68%，其中+7%、+10%、 +21%、+10%、环铁20%。 RT-PCR：WT1融合基因拷贝数10copies/10000copies。 干细胞抗体：粒系CD34+/IgG：3.1%、干系 CD15+/IgG+:1.5%、红系GPA+/IgG+:25.8%。 白血病免疫分型：分析1.3%的幼稚细胞群体，未见异常表达。 诊 断 MDS-RCMD中危-1 治 疗 安雄、复方皂矾丸口服； G-CSF 、EPO、白介素-11； 成分输血支持治疗； 8月21日起予达珂32mg静滴3d。 治疗前血常规 时间血常规 白细胞计数红细胞计数血小板计数中性粒细胞计 数 血红蛋白 7月5日2.16109/L1.751012/L15109/L1.04109/L 56g/L 7月10日2.26109/L1.71012/L23.1109/L1.2109/L 52g/L 7月19日6.94109/L1.81012/L68.4109/L （输血后） 6.0109/L 63.7g/L（ 输血后） 7月27日3.6109/L1.841012/L22.9109/L2.6109/L 65.5g/L 8月9日2.96109/L2.91012/L26.8109/L2.1109/L 82.2g/L 8月19日3.85109/L2.81012/L27.4109/L2.26109/L 74.2g/L 治疗后血常规 时间血常规 白细胞计数红细胞计数血小板计数中性粒细胞计 数 血红蛋 白 8月26日3.89109/L2.31012/L26.5109/L2.8109/L74.1g/L 9月3日2.0109/L1.651012/L20.7109/L1.3109/L54.5g/L 9月9日1.37109/L2.01012/L49.6109/L1.0109/L70.1g/L 9月14日1.85109/L2.121012/L36.8109/L1.2109/L75.1g/L 9月20日2.35109/L2.021012/L59.8109/L2.0109/L70.9g/L 9月27日2.89109/L2.951012/L79.1109/L2.3109/L84.2g/L 10月6日2.87109/L3.21012/L87.3109/L2.41109/L93.8g/L 10月12日4.71109/L3.891012/L115109/L3.75109/L113g/L 第二疗程 10-16至10-18给予达珂32mg qd*3d 治疗前后血常规变化 时间血常规 白细胞计数红细胞计数血小板计数中性粒细胞计 数 血红蛋 白 10月12日4.71109/L3.891012/L115109/L3.75109/L113g/L 10月21日5.14109/L4.01012/L112109/L3.1109/L118g/L 10月27日4.96109/L3.981012/L96109/L3.2109/L117g/L 10月30日5.34109/L4.51012/L43109/L3.7109/L120g/L 11月5日4.23109/L3.81012/L34.6109/L3.4109/L112g/L 11月10日2.89109/L2.981012/L59109/L2.3109/L94.2g/L 11月26日4.3109/L3.21012/L67.3109/L3.5109/L103.8g/L 12月06日4.89109/L3.891012/L73109/L3.75109/L130g/L 第三疗程 12-18至12-20给予达珂32mg qd*3d 治疗前后血常规变化 时间血常规 白细胞计数红细胞计数血小板计数中性粒细胞计 数 血红蛋 白 12月18日4.8109/L3.891012/L105109/L3.7109/L113g/L 12月21日3.0109/L4.671012/L80109/L2.1109/L130g/L 12月27日5.54109/L4.31012/L55.4109/L3.3109/L123g/L 12月30日6.43109/L3.281012/L46.2109/L3.7109/L113g/L 01月5日2.85109/L3.11012/L31.5109/L1.8109/L107g/L 01月11日2.51109/L2.981012/L34.6109/L1.7109/L99.1g/L 01月17日1.91109/L1.21012/L92109/L3.5109/L111g/L 01月25日4.6109/L4.051012/L107109/L3.71109/L121g/L MDS治疗目标及治疗手段的演变 输血 抗生素 目标 支持治疗 1990之前 支持治疗 低甲基化药物 移植 免疫抑制剂 目标 改变疾病的自然进程 延缓疾病进展 促进总生存期 低甲基化药物 组蛋白乙酰化抑制剂 法尼基转移酶抑制剂 血管内皮生长因子拮 抗剂 联合治疗 目标 改善生活质量 促进总生存期 终止疾病进展? 治愈? 生长因子: Epo, G- CSF，GM-CSF 低剂量化疗 目标 解除症状 1995之后2004至今未来 方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划 对IPSS中低危和中危-1，提高生活质量，血液学的改 善和延长生存仍然是重点。 中危-2和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而 死亡的风险很高，治疗目标包括疾病自然病程的改变 ，细胞遗传学的缓解和生活质量的提高。 MDS 治疗策略（NCCN2011) n支持治疗： 输血，生长因子，抗生素等； 临床监控 ，社会心理支持 ，生活质量评定 n低强度治疗 低甲基化治疗-地西他滨，阿扎胞苷：根除病态造血克隆并恢复正常造血 ； 免疫调节药（IMiDs ）沙利度胺，雷那度胺： 刺激正常残存造血干/祖细 胞和(或)改善病态造血克隆的造血效率； 免疫抑制剂治疗抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，替匹法尼, 氯法拉滨, 高三尖杉 酯碱，伊马替尼等。 n高强度治疗： 干细胞移植 ：有治愈MDS的可能，但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险 使大多数患者不适于这项治疗。达珂移植前桥接，移植复发后应用。 化疗药物 ：但对老年患者不能耐受，易复发 MDS治疗选择 地西他滨作用机制 DACOGENTM的化学名为5-氮杂-2-脱氧胞苷酸。属于抗代谢药物，是 脱氧胞苷酸类似物，它能够与DNA聚合酶相互作用，并在DNA复制的过 程中掺入到细胞DNA中。 一旦地西他滨掺入到DNA中，它将与DNA甲基转移酶（DNMT）永久结合 （C原子与N原子的区别）。此种作用最终减少了细胞内DNMT的浓度。 地西他滨降低了DNMT的生物学活性，从而使“超甲基化”基因去甲基 化。这样，会引起那些沉默基因的“再重新激活”。 达珂作用机制-去甲基化 达珂 DNA甲基转移酶（DNMT） 不可逆地与DNMT和达珂结合 Atallah E, Kantarjian H, Garcia-Manero G. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(1):65-73. 达珂通过磷酸化后直接掺入DNA，与甲基化转移酶（DNMT）不可逆结合， 减少细胞中DNMT浓度，逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗MDS目的 机理探讨： 达珂可能诱导细胞分化，这被认为对于MDS和其他血液系统恶性 肿瘤患者有利 达珂还有可能增强机体对于恶性细胞的自然免疫应答 此外，达珂的细胞毒作用还可以诱导恶性细胞的凋亡，加速其死 亡 达珂作用机制-其他方面 甲基化程度高显著缩短生存期 甲基化程度低，生存期长 甲基化程度高，生存期短 时间（月） 时间（月） 生存比例（%） 无进展生存比例（%） 甲基化程度低 甲基化程度高 甲基化程度低 甲基化程度高 P=0.004 P=0.0007 体外试验表明,地西他滨可促进 巨核细胞成熟 动物试验表明，地西他滨可促 进血小板释放 Jh，Wang The effect of decitabine on megakaryocyte maturation and platelet release。 Thromb Haemost 2011; 106: 337343 。 虽然DNA去甲基化在巨核细胞分化过程中的角色仍需要证实，目前证实 地西他滨主要通过增强血小板释放和促进巨核细胞成熟两种机理升高血 小板计数。 地西他滨提升血小板：体外研究 2012EHA:治疗早期PLT升高提示更好预后 第2个疗程血小板反应情况是OS的独立因素。 2个疗程血小板升高的患者中91.4%的患者在后续治疗中 获得疗效。 哪种类型的MDS患者对达珂反应最好 继发MDS； 骨髓有较多发育不良的特征； 8号染色体三体的MDS患者反应差； 骨髓细胞增生低下的MDS患者与增生正常或明显活跃的 MDS患者反应相似； 避免用于MDS病史较长的患者可能引起正常克隆再生能 力的降低。 影响地西他滨疗效和生存的预后因素 q影响CR率的不良预后因素: 有过先前治疗的MDS MDS而不是CMML MDS病程较长 没有，有12个，或者有3个不良预后因素的患者 CR率分别是53%, 16%, 和7% q影响生存的不良预后因素: 5或7号染色体异常 年龄 曾有除外生长因子的其他MDS治疗 没有、有12个或者有3个不良预后因素的患者18 个月的生存率分别是82%, 50%, 和33%. Kantarjian H, et al. Cancer, 2007;109:265-273. 地西他滨的不良反应 常见的不良反应有中性粒细胞减少症，血小板减少症、贫 血、发热性中性粒细胞减少等； 胃肠道不良反应很少见，发生率不到5%。 总体来讲，地西他滨耐受性良好，不良反应可以控制，并 且无毒性累计。 1.该药的主要AE是出现III级以上的中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞 减少，因此MDS患者使用该药时应高度重视感染的预防： 其一，高发感染人群，当中性粒细胞绝对值计数（ANC）1000时应预 防性给予3联预防：a.抗病毒：阿昔洛韦；b.抗细菌：口服喹诺酮类抗生 素；c.抗真菌：伊曲康唑口服液。 其二，如条件允许，当ANC500时应住隔离病房，并加用G-CSF，延 长的骨髓抑制加用GM-CSF。 2.另一主要AE是出现III级以上的血小板减少，如患者有发热，则血小板 低于2万就应给予预防性血小板输注，如无发热且无明显出血趋势，则应 在血小板低于1